P A C ROGRAMA DE CTUALIZACION ONTINUA Y A ISTANCIA EN ROLOGIA. Módulo Oncología II

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1 P A C D U ROGRAMA DE CTUALIZACION ONTINUA Y A ISTANCIA EN ROLOGIA Módulo Oncología II Fascículo II Cáncer infiltrante de vejiga Coordinador: Dr. HumbertoE. Bogado Autores: Dr.HumbertoE.Bogado Dr.NéstorH.Piaggio Dr.Antonio Carlos Lima Pompeo Director Dr. Jorge H. Schiappapietra Secretario Dr. Carlos A. Acosta Güemes Asesor Dr. Elías J. Fayad

2 CÁNCER INFILTRANTE DE VEJIGA Dres. Humberto E. Bogado, Néstor H. Piaggio y Antonio Carlos Lima Pompeo Servicio de Urología Hospital Italiano Regional del Sur. Bahía Blanca Servicio de Urología Hospital de la Asociación Médica de Bahía Blanca Profesor Livre Docente - Clínica Urológica - Hospital Das Clínicas da Factultade de Medicina da Universidade de Sao Paulo. Brasil. INTRODUCCIÓN Definimos el cáncer infiltrante de vejiga como la invasión neoplásica del plano muscular hasta el tejido graso perivesical (T2-T3-T4). Se considera regionalmente avanzado cuando las estructuras anatómicas vecinas y/o los ganglios regionales, se hallan comprometidos. Si bien existe la tendencia de considerar tumor infiltrante a aquel que ha infiltrado ya la lámina propria no la consideraremos en esta oportunidad y dirigiremos nuestra atención exclusivamente el cáncer músculo-invasivo. El carcinoma transicional es el más frecuente, y por tal motivo daremos privilegio en el análisis a este tipo tumoral. Aunque menos frecuente y sin embargo más malignos no dejamos de mencionar al adenocarcinoma y al carcinoma epidermoide. El cáncer de vejiga es una enfermedad heterogénea de una gran diversidad clínica que hace difícil la toma de decisiones terapéuticas en forma genérica. Uno de los mayores desafíos en el manejo, es precisamente poder identificar aquellos tumores que siendo superficiales en su presentación han de progresar y hacerse invasores y constituyen un 15 a 20 %. Los pacientes no se presentan siempre de la misma manera en este estadío (T2 o mayores). Por eso es necesario la precoz identificación del carácter invasivo del tumor o con micrometástasis para suministrar un tratamiento agresivo y eficaz. Nuevos conocimientos derivados de la biología genética y molecular han aportados nuevas bases que permiten correlacionar con bastante certeza a lo observado clínicamente en el cáncer de vejiga músculo-infiltrante. La investigación y publicaciones en este campo son enormes y de renovación frecuente. Nuevas técnicas quirúrgicas e intentos de preservación vesical sumadas a nuevas drogas quimioterápicas han ampliado el horizonte del manejo de este tumor aún responsable de una mortalidad y morbilidad importante en todo el mundo. Deseamos enmarcar este capítulo de Actualización Continua en Urología, revisando y actualizando los avances en las formas de diagnóstico y tratamiento del Cáncer de Vejiga Infiltrante. Alertar sobre los nuevos marcadores que se descubren y avecinan para entender mejor la patogenia de este Cáncer. Que sean de utilidad al urólogo que trata a estos pacientes en forma habitual y necesita incorporar a su arsenal nuevos métodos aceptados por la Urología contemporánea. HISTORIA NATURAL Y PATOLOGIA La historia natural de del cáncer vesical infiltrante o de alto grado es la invasión progresiva de la lamina propria al plano muscular superficial y profundo hasta el tejido graso perivesical y órganos vecinos (próstata, vagina), circulación linfática, vascular y ganglionar. La diseminación silenciosa que precede a la aparición de los síntomas revela que todavía un 50 % de pacientes tratados con cistectomía radical fallecen a los dos años de operados y solamente 50 a 60 % sobrevivirán 5 años luego del tratamiento definitivo. Esto implica la necesidad de mejorar nuestros actuales métodos de estadiamiento para detectar más precozmente la infiltración ganglionar con micrometástasis. Los factores pronósticos de recurrencia más importantes, ya conocidos, en los tumores invasivos son: el estadío, el grado, número y tamaño tumoral, el carácter sólido y la presencia de CIS. El riesgo de progresión cuando la lamina propria se halla invadida es de un 30 a 50 %, sobretodo si los tumores son múltiples o asociado a CIS. Por este motivo existe la controversia de si este estadío T1, ya debe ser considerado como invasivo desde que son muy propensos a invadir la capa muscular superficial y profunda. De acuerdo con la Unión Internacional Contra el Cáncer la estadificación en vigencia es la modificada en 1997 que establece como CIS la anomalía tumoral extendida a lo largo del urotelio. Los T. Superficiales son los estadíos Ta circunscriptos a la mucosa en forma papilar y T1 si llega (T1a) o invade la lamina propria (T1b). Los tumores invasivos que nos ocupan son los T2a, que se extienden al plano muscular superficial, T2b al profundo. Son T3a los que invaden microscópicamente la grasa perivesical y T3b, si la invasión es macroscópica. Los T4 se extienden a los órganos vecinos, próstata, vagina. La invasión ganglionar (N) y las metástasis (M) se incluyen también en la clasificación. Los aspectos moleculares en la patogenia del cáncer van señalando su valor como factores pronóstico y si bien muchos marcadores todavía no han sido probados clínicamente y deben ser considerados todavía como investigacionales, su conocimiento debe interesarnos por su implicancia diagnóstica y terapéutica futura. Estos son: 1- Citogenética: La regulación del ciclo celular y la reparación celular del DNA se realiza en la fase G1 y S y en G2 y M. Para la replicación celular en estas fases, el DNA requiere de sustancias especificas que facilitaran la reparación celular o la apoptosis y también el desarrollo incontrolado que implica los distintos pasos del desarrollo tumoral. 