Papel de aclidinio/formoterol en la EPOC

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1 Reunión científica VIVEPOC Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) VOLUMEN 3 NÚMERO 5 AÑO 2016 de Archivos de Bronconeumología Papel de aclidinio/formoterol en la EPOC Autor José Luis Izquierdo Servicio de Neumología. Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara. Hospital Universitario de Guadalajara Correspondencia José Luis Izquierdo Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara Donante de Sangre, s/n Guadalajara, España jlizquierdo@sescam.org RESUMEN Para que el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sea óptimo debe integrar intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. El tratamiento con fármacos persigue controlar los síntomas, reducir las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Los broncodilatadores de acción prolongada (agonistas β 2 -adrenérgicos y antagonistas muscarínicos, ambos administrados por vía inhalatoria) son los pilares del tratamiento y así han sido recomendados por las guías clínicas de referencia GOLD y GesEPOC, tanto en monoterapia como en combinación. Sin embargo, a pesar de las múltiples alternativas terapéuticas disponibles, más del 50% de los pacientes siguen presentando síntomas todo el día. Para optimizar el manejo de la disnea el síntoma que más empeora la calidad de vida y reducir las exacerbaciones es necesario disponer de nuevas opciones terapéuticas que permitan responder a estas necesidades. En el presente capítulo se resume la evidencia científica disponible sobre la combinación fija de bromuro de aclidinio y formoterol fumarato dihidrato, administrados a través del sistema Genuair (AstraZeneca AB SE Södertälje, Suecia), en pacientes con EPOC. ENTORNO EN EL QUE NOS MOVEMOS El manejo actual de la EPOC posiciona a los broncodilatadores, especialmente a los de acción prolongada, como primera línea terapéutica 1,2. Recientemente se han desarrollado una gran cantidad de fármacos (beta- 2 agonistas, antagonistas muscarínicos, combinaciones) y dispositivos de inhalación, lo que obliga a analizar cuál es la mejor opción terapéutica. Para ello es necesario conocer previamente cuáles son los factores que influyen en el médico a la hora de prescribir una medicación. En el estudio IDENTEPOC, realizado en España hace más de una década, la presencia de síntomas, y especialmente de disnea, fue el motivo más importante para indicar un tratamiento 3. Desde la perspectiva del paciente, otro estudio realizado también en nuestro medio confirmó que la disnea y, en este caso, también la función pulmonar, fueron las variables que permitieron predecir mejor el impacto de la enfermedad sobre el paciente 4. Un análisis secundario del estudio IDENTEPOC confirmó que los síntomas y la función pulmonar no siempre presentan buenas correlaciones, por lo que a la hora de indicar el tratamiento no solo es necesario analizar la espirometría, sino que debe valorarse de forma independiente la situación clínica del enfermo. Estos mismos datos se observaron posteriormente en el estudio ECLIPSE 5. A modo de resumen, de los hallazgos de la literatura podemos concluir que la disnea es la variable que más impacto tiene en la carga de la enfermedad. Es el síntoma cardinal de los pacientes con EPOC, limita las actividades que requieren esfuerzo físico y, cuando es intensa, produce incapacidad y deterioro de su calidad de vida, especialmente en aquellos con mayores expectativas de mantener un buen nivel de actividad. Por lo tanto, el tratamiento inicial de la EPOC debe tener en cuenta la situación clínica del paciente, siendo los síntomas y en especial la disnea los que más van a condicionar la elección del mismo, aunque ciertamente también vaya a tener un impacto positivo en la reducción de las exacerbaciones (Tabla 1). Por otra parte, debe tenerse en cuenta que, a pesar de las múltiples alternativas disponibles, más del 50% de los pacientes siguen presentando síntomas a lo largo de todo el día 6. COMBINACIÓN A DOSIS FIJAS ACLIDINIO/ FORMOTEROL Desarrollo clínico La combinación a dosis fija de bromuro de aclidinio y formoterol fumarato dihidrato (CFAF) está indicada como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para la obstrucción de las vías aéreas, así como para aliviar los síntomas en los pacientes con EPOC. Su programa de desarrollo clínico estuvo formado por ocho ensayos clínicos (cinco en Fase II y tres en Fase III) y un total de pacientes (Figura 1). 152

