HSV: Encefalitis y Enfermedad Mucocutanea

Transcripción

1 HSV: Encefalitis y Enfermedad Mucocutanea Dr. Jan Wilhelm Laboratorio de Virologia y Biologia Molecular Clinica Alemana de Santiago Hospital Padre Hurtado Facultad de Medicina CAS-UDD Manejo Medico de Enfermedades Virales Profilaxis: Inmunizacion: : Activa (Vacunas) Ej: : MMR Pasiva (Inmunoglobulinas) Ej: Synagis Drogas: Ej: Oseltamivir Tratamiento: Inmunomoduladores, Ej: Interferon Drogas, Ej: Aciclovir 1

2 Principios de Terapia Antiviral 1- Virus Parasitos intracelulares obligados Un solo tipo de material genetico No tienen pared celular No tienen actividad metabolica intrinseca 2- Replicacion viral involucra muchos pasos intimamente ligados al metabolismo de celula huesped.. Drogas antivirales utiles dirigidas a pasos virus-específicos. Principios de Terapia Antiviral 3- Drogas actualmente disponibles son virustaticas.. Respuesta inmune es clave en recuperacion 4- Drogas actualmente disponibles solo inhiben virus en replicacion activa,, no eliminan formas latentes 5- Terapia precoz en el curso de la infeccion para eficacia optima Necesidad de test rapidos 6- Virus pueden mutar y hacerse resistentes a las drogas 2

3 Principios de Terapia Antiviral 7- Correlacion entre actividad in vitro, concentracion serica y eficacia clinica no esta bien establecida 8- Estudios clinicos ciegos, controlados aun necesarios para evaluar drogas antivirales La Familia Herpes simplex,, tipo 1 (HSV-1) Herpes simplex,, tipo 2 (HSV-2) Varicella zoster (VZV) Cytomegalovirus (CMV) Epstein Barr (EBV) Herpes humano tipo 6 (HHV 6 A y B) Herpes humano tipo 7 (HHV 7) Herpes humano tipo 8 (HHV 8) Virus grandes, doble hebra de DNA Establecen infeccion latente 3

4 HSV Propiedades Establece latencia Neurovirulencia Actividad Timidina kinasa Base para el desarrollo de terapia antiviral efectiva Vector Terapia Genica 4

5 Historia Natural Manifestaciones clinicas Encefalitis Queratitis Enf. Mucoocutanea: Primoinfeccion Orofaringea (Gingivoestomatitis) Recurrencia Labial ( Fuegos ) Herpes genital: Primoinfeccion Recurrencia 5

6 Drogas anti-herpéticas Aciclovir (ACV, Zovirax) Famciclovir (FCV, Famvir) Valaciclovir (VACV, Valtrex) Foscarnet (PFA, Foscavir) Ganciclovir (GCV, Cytovene) Valganciclovir (Valcyte) Otros: Cidofovir, Fomivirsen Cidofovir Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir HSV TK Monofosfato Ganciclovir CMVUL97 K Monofosfato Difosfato ENZIMAS Difosfato CELULARES Difosfato Trifosfato ENZIMAS CELULARES Trifosfato dgtp dctp DNA Viral Foscarnet 6

7 Compuestos Antivirales Aciclovir Analogo Guanosina, fosforilado por timidina kinasa viral ACV-Trifosfato inhibe la DNA polimerasa viral Espectro: HSV, VZV. No CMV Formulaciones: Topica,, oral, endovenosa. Dosificacion: : Varia según indicacion VZV > HSV Toxicidad: Minima Compuestos Antivirales Valaciclovir Prodroga oral de Aciclovir Mecanismo y espectro similar a ACV > absorcion enteral > niveles plasmaticos que ACV Indicaciones: HSV genital, VZV Toxicidad: Minima (PTT y SHU en VIH) 7

8 Compuestos Antivirales Famciclovir Prodroga oral de Penciclovir Mecanismo y espectro similar a ACV Indicaciones: HSV genital, VZV Toxicidad: Minima ACV EV en TTO HSV en Inmunocomprometidos Tiempo de excrecion en HSV mucocutaneo 100 ACV Placebo % Pacientes (+) Dias 8