1 Estas proteínas reguladoras son las cliclinas, kinasas ciclino-dependientes (CDK) y ciclinas inhibidoras. Droller (1) describe en la historia natural del cáncer de vejiga, exhaustivamente la relación de los tumores superficiales con las alteraciones del cromosoma 9p21 y de los tumores infiltrantes con el cromosoma 17p, 3p y 5q en el 60 % de los casos. 2- Gen tumor supresor: Actúan en el ciclo de reparación del DNA y tienen la capacidad de revertir el fenotipo de la célula neoplásica. La pérdida o destrucción de estos genes se relaciona con el desarrollo y progresión del cáncer vesical. Los más conocidos son: a) Rb 1: Es el gen supresor de tumor de retinoblastoma. Se localiza en el cromosoma 13q y regula en la forma hipofosforilada (fisiológica) inhibiendo la transición celular de G1 a S; al fosforilarse en fase G1 tiene efecto de gen supresor. Su inactivación es un paso importante en la progresión del cáncer vesical. Muchos autores estiman que su pérdida ocurre en el 25 % de los tumores de vejiga. Tiene valor pronóstico en la invasión muscular 2, ya que su pérdida de expresión se asocia a una menor sobrevida a 5 años. Módulo: ONCOLOGIA II

3 b) p53: Este gen se encuentra en el cromosoma 17p13. Su función es la de reparar el defecto o daño del DNA celular en el ciclo celular. La mutación en el gen p53 es el defecto genético más común entre todos los tumores del ser humano. Cuando ocurre, resulta una sobreproducción anormal y disfuncional que se acumula en el núcleo celular y puede ser detectado por métodos inmunohistoquímicos. Se lo observa en tumores vesicales de alto grado y estadío y es un indicador importante de progresión del cáncer vesical. Su positividad se correlaciona con la disminución global de la sobrevida específica. Se considera el p53 positivo cuando la tinción con el anticuerpo monoclonal contra la proteína anormal es superior al %. 2 Sarkis y col. hallaron en 90 ptes. cistectomizados una sobrevida a 5 años del 62 en ptes. p53 negativos y del 40 % en p53 positivos. Como marcador en el manejo del cáncer de vejiga podemos rescatar lo siguiente: BCG y p53: La inmunoreactividad positiva para el p53 no identifica pacientes que puedan responder o no al tratamiento con BCG. Sin embargo cuando luego del tratamiento de instilación con BCG, el p53 sigue positivo es un signo de mal pronóstico con gran riesgo de progresión. Por lo tanto en estos casos se recomienda una actitud agresiva en cuanto a la terapia a indicar. P53 como marcador de progresión: En la Universidad de Southern California (Skinner) y en el Memorial demostraron que el p53 positivo se asocia con mayor riesgo de progresión y menor sobrevida. Otros centros no han tenido iguales resultados. Shalken utilizando una reacción de polimerasa muy sensible pudo determinar en orina de pacientes, que la mutación del p53 es un evento temprano en la progresión tumoral de un tumor superficial a invasor y puede preceder en unos 8 meses el evento clínico. P53 como marcador de quimiosensiblidad: Se creía que las células tumorales p53+ eran más resistentes a la quimioterapia que las p53 - porque no podían ir a la apoptosis. Cote y colaboradores estudiaron este fenómeno en un estudio randomizado que incluían pacientes con cistectomía sola vs. Cistectomía más quimioterapia adyuvante con doxorubicina y cisplatino (ambos antimetabolitos del DNA). Analizando el comportamiento de los pacientes p53 negativos, observaron que tenían una evolución similar (recurrencia y mortalidad) hayan recibido o no quimioterapia adyuvante. Sin embargo los pacientes p53 positivos que recibieron quimioterapia tuvieron 3 veces menos progresión y mortalidad que aquellos que no recibieron quimioterapia. Estos resultados sugieren que en el futuro la mutación del p53 puede ser una indicación de quimioterapia adyuvante, aún con agentes que actúan dañando el DNA. Conclusión: Todavía no pueden aplicarse en la clínica diaria estos hallazgos. Hacen falta más estudios randomizados para sacar conclusiones más objetivas. c) p21: Este tumor supresor tiene relación directa con la p53, la alteración de ésta se asocia a la pérdida de expresión de aquella. Stein y col detectaron en 101 pacientes cistectomizados, que aquellos pacientes con p21 negativos y p53 alterado, tuvieron mayor recurrencia y menor sobrevida a 5, comparados con los p21 positivos. Esto al margen del estadío, grado o invasión ganglionar. Por lo tanto la falta de expresión de p21 requerirá tratamiento adyuvante Oncogenes: Son genes celulares normales que son alterados por mutación o sobre expresión y resultan en células neoplásicas. Los más conocidos son: c-h-ras, c-myc, mdm2, este último ubicado en el cromosoma 12 y su expresión se asocia con tumores de vejiga muy malignos. 