2 Tabla 1 Probabilidad de alcanzar una mejoría significativa en la calidad de vida en función del incremento en el FEV 1 (modificado de la referencia 13) Mejoría en el FEV 1 (ml) Pacientes que alcanzan mejoría en el cuestionario SGRQ 4 unidades 3 unidades 40 17/35 (49%) 21/35 (60%) 60 14/25 (56%) 18/25 (72%) 80 12/17 (71%) 14/17 (82%) /15 (80%) 14/15 (93%) 120 8/10 (80%) 9/10 (90%) Figura 1 Plan de desarrollo clínico de aclidinio/formoterol Farmacología clínica Fase II Búsqueda de dosis Fase III Estudio M/40464/02 PK/seguridad N = 30 voluntarios sanos Estudio LAC-MD-27 N = 128 pacientes EPOC Estudio M/40464/30 ACLIFORM N = pacientes EPOC Estudio LAC-PK-01 PK/seguridad N = 24 pacientes EPOC Estudio M/273FO/22 PK/PD/seguridad N = 24 pacientes EPOC Estudio LAC-MD-24 PD/PK/seguridad N = 156 pacientes EPOC Estudio M/40464/26 N = 135 pacientes EPOC Estudio M/273FO/23 N = 566 pacientes EPOC Estudio LAC-MD-31/36 & extensión de seguridad a largo plazo AUGMENT N = pacientes EPOC (LAC-MD-31) Estudio LAC-MD-32 seguridad a largo plazo N = 590 pacientes EPOC Referencia: European Medicines Agency. Duaklir Genuair. Available at: Last update Accessed 10 November

3 Los estudios farmacocinéticos de seguridad confirmaron que no existen interacciones farmacológicas relevantes entre aclidinio y formoterol. También demostraron que la exposición a formoterol tras su administración en combinación fija mediante el sistema Genuair tenía efectos similares a la monoterapia 7. Los estudios en Fase II, por sus propias características, incluyen un número reducido de pacientes, con periodos cortos de seguimiento. En todos estos estudios la variable principal fue el FEV 1, tanto pico como valle, confirmándose que ambas presentaciones de CFAF (400/12 y 400/6 µg) mostraban un buen perfil de eficacia y tolerabilidad. No se evidenció un aumento de la broncodilatación con formoterol de 18 µg frente a 12 µg 7. Desde el punto de vista clínico los estudios más importantes fueron los pivotales de registro en los que, con un mismo diseño, se analizaba la eficacia y seguridad de la CFAF Genuair, tanto frente a cada uno de los componentes por separado como frente a placebo 7. Estudios pivotales: ACLIFORM y AUGMENT Tanto el estudio ACLIFORM 8 como el estudio AUGMENT 9 eran de Fase III y de 24 semanas de duración, siendo aleatorizados, de doble ciego y controlados con fármaco activo y placebo. Su objetivo principal fue evaluar la eficacia y seguridad de la CFAF, valorando la contribución de cada uno de sus componentes en términos de eficacia. En ambos estudios, y de forma independiente, se evaluó la eficacia de la CFAF comparada con sus componentes individuales sobre la variable principal, y también de la CFAF frente a placebo sobre las variables secundarias. Por otra parte, para la valoración de la combinación frente a los monocomponentes respecto de las variables secundarias se realizó un análisis agrupado preespecificado de ambos estudios pivotales. Los criterios de inclusión fueron: pacientes fumadores o exfumadores (índice de paquetes/año 10), mayores de cuarenta años, con un FEV 1 / FVC < 70% postbroncodilatador y un FEV 1 entre el 30% y el 80% del teórico. Se permitió el uso de corticoides inhalados si el paciente los estaba tomando previamente. Por su parte, los principales criterios de exclusión fueron: infección respiratoria o agudización de la EPOC en la últimas seis semanas ( 3 meses si hubo hospitalización); enfermedades respiratorias clínicamente significativas y distintas de la