9 Profilaxis con ACV en TPH Aciclovir (250mg EV/m2/tid tid) vs placebo por 18 dias (-33 a +15) Grupo Aciclovir Numero Pacientes 10 Numero de infecciones por HSV 0 p Placebo Resistencia 3 tipos de virus resistentes TK (-)( TK alterada Mutaciones de la DNA polimerasa Todas las poblaciones de HSV contienen virus con genotipos resistentes Enfermedad progresiva limitada a inmunocomprometidos 3 casos de inmunocompetentes documentados 9

10 Resistencia Inmunocompetente: : 3% Inmunocomprometido: : 5-7% 5 TPH y SIDA: 15% Encefalitis Herpetica 10

11 Encefalitis Herpetica Enfermedad infrecuente (1: ), pero devastadora Distribucion bifasica 1/3 <20 años, 1/2 > 50 años 1/3 primoinfeccion,, 2/3 reactivacion HSV 1 en casi 100% Compromiso lobulo temporal: Necrosis hemorragica del parenquima infectado Compromiso cualitativo de conciencia, fiebre, cefalea, cambios de personalidad, convulsiones, signos neurologicos focales Encefalitis Herpetica Diagnostico: Cultivo viral: Bajo rendimiento (40% RN, 4% adultos), lento. Anticuerpos intratecales: Dia de enfermedad PCR para DNA HSV en LCR: Gold Standard Puede ser (-)( ) temprano en el curso de la enfermedad RNM: Lesion lobulo temporal 11

12 Sensibilidad y Especificidad de PCR PCR (+) PCR (-)( Biopsia (+) 53 1 Biopsia (-)( 3 44 Sensibilidad 98% Especificidad 94% VPP 95% VPN 98% Encefalitis Herpetica Pronostico: 15-19% 19% Mortalidad 50-62% Morbilidad 12

13 Sobrevida en Encefalitis por HSV % Sobrevida Meses ACV Vidarabina P= Morbilidad en Encefalitis por HSV % Pacientes sin secuelas o secuelas minimas Edad GCS 6 GCS > 6 < 30 años 0 60 > 30 años

14 Tratamiento Encefalitis Herpetica Aciclovir 20mg/ Kg/dosis cada 8h x 21 dias Aciclovir 15mg/ Kg/dosis cada 8h x 21 dias Aciclovir 10mg/ Kg/dosis cada 8h x 21 dias Neurotoxicidad? Corticoides? PL c/pcr LCR al finalizar tto Herpes Neonatal 14

15 Herpes Neonatal 1 : 3200 partos 75% por HSV 2 Adquisicion intrauterina: 5% perinatal: : 85% postnatal: 10% Riesgo de transmision vertical : En infeccion materna primaria: 33-50% En recurrencia: 3-5% 3 Clasificacion infeccion neonatal por HSV 1- Enfermedad Diseminada (25%) Pulmon, Higado,, CID, Suprarrenales, Piel, Ojos y SNC (3/4) Vesiculas en 60-70% casos de Enf.. Diseminada ( 30% No!) Segunda semana de vida 2- Piel, Ojos y Mucosas (SEM) (45%) Segunda semana de vida 15

16 Clasificacion infeccion neonatal por HSV 3- Encefalitis (30%) Compromiso difuso SNC (No necesariamente lobulo temporal) Convulsiones, letargia,, irritabilidad, temblores, mala succion, perdida de termorregulacion,, fontanela abombada Tercera semana de vida Caracteristicas RN con infeccion neonatal por HSV Caracteristica N Prematuros Diagnostico (dias) Diseminada 93 35% 11.6 Clasificacion SNC 96 21% 17.4 SEM %

17 Diagnostico Infeccion RN LCR: PCR HSV, cultivo bacteriano, citoquimico Cultivo: Lesiones mucocutaneas Superficies: Orofaringe,, Conjuntiva, Recto Fluidos: Sangre, orina, deposiciones MTV, 4 C4 C,, efecto citopatico, tipificacion con Ac.. Monoclonales PCR LCR de 77 RN con cultivo (+) HSV Clasificacion SNC (n=34) SEM (n=29) Diseminada (n=14) PCR (+) 26 (76%) 7 (24%) 13 (93%) PCR (-)( 8 (24%) 22 (76%) 1 (7%) 17