4- Factores de Crecimiento (EGF): Son factores ubicados en la superficie celular capaces de transmitir una variedad de funciones celulares como crecimiento, proliferación diferenciación y sobrevida. Los mas conocidos son: a) EGF-R (epidermal growth factor-r): Su expresión es indicativa de progresión en los T. superficiales pero no de metástasis. Se encuentra en gran cantidad en la orina de pacientes y podría ser una causa de estimulación tumoral en aquellos que sobrexpresan EGF-R. Se especula que la RTU podría favorecer la acción de este factor. b) FGF y TGF-alfa (fibroblast growth factor y transforming growth factor alfa): Son producidos por el urotelio, aparecen en orina y su acción es favorecer la migración celular a través del endotelio, por ende favorece la desdiferenciación celular, facilita la metástasis y cambios en la morfología celular 2. c) Antígeno Ki-67: Es un anticuerpo monoclonal que reacciona con un antígeno nuclear que se expresa en el DNA de la célula tumoral en etapa de proliferación. Se lo utiliza como marcador de células proliferantes. Se observa en tumores infiltrantes de alto grado, recurrentes, y se lo evalúa mediante el Ki-67 Index, que significa el porcentaje de células que se tiñen con el anticuerpo monoclonal (positivo = superior al %). Esté índice supliría en el futuro el uso del grado y estadío histológico para evaluar la agresividad tumoral Moléculas de adhesión celular: Comprenden muchas familias (cadherinas). Selectinas, integrinas e inmunoglobulinas) que interactúan en una variedad de funciones celulares que incluyen comunicación celular, embriogénesis, respuestas inmunológicas e inflamatorias y apoptosis. La más conocida es la E-cadherina y la disminución de su expresión se ha comprobado en tumores de vejiga de alto grado y estadío. En el futuro puede ser un marcador importante predictor de metástasis 2,4. 6- Angiogénesis: Se define angiogénesis tumoral como un proceso de neovascularización que favorece el crecimiento tumoral y la metástasis. El crecimiento de nuevos vasos tumorales se regular por la interacción de los factores de crecimiento como el FGF y TGF ya vistos, y los inhibidores angiogénicos como el thrombospondin-1 y la angiostatina. Se ha demostrado que el aumento de la densidad microvascular (microvascular density) es un factor pronóstico muy importante y está asociado con la progresión tumoral y la disminución global de la sobrevida Telomerasa: Los vertebrados contienen una estructura especial en el extremo de sus cromosomas conocido como telómeros. Luego de cada división celular las células pierden pequeñas cantidades de telómero, cuando es significativo dañan el DNA y ocurre la muerte celular programada o apoptosis. La secuencia mencionada se realiza mediante la síntesis de una ribonucleoproteína llamada telomerasa. Esta puede estabilizar el telómero, prologar la cadena de DNA, sobrepasar la función normal del telómero, e inmortalizar la célula. Por este mecanismo ciertas células como las tumorales escapan a la apotosis natural y se hacen independientes. Liu y col.(5) estudiaron la presencia de telomerasa en orina de 104 pacientes con cáncer de vejiga no tratados y hallaron positividad Cáncer infiltrante de vejiga

4 en 79 % de tumores de grado I, 84 % en grado II y 87.5 % en grado III. 100 % en CIS en 5 pacientes. En pacientes normales de control ninguno falso positivo fue hallado. No todos los laboratorios presentan resultados similares. Se acepta que la sensibilidad de la telomerasa para la detección del cáncer de vejiga es del 81 a 86 % en muestra de orina. Sin embargo el porcentaje de falsos positivos es alto pues ocurren también en pacientes con patología inflamatoria del tracto genitourinario. Este estudio todavía no esta aprobado por FDA DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN El diagnóstico y evaluación del estadío clínico debe incluir además de la completa Historia Clínica, el Urograma excretor, la citología u otros marcadores y la cistoscopia; luego con el paciente anestesiado para la resección endoscópica, es importante la palpación bimanual. La resección debe ser sistematizada, superficial y profunda para determinar el grado de penetración. Toma de biopsia fría en áreas sospechosas y de la uretra en horas 5 y 7 vecino al Veru cuando hay gran evidencia del carácter invasor del tumor. Enviar al patólogo muestras bien definidas para facilitar su tarea y el urólogo tener noción exacta de la situación. En la evaluación sistémica incluir además de la TAC, Rx. De Tórax, Laboratorio hematológico de rutina, creatinina y pruebas funcionales hepáticas. Centellografía ósea y en casos especiales. La TAC de tórax solo si la Rx de Tórax es patológica o sospechosa. TAC o RMN de cerebro también en forma selectiva. TRATAMIENTO El tratamiento ideal del Cáncer invasor de vejiga tiene como objetivo el tratamiento loco-regional del tumor, el control de las metástasis ocultas, tanto regionales como a distancia y preservación de la micción por uretra con la menor morbilidad posible. Desgraciadamente no disponemos de métodos terapéuticos que integren todos estos objetivos, por lo tanto hoy debemos dividir la estrategia de tratamiento del cáncer infiltrante de vejiga en: 1) Cistectomía Radical y Derivación Urinaria. 2) Cistectomía Radical con Quimioterapia Neoadyuvante y Adyuvante 3) Resección Endoscópica de Vejiga y Cistectomía Parcial. Radioterapia Externa y Radioterapia Preoperatoria. 