EPOC; enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas y de diagnóstico reciente ( 3 meses), como el infarto de miocardio o la angina inestable; arritmia inestable ( 6 meses) y hospitalización por insuficiencia cardiaca (clase III o IV de la NYHA) ( 12 meses). En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio observado en la semana 24 respecto de la situación basal tanto en el FEV 1 obtenido una hora después de la dosis matutina (pico) de cada una de las dos CFAF frente a aclidinio 400 µg, como en el FEV 1 obtenido antes de la dosis matutina (valle) de cada una de las dos CFAF frente a formoterol 12 µg (Figura 2). Figura 2 Diseño de los dos estudios pivotales y análisis de los monocomponentes frente a la combinación 8,9 /formoterol 400/12 µg BID (n=385) 2-3 semanas Inclusión /formoterol 400/6 µg BID (n=381) monoterapia 400 µg BID (n=385) monoterapia 12 µg BID (n=384) Placebo (n=194) 2 semanas Seguimiento Selección Semana 1 Aleatorización 2:2:2:2:1 1:1:1:1:1 Semana 4 Semana 12 Semana 18 Semana 24 Contribución Demostrado por Variable vs FEV 1 1h post-dosis vs FEV 1 valle 154

4 Variables secundarias Se analizó también la mejoría en el índice de transición de la disnea (TDI) y el cambio en el resultado del cuestionario de calidad de vida de Saint George s (SGRQ) en la semana 24. Otras variables de eficacia fueron el porcentaje de pacientes que consiguieron superar la diferencia clínicamente relevante en el TDI ( 1); el porcentaje de pacientes que consiguieron superar la diferencia clínicamente relevante en el SGRQ ( 4); cambios en los síntomas de la EPOC (escala E-RS, periodo nocturno y puntuación de los síntomas a primera hora del día); la tasa de exacerbaciones de la EPOC (puntuaciones en HCRU y EXACT) y el uso de medicación de rescate 10, Estudio ACLIFORM 7. Este estudio es el que más se aproxima a nuestro entorno, ya que se realizó en 193 centros de Europa, además de Sudáfrica y Corea del Sur. Función respiratoria: respecto del FEV 1 pico, determinado una hora tras la dosis del fármaco, ambas CFAF (400/12 o 400/6 µg) produjeron mejoras significativas respecto de aclidinio, formoterol o placebo. Desde el inicio del estudio ambas CFAF también produjeron cambios significativamente mayores que los monocomponentes o el placebo en el FEV 1 valle. Esta mejoría se mantuvo en la semana 24 (143 ml para la CFAC de 400/12 µg vs placebo y 111 ml para la CFAC 400/6 µg vs placebo). Los cambios en el FEV 1 también fueron significativamente mayores con CFAF de 400/12 y 400/6 µg respecto del formoterol en la semana 24 (85 ml, p < 0,001; y 53 ml, p < 0,01, respectivamente) (Tabla 2). Tabla 2 Mejoría en las variables primarias de los estudios ACLIFORM y AUGMENT. (Modificado de las referencias 7 y 8) FEV 1 pico FEV 1 valle ACLIFORM AUGMENT ACLIFORM AUGMENT Frente a placebo CFAF 400/12 µg 299* 284** 143* 129 CFAF 400/6 µg 244* 263** 111* * 176** 117* * 202** Frente a aclidinio CFAF 400/12 µg 125* 108** Frente a formoterol CFAF 400/12 µg 85* 45*** *p<0,001 / **p<0,0001 / ***p=0,01 / p<0,01 / p<0,05 Síntomas: la CFAF presentó diferencias clinicamente relevante frente a placebo en la semana 24. Sin embargo, una de las fortalezas de este estudio fue un análisis especialmente detallado de los síntomas respiratorios, utilizando la escala E-SR. Este cuestionario, validado y aceptado por la Agencia Europea del Medicamento para evaluar el efecto del tratamiento en los síntomas de la EPOC, permite un análisis mucho más completo de lo que le ocurre al paciente. Los cambios en las puntuaciones globales del cuestionario E-SR fueron 1,66 ( 13,4%), 2,48 ( 21,6%), 2,82 ( 25,3%), 1,59 ( 13,2%) y 1,79 ( 15,4%) para placebo, CFAF 400/12 µg, CFAF 400/6 µg, 400 µg de aclidinio y 12 µg de formoterol, respectivamente. Las mejoras con las CFAF fueron significativamente mayores en comparación con las monoterapias y con el placebo (todas las comparaciones p < 0,05). Respecto de los síntomas nocturnos, los cambios en el cuestionario específico (NiSCI) fueron 0,17 ( 17,2%), 