18 Sobrevida a 24 meses infeccion RN Dosis ACV 30 mg/kg kg/dia 45 mg/kg kg/dia 60 mg/kg kg/dia SNC 80% 80% 96% Diseminada 40% 40% 71% Impacto terapia en Morbilidad HSV neonatal Clasificacion % Pacientes sin secuelas o secuelas minimas SEM 98% Diseminada 83% SNC 31% 18

19 Tratamiento Herpes Neonatal 60 mg/kg kg/dia cada 8h 21 dias en Enfermedad Diseminada y SNC 14 dias en SEM Ajustar por clearance de creatinina en prematuros RAN bisemanal durante terapia PL c/pcr HSV LCR al finalizar tratamiento Seguimiento neurologico Tratamiento Herpes Neonatal Terapia supresiva? Estudio controlado randomizado NIAID CASG en curso (Fase III) Estudio fase I/II demostro 50% neutropenia significativa a los 6 mese de tto.. con ACV Informacion insuficiente para recomendar terapia supresiva 19

20 Primoinfeccion Enfermedad Mucocutanea Primoinfeccion orofaringea < 4 añosa (mayoria asintomatica) Enfermedad sintomatica: : fiebre, odinofagia, anorexia, halitosis, adenitis cervical Vesiculas Ulceras de base eritematosa,, presentes por dias No confundir con estomatitis aftosa! 20

21 Recurrencia labial Huesped inmunocomprometido 21

22 Enfermedad Mucocutanea 1 de cada personas sufre recurrencias En 1% recurrencia es severa Latencia HSV-1 1 en ganglio Trigemino Prodromo: : Prurito, dolor urente (6h) Lesiones externas: vesiculas dolorosas en racimo 90% en labios 10% en nariz, menton y mejillas Lesiones intraorales No confundir con estomatitis aftosa! Reactivacion: : Stress, inmunosupresion,, UV, fiebre, periodo menstrual, trauma, etc. Serologia (+) para HSV 1 Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Tratar precozmente (durante prodromo), dada rapida evolucion de la enfermedad Tratamiento corto (periodo de replicacion viral es breve, 2-32 dias), luego control por inmunidad Terapia sistemica en dosis altas, con alta concentracion en tejidos para prevenir extension a celulas no infectadas 22

23 Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Tratamiento sintomatico: BBDent (Benzocaina) Blistex (Alcanfor) Faxet (lidocaina) Kalmafta (Benzocaina) Kank-EZE (Benzocaina( Benzocaina) Miel de Borax Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Gingivoestomatitis 600mg/m2/dosis x 4v/dia por 10 dias acorta tiempo sintomas en 50% y tiempo cicatrizacion en 25% (Dosis maxima: : 80 mg/kg Kg/dia) Recurrencias: Discutido 23

24 Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Tratamiento topico: : Acorta evolucion en 0.5 dias - Penciclovir 1% duracion dolor cicatrizacion Aplicar cada 2 h Aprobado por FDA - Aciclovir 5% Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Valaciclovir: Duracion de la lesiones con tratamiento de: Placebo: 6.2 dias Valtrex 2 g cada 12h x 1 dia: : 5.2 dias Aciclovir: : 200 mg x 5 veces /dia/ por 5 dias evidencio n lesiones en esquiadores 24

25 Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Profilaxis recurrencias? Post radiacion UV, cirugia facial, esquiadores, recurrencias frecuentes. Aciclovir topico Aciclovir oral: 400 mg cada 12 h por 1 año 300 mg/m2/dosis cada 8h por 1 año Valaciclovir 500 mg-1g /dia/ por 1año Tratamiento Enfermedad Mucocutanea Paralisis de Bell (A frigori) Paralisis facial unilateral aguda Multiples causas. Casos idiopaticos idiopaticos, asociados con reactivacion HSV Resultados variables en estudios de tratamiento con ACV + Prednisona Valaciclovir + Prednisona? 25