4) Preservación Vesical y Terapia Trimodal. Así enfocaremos los últimos avances en el tema que no ocupa. 1) CISTECTOMÍA RADICAL Y DERIVACIÓN URINARIA a) Cistectomía Radical Aunque la mayoría de los casos de carcinoma vesical se diagnostican en estadios superficiales, cuando pueden ser tratados con éxito por la resección transuretral (RTU) con o sin terapia adicional, existe cerca de un 10 a 20 % de casos se presentan como tumores infiltrativos en la presentación inicial o también como consecuencia de la falla 12, 21, 33 terapéutica en fases tempranas En estas condiciones el empleo de procedimientos que buscan la preservación vesical como las cistectomías parciales, RTU asociadas a quimioterapia o irradiación, tienen poco éxito, y la cistectomía radical constituye la terapia de elección, que se acompaña de mejores resultados a largo plazo. Los índices de sobreviva de 5 años alcanzaban, en el pasado, entre 20 y 30 % para tumores estadios 11, 12, 15, 25 T2/T4. La evolución de los nuevos métodos de diagnóstico precoz, perfeccionamiento de la técnica operatoria y de los cuidados peri-operatorios elevaron estos índices para cerca de 70%, 40% y 20%, respectivamente para tumores con estadios T2, T3a y T3b 15, 20, 22, 33, 41. Estos valores definen la importancia pronóstica del grado de invasión del detrusor que es reconocido como el factor aislado más importante en la evolución de estos casos 20, 22. La evolución de la técnica operatoria permitiendo en número significativo de casos preservación de la función eréctil, además de la posibilidad de reconstrucción vesical con segmentos intestinales aumentó de manera notable el interés de los cirujanos y la aceptación de los pacientes en el tratamiento radical del cáncer de vejiga 6, 9, 23, 26, 33, 37. Indicaciones de la cistectomia radical a) Neoplasias vesicales con infiltración de la capa muscular b) Tumores vesicales que invaden la lámina propia con histología indiferenciada y CA in situ que no responden a RTU, seguida de inmuno/quimioterapia tópica c) Tumores vesicales superficiales extensos no resecables por vía endoscópica d) Tumores vesicales superficiales multifocales, con histología desfavorable, que presentan recidivas frecuentes, a pesar del tratamiento adyuvante tópico e) Carcinoma de células transicionales de la próstata y uretra posterior Todas las indicaciones citadas deben obedecer a criterios clínicos, evaluación de riesgos/beneficios y, principalmente, buen sentido. La recurrencia pélvica después del tratamiento quirúrgico varía entre el 5% a 15% de los casos y, aparentemente, tiene más relación con el 16, 17, compromiso ganglionar de que con la siembra de células tumorales 33, desde que en los estadios T1-T2 estos porcentajes son significativamente menores 32, 36. La linfadenectomía pélvica bilateral extensa junto 33, 36, 41 con la cistectomía es recomendada por la mayoría de los autores con el objeto de mejorar el estadiamiento así como el terapéutico. El compromiso pélvico, a pesar de la resección meticulosa, altera significativamente el pronóstico de la enfermedad con sobrevida de 5 años, rara vez superando el 40% de los casos 33, 41, siendo proporcional al grado de compromiso ganglionar. Esta peor evolución se explica porque apenas la mitad de los mismos tienen lesiones limitadas a la pelvis 32, 35, lo que determina la necesidad de tratamiento sistemático adicional (quimioterapia). Preparación del paciente Establecida la indicación de cistectomía radical, procedimiento quirúrgico de gran envergadura, es necesario una serie de cuidados preoperatorios. Entre estos se incluyen la evaluación clínica y de laboratorio completos, ya que estos pacientes en general son de edad avanzada y no raramente tienen problemas clínicos como hipertensión, diabetes, enfermedades cardio-pulmonares que pueden complicar los tiempos intra y postoperatorios 20, 26, 43. El control de estas posibles intercurrencias contribuye sobremanera en los resultados finales en cuanto a la morbilidad y mortalidad de la operación. Los índices de mortalidad gracias a estos cuidados, mejoraron del 15% a 30% en el pasado, al 1% a 3% actualmente 21, 25, 33. La preparación intestinal es indispensable, pues la reconstrucción urinaria implica el uso de segmentos intestinales. Los protocolos son variables y en general incluyen dieta sin residuos en las 48 hs que anteceden a la operación, en la víspera, limpieza mecánica intestinal por vía Módulo: ONCOLOGIA II 3

5 oral) manitol 10% o fosfosoda) hasta que ocurran evacuaciones líquidas y claras. Eventualmente, enemas (900 ml SF y 100 ml glicerina) para completar la higiene intestinal. En las últimas 12 hs que anteceden a la operación el paciente, debe recibir adecuada hidratación por vía venosa y antibióticos (p.ej., Ceftriaxone 1 g/ev 12 y 2 hs antes de la operación. Técnica operatoria El paciente es colocado en posición supina con los miembros inferiores entreabiertos, lo que permite examen rectal (hombre) y vaginal en las mujeres. La compresión neumática o con medias elásticas (piernas) disminuye los riesgos de trombo embolismo y debe ser empleada rutinariamente. Cuidados anestésicos con la regulación de la temperatura corpórea tienen importancia significativa en el éxito de la operación. Algunos anestésicos interfieren con este mecanismo y favorecen la hipotermia, principalmente en ancianos. Temperaturas debajo