Infecciones del SNC en Pediatría. Katia Abarca Curso Terapia Antimicrobiana SOCHINF Santiago, 2 de julio de 2010

Transcripción

1 Infecciones del SNC en Pediatría Katia Abarca Curso Terapia Antimicrobiana SOCHINF Santiago, 2 de julio de 2010

2 Meningitis en niños: contenido Algunas palabras acerca de patogenia y diagnóstico Agentes de meningitis y resistencia antimicrobianos en Chile Enfrentamiento clínico recomendado: Antibióticos Dexametasona Avances en prevención Conclusiones

3 Meningitis bacteriana aguda: una emergencia médica Letalidad cercana al 100% sin terapia Con terapia óptima persiste morbilidad y letalidad Secuelas neurológicas son comunes: Sordera: 22-30% S. pneumoniae 1-8% N. meningitidis

4 Patogenia Llegada a LCR: paso BHE Transcelular Paracelular Por linfocitos infectados Receptores en BHE: S. pneumo y meningo: Receptor del factor activador de plaquetas Meningo: CD46, 37 Kd receptor laminina Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42

5 Grupos alto riesgo morbilidad y mortalidad Recién nacidos Países bajo NSE Meningitis por bacilos Gram negativos Meningitis por S. pneumoniae Meningitis por agentes resistentes Severidad al ingreso (Glasgow <9) Signos focales al ingreso Convulsiones tardías Ausencia de anticuerpos opsónicos o bactericidas (Strepto B, E coli, N. meningitidis, Hib, S. pneumoniae) Kim. Lancet Infect Dis 2010; 10:32-42

6 Clínica, que nos dicen las series de casos RN: 62% fiebre o hipotermia (Galiza et al. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: ) Signos meníngeos: en 75% de niños (Levy et al. Clin Pediatr 1990) Niños con signos meníngeos: 30% tenían meningitis (Oostenbrink et al. Pediatr Emerg Care 2001)

7 Estudio del LCR Positividad del Gram: 90% S. pneumoniae 80% N. meningitidis 30% Listeria Centrifugación Citospin aumenta S del Gram Bajo recuento celular con Gram (+) mal pronóstico 5,5% no tienen pleocitosis en LCR

8 Métodos diagnósticos no cultivo Para pacientes con terapia previa, Gram sin gérmenes y/o cultivo negativo 72 h PCR tiempo real: S analítica 2 copias E coli, meningo, neumo 16 copias Listeria 28 copias Strepto B Inmunocromatografía (122 S. pn) Cultivo 71% Látex 86% IC 100% Saha et al. PIDJ 2005; 224:1093-8

9 Situación en Chile

10 Susceptibilidad a Penicilina y Cefotaxima en meningitis por S. pneumoniae 0-15 años, Región Metropolitana, Santiago 1/3 de cepas R a penicilina 12% de cepas R a cefotaxima CVD Chile

11 S. pneumoniae MBA Chile Meningitis predomina en < 5 meses, serotipo 5 Tasa fatalidad meningitis 14% Tasa invasividad: mayor serotipo 5 (6,9 v/s 2,8% v/s hosp/amb; p=0,001) Tasa fatalidad en meningitis: sin DS por serotipos Serotipo 5: 25% Serotipo 1: 17% Otros: 19% Lagos et al. JID 2008;198

12 Hib, Chile Tasas 3/ % reducción post vacuna 20 casos por año Cobertura vacuna: 83-87% Resistencia (ISP) 6-9 casos por año Ampicilina: 72% Sensibles, 4% Intermedia, 23% Resistentes 100% Sensibles a ceftriaxona, rifampicina y CAF Epidemiología MINSAL

13 Meningococo Chile, Tasa por cien mil habtes. 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, , ,9 2, Incidencia Enfermedad Meningocócica Chile, , , ,9 3,7 3,8 3,5 3,7 3, , , ,9 1,6 1, ,8 0,7 0,60, * ISP casos por año Penicilina: 23% Sensibles, 77% Intermedia, 0% Resistentes 100% Sensibles a cipro, rifampicina y CAF Epidemiología MINSAL