0,24 ( 25,2%), 0,29 ( 30,0%), 0,15 ( 14,7%) y 0,20 ( 21,0%) para placebo, CFAF 400/12 µg, CFAF 400/6 µg, 400 µg de aclidinio y 12 µg de formoterol, respectivamente. Se observaron mejoras con CFAF frente a placebo, alcanzando la significación estadística (p < 0,01) con la dosis de 400/6 µg. Ambas dosis de CFAF mejoraron significativamente la puntuación de síntomas nocturnos frente a la monoterapia (todos p < 0,01), con la excepción de la CFAF 400/12 µg frente a formoterol 12 µg. Respecto de la reducción de síntomas matutinos, el cuestionario (EMSCI) permitió objetivar 0,12 ( 9,6%) para el placebo, 0,13 ( 10,2%) para los 400 µg de aclidinio y 0,17 ( 14,0%) para los 12 µg de formoterol, mientras que las combinaciones permitieron obtener 0,24 ( 20,2%) para la CFAF de 400/6 µg y 0,21 ( 17,7%) para la CFAF de 400/12 µg. Con ambas dosis de la CFAF se alcanzó significación estadística tanto frente a placebo (ambos p < 0,05) como frente a la monoterapia con aclidinio (ambos p < 0,01). Calidad de vida relacionada con la salud: en la semana 24, todos los tratamientos activos produjeron mejorías en la puntuación media to- 155

5 tal del SGRQ (> 4 unidades) vs. placebo. Sin embargo, hubo una respuesta sorprendentemente alta con placebo, lo que condicionó que no hubiera diferencias estadísticamente significativas entre este y los tratamientos activos. 2. Estudio AUGMENT 9. Fue un ensayo realizado en Estados Unidos, Canadá, Australia y Nueva Zelanda, con un diseño y criterios de selección idénticos a los del estudio ACLIFORM. Función pulmonar: durante todo el periodo de seguimiento las dos monoterapias produjeron mejorías significativamente mayores que el placebo (p < 0,001 para todos) en el FEV 1 pico, determinado una hora después de la administración. Sin embargo, ambas combinaciones (400/12 y 400/6 µg) consiguieron mejorías significativas en comparación tanto con el aclidinio (108 y 87 ml, respectivamente, p < 0,001) como con el formoterol. Respecto del FEV 1 valle, tanto las monoterapias como ambas dosis de CFAF fueron significativamente superiores al placebo durante todo el tiempo de seguimiento (p < 0,001). Además, y a lo largo del estudio, ambas CFAF mejoraron el FEV 1 valle frente a formoterol (45 ml, p = 0,010; y 26 ml, p = ns, respectivamente, al finalizar) (Tabla 2). Síntomas: en la semana 24, aclidinio, formoterol (ambos, p 0,01) y ambas CFAF (p < 0,0001) permitieron lograr mejorías significativas frente a placebo en las puntuaciones del TDI. El tratamiento con las combinaciones produjo mejorías numéricamente mayores que con las monoterapias. Cuando los síntomas se evaluaron con el cuestionario E-RS, se observaron mejorías significativas en las puntuaciones globales tanto con ambas CFAF como con las monoterapias respecto del placebo durante las 24 semanas del estudio. Sin embargo, los cambios conseguidos con CFAF de 400/12 y 400/6 µg fueron superiores a los de las monoterapias (p < 0,05 en todos los casos). Por otra parte, las CFAF produjeron mejorías significativamente superiores al placebo y persistentes durante todo el estudio (p < 0,01) en la gravedad de los síntomas nocturnos, medida por el cuestionario NiSCI. Por su parte, la gravedad de los síntomas matutinos, valorados a través del EMSCI, mejoró significativamente con ambas CFAF durante todo el seguimiento, en comparación con el placebo (p < 0,01 en todos los casos). Calidad de vida relacionada con la salud: en la semana 24 se observaron mejorías significativas en las puntuaciones totales del cuestionario SGRQ tanto con las CFAF como con las monoterapias frente a placebo (p < 0,05). Cabe destacar que dichas mejorías excedieron la diferencia mínima clínicamente relevante (MCID) en los pacientes tratados con CFAF 400/12 µg o con monoterapia con aclidinio frente a placebo Análisis conjunto de los estudios ACLIFORM y AUGMENT (pooled analysis). Ambos estudios demostraron de forma independiente que la administración de CFAF aporta una mayor y significativa mejoría en la función pulmonar frente