de 35 C provocan la liberación de adrenalina, vasoconstricción y elevación de la presión arterial. Existe en este momento, todavía asociación de isquemia cardíaca y alteración de la función plaquetaria, con consecuente disminución de la coagulación sanguínea. Por estas razones el uso de colchones térmicos es recomendable en estas operaciones de larga duración. Posteriormente a la preparación habitual un catéter de Foley es colocado en la vejiga de manera estéril y conectado a un colector de orina. Se realiza una incisión mediana infra y supra umbilical (10 cm. por encima del ombligo) hasta la sínfisis púbica, interesando todos los planos y evitando el peritoneo. La musculatura de los rectos abdominales es desplazada lateralmente. El acceso inicial es extra-peritoneal, de manera análoga a la usada en la prostatectomía radical. La linfadenectomía pélvica bilateral es realizada sistemáticamente e incluye todo tejido fibro-areolar y linfático situado en torno de los vasos ilíacos externos y de la fosa obturatriz 7, 11, 16, 17, 36. Se justifica este tiempo basado en los resultados satisfactorios obtenidos cuando se hallan focos microscópicos de infiltración ganglionar. No habiendo infiltración macroscópica significativa la operación continúa. Luego de la apertura de la fascia endopélvica, ligadura del plexo venoso dorsal, la uretra es identificada y seccionada en su fase anterior por donde el catéter de Foley es exteriorizado, lo que facilita la completa sección uretral. La fascia pélvica lateral es liberada según la técnica descripta por Walsh en la prostatectomía radical con preservación del complejo neurovascular (nerve-sparing) para preservar la inervación autonómica del pene 30. El espacio retrovesical y retro-prostático es disecado, separándose el espacio virtual avascular existente entre la fascia de Denonvillier y la adventicia del recto. Al final de esa disección quedan delineados parte de los pedículos laterales de la vejiga y próstata que son ligados y seccionados. A continuación, se pasa al tempo intraperitoneal, que se inicia con incisión bilateral del peritoneo y ligaduras de los ligamentos umbilicales y conductos deferentes. Luego de la inspección de las estructuras abdominales los uréteres son identificados y disecados con preservación de el tejido fibro-areolar y graso, que los envuelven, evitando lesionar pedículos vasculares ureterales. La sección y cateterización de los uréteres es hecha al nivel de la implantación vesical. Los catéteres son conectados a colectores o guantes quirúrgicos, lo que sirve para monitorear la diuresis intraoperatoria. La hoja peritoneal posterior es abierta al nivel de la reflexión, lo que permite acceso al espacio retro-vesical y retro-prostático, ya identificados previamente. Al final de esta disección quedan delineados 4 los pedículos laterales de la vejiga que son ligados aisladamente y se completa la cistectomía. Fragmentos de los uréteres distales son usualmente enviados para examen histopatológico por congelación con la finalidad de asegurar márgenes libres de neoplasia. En las mujeres la operación presenta características especiales, pues incluye la remoción del útero, anexos y pared anterior de la vagina 13, 20, 33, 39. De manera similar al procedimiento en los hombres, el tiempo extraperitoneal precede a la abertura del peritoneo, que se inicia con la ligadura de los ligamentos infundíbulo-pélvicos liberándose subsecuentemente el útero y ovarios de la pared pélvica lateral. La disección posterior al útero es hecha con la incisión de la hoja peritoneal, seguida de la abertura de la vagina al nivel del cuello uterino y dirigiéndose inferiormente con incisiones laterales que convergen en la uretra. Para orientación de la disección vaginal es de gran utilidad la introducción vaginal de una pinza con gasas que puede ser movilizada por el cirujano. La uretrectomía en el hombre está indicada cuando hay evidencia de compromiso neoplásico de la uretra prostática 29. En la mujer, cuando el tumor estuviera presente en la uretra o en el cuello vesical. En ausencia de estas intercurrencias la uretra preservada es utilizada en las reconstrucciones urinarias. Habiendo preservación de las estructuras musculares y de las terminaciones nerviosas, la chance de continencia es significativa 20, 26, 33. El empleo de quimioterapia sistémica neoadjuvante o adyuvante es discutido en otro capítulo. En este sentido y sintetizando, nuestra conducta es que, raramente empleamos neoadyuvancia, salvo en condiciones muy especiales en que deseamos disminuir masas tumorales (downstaging). En cuanto a la adyuvancia, indicamos en casos de tumores extensos, con histología indiferenciada, estadios T3 y T4 o cuando hubiera compromiso ganglionar. b) Derivación - Reconstrucción Urinaria El mejor método a ser empleado para la derivación o reconstrucción del tracto urinario después de la cistectomia, es un tema que preocupa los urólogos desde hace más de un siglo. El primer relato sobre este capítulo se debe a Simon (1852), quien realizó una ureterosigmoidostomía creando fístulas entre los uréteres y el colon sigmoides en un paciente con extrofia vesical. Desde entonces, los avances en este campo fueron notables. Permitió que actualmente sea factible reconstruir el tracto urinario, substituyendo la vejiga con segmentos intestinales