14 Enfrentamiento clínico

15 Criterios de selección de antibióticos en infecciones severas Bactericidas Capacidad bactericida del antibiótico (mecanismo de acción) Concentraciones bactericidas en LCR: al menos 10 veces la MIC Cumplir parámetros FC/FD de predictores de eficacia: T/CIM mayor a 40% (infecciones severas 80%) para β-lactámicos en el órgano/sistema Poca resistencia en vigilancia local: Inferior a 10% (< 5% en infecciones severas) Costo

16 Actividad bactericida en LCR Llegada al LCR: Lipofílicos: fuoroquinolonas, rifampicina Hidrofílicos: β lactámicos, vancomicina Carga bacteriana al inicio terapia: CIM calculado con inóculo de /ml Strepto B y S. pneumoniae pueden tener alto inóculo ( /ml) CIM veces lo esperado

17 Esquema antibiótico empírico Penicilina: Cefotaxima: Vancomicina: no sí sí, en asociación con cefotaxima (RM) Por frecuencia de cepas con resistencia intermedia Su justificación debe ser revisada según programas de vigilancia Rifampicina: alternativa a vancomicina ante deterioro o no mejoría en terapia combinada como tercera droga si CIM cefo >2.0 principalmente en uso de dexametasona

18 Terapia empírica meningitis en niños Edad Menor de 1 mes 1 a 3 meses > 3 meses Terapia recomendada y dosis Ampicilina mg/k cada 6 h + Gentamicina 2,5 mg cada 8 h o Cefotaxima 50 mg/k cada 6 h Ampicilina mg/k cada 6 h + Cefotaxima 75 mg/k cada 6-8 h o Ceftriaxone 50 mg/k cada 12 h + Vancomicina 15 mg/k cada 6 h (sospecha S. pn) Cefotaxima 75 mg/k cada 6-8 h (Máx 12 g/día) o Ceftriaxone 50 mg/k cada 12 h (máx 4 g/día) + Vancomicina 15 mg/k cada 6 h (máx 1 g/dosis)

19 Ajuste de terapia empírica con ABG Penicilina Cefotaxima Terapia recomendada y dosis S R R R S S I R Penicilina U/K cada 6-8 h Cefotaxima 75 mg/k cada 6-8 h o Ceftriaxone 50 mg/k cada 12 h Cefotaxima 75 mg/k cada 6-8 h o Ceftriaxone 50 mg/k cada 12 h + Vancomicina 15 mg/k cada 6 h Cefotaxima 75 mg/k cada 6-8 h o Ceftriaxone 50 mg/k cada 12 h + Vancomicina 15 mg/k cada 6 h + Rifampicina 10 mg/k cada 12 h

20 Potenciales futuros agentes meningitis por agentes resistentes Nuevos β lactámicos: Meropenem, ertapenem, cefepime Nuevas quinolonas: Moxifloxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, garenoxacino Lipopéptidos: Daptomicina

21 Dexametasona: sirve o no sirve? Reducción secuelas auditivas por Hib en niños Lebel et al. N Engl J Med 1988; 319: Havens PL, et al. Am J Dis Child 1989;143: (metaanálisis) Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278: (OR 0.31; 95% IC ) No mejoría o peor pronóstico en S. pneumoniae Kaplan SL. Scand J Infect Dis 1990; 73(Suppl):43 54 Mc Intyre et al. JAMA 1997; 278: Arditi et al. Pediatrics 1998; 102: (retrospectivo)

22 Dexametasona: MBE Cochrane 2007: apoya su uso en adultos Van de Beek, et al. Cochrane Datbase Syst Rev 2007;(1): CD Revisión sistemática 2008: 2750 pacientes Upadhye. Ann Emerg Med 2008; Global: Mortalidad RR 0.83 ( ) Sordera severa RR 0.65 ( ) Otras secuelas severas RR 0.67 ( ) Sordera Hib RR 0.37 ( ) Mortalidad S. pneumoniae RR 0.59 ( ) Mortalidad N. meningitidis RR 0.71 ( ) NS Niños: Sordera RR0.61 ( ) En países de alto NSE RR0.61 ( ) Reducción absoluta: 4,4% NNT 22 Sordera severa no Hib RR0.51 ( ) NS