a sus dos monocomponentes a las 24 semanas. Estos resultados se vieron confirmados al realizar un análisis conjunto de los dos trabajos 13. Así, este análisis (3.294 pacientes) permitió evaluar con mayor profundidad las variables secundarias, demostrando diferencias significativas en la puntuación del TDI de la semana 24 entre la dosis de 400/12 µg de CFAF frente a aclidinio o formoterol en monoterapia (0,44 unidades, p < 0,05; y 0,47 unidades, p = 0,01, respectivamente) y también entre la dosis de 400/6 µg de CFAF y formoterol (0,37 unidades, p < 0,05). En la semana 24, el 62% de los pacientes que recibieron CFAF consiguieron mejorías clínicamente relevantes en la puntuación del TDI en comparación con el 56% de los que recibieron solo aclidinio y el 57% de los que recibieron únicamente formoterol, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Cuando se analizaron los síntomas diarios con el cuestionario E-RS, la mejoría fue significativa con CFAF 400/12 µg tanto frente a placebo como frente a ambas monoterapias. Con la misma dosis de CFAF esta mayor mejoría fue también significativa tanto en los síntomas nocturnos (p < 0,001 frente a aclidinio y p<0,05 frente a formoterol) como en los matutinos (p < 0,001 frente a aclidinio y p < 0,01 frente a formoterol). Las exacerbaciones se definieron de acuerdo con la utilización de recursos sanitarios (HCRU)y con la herramienta EXACT, desarrollada y validada para estandarizar la evaluación de la frecuencia, intensidad y duración de estos episodios. Es interesante reseñar que, de forma global, se observaron tasas más altas de ellos en los dos estudios pivotales cuando las exacerbaciones se definieron según EXACT que cuando se utilizó el criterio HCRU. En la población agrupada, y utilizando este segundo criterio, las tasas de exacerbaciones moderadas o graves fueron menores con CFAF 400/12 y 400/6 µg (0,29 y 0,33 por paciente/año, respectivamente) que con placebo (0,42 por paciente/año). Un patrón similar se observó para las tasas de cualquier tipo de exacerbación (definida por HCRU o por EXACT). La CFAF 400/12 µg se asoció además con reducciones estadísticamente significativas en comparación con el placebo en las exacerbaciones moderadas o graves (29%; RR 0,71, p < 0,05) y exacerbaciones según el criterio EXACT (22%; RR 0,78, p = 0,01). La tasa de exacerbación (tanto HCRU como EXACT) fue numéricamente inferior con la combinación de 400/12 µg que con las monoterapias de aclidinio o de formoterol. Cuando el análisis se basó exclusivamente en la definición EXACT, la diferencia entre la CFAF 400/12 µg y el placebo se elevó a 0,33 exacerbaciones por paciente/año. En el análisis de las razones de riesgo (HR) para el tiempo a transcurrir hasta la primera exacerbación, solo la CFAF 400/12 µg alcanzó significación estadística frente a placebo en la población agrupada. Sin embargo, es difícil evaluar la relevancia clínica real de estos resultados, ya que generalmente son precisos estudios de mayor duración y específicamente diseñados para valorar correctamente los efectos del tratamiento sobre las exacerbaciones de la EPOC. CONCLUSIONES Optimizar el tratamiento broncodilatador es la principal medida para mejorar la situación clínica del paciente con EPOC 14. Los estudios pivotales con la combinación a dosis fija de aclidinio y formoterol han demostrado una mejoría significativa y clínicamente relevante de la función pulmonar a lo largo de 24 semanas frente a aclidinio y formoterol en monoterapia y placebo respectivamente. De igual manera, se demostró una mejora con la combinación frente a los monocomponentes tanto en la disnea (TDI) como en los síntomas diarios de la EPOC (E-RS), los síntomas globales a primera hora de la mañana y los síntomas nocturnos. Por último, la tasa de exacerbaciones moderadas o graves fue significativamente inferior con la CFAF, apreciándose también un retraso en la aparición de la primera exacerbación de la enfermedad. 156

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