destubularizados. Esto significa, una buena calidad de vida, excelente aspecto cosmético y mantenimiento de la función renal 6, 9, 20, 23, 26, 30, 36, 41. A pesar de esos avances, muchos pacientes todavía son candidatos a derivaciones externas incontinentes. De estas, la operación de Bricker, popularizada a partir de 1950, fue por muchos años considerada como gold standard debido a su fácil realización quirúrgica, preservación de la función renal y aceptables índices de complicaciones operatorias. Sin embargo, es problemática la aceptación de esta derivación en un porcentaje significativo de pacientes, debido a las dificultades en el manejo de la urostomía, además de los inconvenientes sociales, psicológicos y de imagen corporal. La decisión sobre que tipo de reconstrucción va ser empleada, es multifactorial e incluye, entre otras, las condiciones clínicas del paciente, la infiltración neoplásica uretral, la función renal, la existencia de tratamientos previos (p. ej.: radioterapia), patologías intestinales asociadas, capacidad de manejo de la ostomia y la participación del paciente en la elección 9, 23, 24, 26, 36. A pesar de los significativos progresos en las últimas décadas, todavía no se ha encontrado, una reconstrucción urinaria que pueda ser considerada ideal, pues todas las técnicas tienen ventajas y desventajas. La Cáncer infiltrante de vejiga

6 clave del éxito se basa siempre en una selección criteriosa del método y de los pacientes. No habiendo contra-indicaciones formales, nuestra preferencia inicial es por la neovejiga ortotópica, para ambos sexos 9, 20, 26, 36. Comunicaciones pasadas, describían incidencia significativa de incontinencia urinaria en las mujeres. Recientemente con la preservación de las terminaciones nerviosas y de la uretra sin daño significativo de los componentes musculares, cambiaron este panorama y los índices de continencia diurna son bastante aceptables 20. La enuresis que ocurre en la mayoría de los casos, resulta de las contracciones incontrolables del segmento intestinal y de la disminución del tono esfinteriano uretral que se atenúa durante el sueño. Reservorios confeccionados con segmentos de íleo destubularizados nos parecen superiores a los colónicos, por resultar en cámaras de mayor complacencia y capacidad. Como contrapartida, los pacientes tienen menor incidencia de incontinencia. Es importante destacar que estas alteraciones miccionales usualmente mejoran con el pasar de tiempo, en función del aumento progresivo de la capacidad de reservorio. Cerca de la mitad de los pacientes presentan continencia luego de un mes de la operación y este índice aumenta significativamente después de 6 meses 26. En el Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo tenemos preferencia por la técnica descripta por Studer et al. (1992) 26, 36 para la creación de neovejiga (figura 1). Se aíslan aproximadamente 60 cm. de íleo, siendo los 50 cm. distales abiertos en su porción antimesentérica (destubularizada) y reconfigurada en forma de J. Los uréteres son entonces implantados en la porción no destubularizada proximal, sin técnica anti-reflujo, pues existe una tendencia a obstrucciones con el empleo de ésta en intestino delgado. El reservorio es a continuación anastomosado a la uretra. Una sonda de Foley n 20 es introducida por la uretra y catéteres ureterales son exteriorizados por contra-abertura. Como existe abundante formación de moco en la vejiga preferimos dejar una cistostomía por donde se hace, a partir del 1er. día de postoperatorio, lavajes frecuentes con solución fisiológica Drenajes de succión continua (Hemo-Vac) son colocados próximos a las áreas de las anastomoses uretero-ileal e ileo-uretral. Nuestros resultados basados en 27 casos, siendo 21 hombres y 6 mujeres, con edades de 40 a 70 años (M=59) son presentados en la tabla 1. Constituyen contra-indicaciones absolutas para esta técnica la insuficiencia renal crónica (Creatinina >2,5 mg) y la insuficiencia hepática severa 26. Estas alteraciones funcionales tienden a agravarse, ya que el intestino utilizado en la derivación urinaria no pierde su función de absorción 23. Pacientes con molestias inflamatorias intestinales e irradiaciones abdominales con dosis plenas son mejor tratados con derivaciones externas (Bricker). Como ya hemos referido anteriormente, las neovejigas ortotópicas no se aconsejan en casos con indicación de uretrectomias por infiltración tumoral. La presencia de infiltración ganglionar constituye asunto muy controvertido. La tendencia actual es no contra indicar la realización de neovejigas ortotópicas cuando el compromiso ganglionar fuera mínimo Tabla 1 Reconstrucción vesical ortotópica con intestino delgado* 6, 9, 17, 20, 42. La cirugía debe continuar y se indicará ulteriormente quimioterapia adyuvante. Algunas observaciones deben ser hechas en el análisis de nuestra casuística: La continencia urinaria se recupera progresivamente, en general hasta los 6 meses, y puede ocurrir pérdidas ocasionales de orina con los grandes esfuerzos. La micción se hace por aumento de la presión abdominal, con maniobra de Valsalva Existe, de manera variable, la sensación de agrandamiento vesical. La capacidad de reservorio ( ml) tiende a duplicarse alrededor del 6 mes de postoperatorio La enuresis es una complicación frecuente. Cuando hay