23 Dexametasona: MBE 4 RCT posteriores a Cochrane 2007 resultados conflictivos Metanálisis. Van de Beek, et al. Lancet Neurology 2010: 9: Molyneux et al., Lancet 2002; 360: (Malawi niños) De Gans et al. N Engl J Med 2002; 347: (Europa) Nguyen et al. N Engl J Med 2007;357: (Vietnam) Scarborough et al. N Eng J Med 2007; 357: (Malawi adultos) Peltola et el. Clin Infect Dis 2007;45: (Sudamérica) 2029 pacientes estudios RCT, todas las edades, 41% < 15 años Sin diferencias en: Mortalidad Sordera severa Secuelas neurológicas severas Mejor grupo dexa: Sordera en sobrevivientes 24,1 v/s 29,5% p=0.04

24 Efecto dexametasona en muerte Van de Beek Lancet Neurology 2010

25 Qué recomiendan los expertos? AAP e IDSA Considerar su uso en mayor de 6 sem con sospecha de meningitis por S. pneumoniae luego de evaluar posibles beneficios y riesgos. Aún existen insuficientes datos para demostrar un claro beneficio en niños Tunkel et al. Clin Infect Dis 2004;39: AAP. Red Book 2009; S24-35

26 Glicerol Estudio randomizado controlado con placebo En Latinoamérica, 654 pacientes Glicerol 1,5 g/k oral cada 6 h por 2 d Reducción en: Secuelas neurológicas severas: 0.31(95% IC ) Secuelas neurológicas: 0.44 (95% CI, ; p=0.003) Muerte: 0.55 (95% CI, ; p=0.027) Peltola et al. Clin Infect Dis 2007; 45:

27 Avances en prevención

28 Vacunas conjugadas neumocócicas Prevenar 7 Proteína Transportadora: 4 6B 9V 14 18C 19F 23F CRM 197 Synflorix 10v Proteínas Transportadoras: Proteína D Toxoide tetánico^ Toxoide diftérico* 4 6B 9V 14 18C^ 19F* 23F 1 5 7F Prevenar 13 Proteína Transportadora: 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A CRM 197

29 Serotipos ENI, Chile Santiago menores de 5 años n= B TOTAL DE CEPAS RECIBIDAS = C 6 A 1 9 F Serotipos contenidos en vacuna 7v : 60-70% SEROTIPOS F F Serotipos contenidos en vacuna 10v : 71-76% Serotipos contenidos en vacuna 13v : 82-85% 1 9 A V 0.7 O tro s 9.4 SIREVA II - ISP Aurora Maldonado

30 Serotipos meningitis Chile Cobertura 10 serotipos más frecuentes: C 1 6B 19F 5 6A 19A 7F 12F 7v: 76% 10v: 94% 13v: 96%

31 Conclusiones meningitis en niños Sigue produciendo muertes y secuelas Terapia antibiótica empírica en RM: cefalosporina 3ª + vancomicina No hay evidencia del rol de dexametasona en reducir muertes y secuelas neurológicas; sí en reducción de secuelas auditivas Prevención exitosa vacuna Hib, próximas: neumo conjugada y meningo (incluyendo B) Debe mantenerse vigilancia epidemiológica

32 gracias por su atención.

33 SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICOS Puntos de corte para determinar resistencia en S. pneumoniae (CIM) PENICILINA CLASICOS (Meníngeos) NUEVOS (Extrameníngeos) SENSIBLE < 0.06 < 2.0 INTERMEDIO RESISTENTE > 0.12 > 8.0 CEFOTAXIMA CLASICOS (Meníngeos) NUEVOS (Extrameníngeos) SENSIBLE < 0.5 < 1.0 INTERMEDIO RESISTENTE > 2.0 > 4.0

34 Evolución y secuelas no dependen de la resistencia Kellner et al. PIDJ 2002;21: 903-9