contra-indicaciones para la realización de neovejiga ortotópica nuestra preferencia recae en las derivaciones urinarias externas continentes, cuyo reservorio tiene mecanismo de contención urinaria que es vaciado por medio de auto-cateterismo intermitente. Así es innecesario el uso continuado de colector urinario 6, 9, 26. El principio básico es la confección de reservorio de baja presión, que es exteriorizado a la piel a través de un conducto intestinal de pequeño calibre, (eventualmente el apéndice cecal) por el cual se cateteriza periódicamente. La diversidad de técnicas que utilizan los recursos citados es extensa, ya que la mayoría emplea segmentos ileocolónicos llevados a la piel. Empleamos de rutina el Indiana Pouch, ideado en la Universidad de Indiana (Fig. 2) 27. La técnica operatoria consiste en la destubularización del ciego y del colon ascendente, reconfigurando un reservorio de forma más esférica y de buena capacidad. Los uréteres son implantados con técnicas anti-reflujo sobre las tenias. El ileo terminal que servirá como conducto es plicado sobre un catéter, para reducir el calibre intraluminal. La ostomia es posicionada en la cicatriz umbilical o en los cuadrantes inferiores del abdomen. Fueron comunicadas tasa de continencia superior a 80 %. Nuestra experiencia, (tabla 2), confirma las expectativas de continencia, ofreciendo a los pacientes calidad de vida superior a la obtenida con derivaciones incontinentes. Creemos que los resultados obtenidos son satisfactorios, con índices de complicaciones aceptables. La dificultad en su realización es pequeña, hecho que estimula a su realización mas frecuente. Entre las contraindicaciones para su realización se destacan las dificultades del auto cateterismo, insuficiencia renal crónica y las molestias intestinales colónicas. En estos casos, nos orientamos a confección de derivaciones más simples y con menos capacidad de absorción. Optamos, preferentemente, por la uretero-ileostomia cutánea u operación de Bricker que ya fue mencionada como derivación gold standard 6, 20, 23, 24 (Fig. 3) Cuando examinamos nuestra casuística observamos que en el 60% de los casos la elección recae en esta técnica debido a las contra-indicaciones referidas a las otras. Esto significa que la operación de Bricker N de Pacientes Continencia >2 horas Complicaciones graves Óbitos intra-operatorios Seguimiento hombres 6 mujeres 20/27 (74%) - C* 7/27 (26%) - P** *Sin necesidad de pañales ** parcial Clínica Urológica HC-FMUSP, estenosis 2 fístulas 1 necrosis meses Módulo: ONCOLOGIA II 5

7 Tabla 2 Derivación externa continente con segmento íleo-cecal destubularizado. Resultados* N Pacientes Continencia 18 (48-69 años) 12 hombres 6 mujeres 12 (66%) 4 hs 4 (22%) 2 hs 2 (11%) Incont Clínica Urológica HC- FMUSP, 1998 Complicaciones graves Obitos intraoperatorios Seguimiento 2 (11% fístulas) meses debe tener importancia en el aprendizaje y en la enseñanza dentro de la cirugía oncológica. Las uretero-sigmoidostomias, muy empleadas en el pasado y colocadas prácticamente en desuso en las últimas décadas, debido a las complicaciones frecuentes (pielonefritis, acidosis e incontinencia), y a la aparición de nuevas técnicas. Sin embargo es una alternativa válida, cuando existen contraindicaciones para otras opciones o el deseo del paciente de mantener una imagen corporal libre de ostomías 10, 26. Los actuales índices de complicaciones son significativamente menores que los de hace algunos años. El control metabólico y de las infecciones ascendentes son de más fácil control en la actualidad. La evolución técnica de la destubularización del sigmoides en su porción más móvil (Mainz Pouch II o Sigma Pouch) permite aumentar la capacidad y disminuir la presión del reservorio, además de promover mejor una separación relativa entre orina y el contenido fecal (Fig. 4) 8. Aunque los resultados iniciales hayan sido alentadores y superiores a los de la técnica original, es necesario un mayor número de casos con seguimiento más prolongado para tener un análisis final más crítico. Para terminar, la reflexión de este capítulo, es que el cirujano debe tener experiencia con las diferentes técnicas y adaptarlas a los pacientes según criterios bien definidos. Las perspectivas futuras de las reconstrucciones urinarias se basan en el cultivo de tejidos y en la confección de órganos con su propia matriz buscando también reemplazar las funciones orgánicas basales. 2) CISTECTOMÍA RADICAL Y QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE Y ADYUVANTE Adyuvante El cáncer invasor de vejiga es considerado una enfermedad sistémica. 50 % recurrirán con metástasis a distancia luego del tratamiento definitivo locoregional. Por tal motivo el agregado de quimioterapia intenta reducir el estadío tratando las micrometástasis antes del tratamiento definitivo (neoadyuvancia) o después ante la presencia de ganglios regionales (adyuvancia). a) Cistectomía Radical y Quimioterapia Neoadyuvante Es definida como el tratamiento con agentes quimioterápicos antes del tratamiento definitivo del tumor infiltrante. La ventaja de la neoadyuvancia consiste en la posibilidad de evaluar respuesta de la enfermedad locoregional presente y tornar resecable un tumor avanzado mediante la reducción del estadío. La desventaja de esta estrategia es el empleo de quimioterapia en un numero de pacientes que quizás no lo requieran porque la micrometástasis no es evidente o no existe y la toxicidad agregada puede demorar la aplicación del tratamiento definitivo. Si bien está demostrado por estudios de meta-análisis 44 que la combinación de quimoterapia es más efectiva que el Cisplatino solo, no hay evidencia que la neoadyuvancia mejore la sobrevida de pacientes a mediano plazo y a 5 años. Los estudios randomizados más importantes en neoadyuvancia a tener en cuenta son: 6 a) MRC/EORTC (Europeo) 45. Incluye 147 pacientes que recibieron quimioterapia combinada antes de la cistectomía (MVAC). La conclusión fue la reducción de estadío a pt0 o pt1 en 42 % de los pacientes. La RC fue del 42 % en ct2 y del 8 % en ct4. No hubo diferencia en la sobrevida global o sobrevida libre de enfermedad. b) El grupo Nórdico 46 con 325 pacientes y dos ciclos de Cisplatino y Doxorubicina seguido de cistectomía vs. Cistectomía sola. Estadios T1 T4 N0M0. El resultado reveló un 15 % de sobrevida en el grupo de neoadyuvancia en T3-T4 pero no en el grupo T1 y T2. c) Estudio español (CUETO) 47 : Se evalúan 122 pacientes. Cistectomía sola vs. 3 ciclos de Cisplatino + cistectomía. Lograron significativa reducción de estadío en 34 % en el grupo de neoadyuvancia pero sin diferencia en sobrevida global de ambos grupos. En conclusión. Los beneficios de la neoadyuvancia aún deben ser probados. La mayoría de los estudios no demuestran mejoría en la sobrevida. El logro de reducción de estadío con neoadyuvancia no debe inducir a la suspensión de la Cistectomía. Debe realizarse para evitar la recurrencia. 48 b) Cistectomía Radical y Quimioterapia Adyuvante Se define como la quimioterapia que se inicia luego de la cistectomía radical. Las ventajas de este método estriban en que el estadiamiento es mas seguro y no se demora la cistectomía. Permite seleccionar pacientes para ser tratados basados en factores pronósticos. Las desventajas principales son: la remoción de la vejiga. La demora en iniciar el tratamiento de las micrometástasis pues hay que esperar hasta la recuperación postoperatoria. La ausencia de enfermedad medible para evaluar la respuesta al tratamiento. Los trabajos randomizados más importantes son 49 a) Skinner y col. en 1991 publicaron 91 pacientes CISCA vs. Cistectomía sola, estadíos pt3 pt4 N0 o N+. Los pacientes del primer grupo tuvieron una sobrevida global y también libre de enfermedad superior al de cistectomía sola. Los resultados fueron mejores cuando tenía un solo ganglio que cuando tenían mas de dos. b) Studer y col. de un grupo multicéntrico Suizo evalúan 77 pacientes. Reportan 3 ciclos de Cisplatino vs. Cistectomía sola. Estadios T1 recurrente y T2-T4a. Los resultados no demuestran gran diferencia entre los dos grupos en cuanto a la sobrevida global o a la sobrevida libre de recurrencia. c) El estudio de Mainz de Stockle y col, randomizaron 49 pacientes con MVAC/MVEC vs. Cistectomía sola. Estadíos pt3b pt4, N0 ó N1,2. El estudio no suministró quimio en ningún momento en el segundo grupo pero se cerró precozmente por la significativa ventaja del grupo adyuvante en cuanto al tiempo de sobrevida libre de recurrencia. 40 meses vs. 18 meses respectivamente. El número Cáncer infiltrante de vejiga

8 de ganglios, 1 o más de 1 tuvieron importancia en la evaluación de la progresión de la enfermedad. El número reducido de pacientes hace difícil de interpretar estadísticamente este estudio. d) En la U. de Stanford, Frehia y col. randomizaron 50 ptes. estadíos pt3b y pt4 N0 o N+. Quimioterapia con CMV vs. Cistectomía sola. El tiempo de progresión fue superior en los ptes. bajo quimioterapia pero la sobrevida media de enfermedad no fue muy diferente entre los dos grupos. La ausencia de ventajas en la sobrevida podría deberse a la quimioterapia de rescate en un gran número de pacientes en la rama de cistectomía sola. El análisis crítico de estos 4 trabajos pueden sintentizarse diciendo que el número de pacientes randomizados es escaso, aproximadamente 270 y en casi 70 de ellos fueron tratados con Cisplatino solamente cuyo resultado es inferior frente a los logrados con agentes combinados. En el futuro se podrán mejorar los resultados con el empleo de marcadores tumorales moleculares e histológicos para identificar pacientes de alto riesgo. (Tabla 3) Los nuevos agentes quimioterapeúticos merecen ser tenidos en cuenta como la Gemcitabina, Plaxitaxel, Ifosfamida y el Carboplatino. La gemcitabina es un antimetabolito que inhibe la síntesis del DNA y su incorporación dentro del DNA produce el efecto antitumoral al inhibir la reparación de la cadena de DNA. Utilizado como único agente tiene una respuesta del 23 al 28 % según estudios de Lorusso y de Stadler. El Plaxitaxel actúa deteniendo en Metafase el ciclo celular. Utilizado como agente único la respuesta es del 22 al 42 % según Broome y Roth. Los mayores beneficios de estas drogas se logran combinándolas: Gemcitabina/Cisplatino 49 Estudio Fase II Autores Dosis Mg/m2 No. Ptes. Remisión % Sobrevida glob. (meses) Moore Kaufman Von der Masse Lo Russo Gemcitabina/Plaxitaxel El No. de pacientes estudiados y reportados son solamente 28. La mayoría con MTTS en hígado, pulmón y ganglios. La respuesta global fue del 36 %. Tabla 3 Serie Régimen No. Pacientes randomizados Debido a la buena tolerancia de la Gemcitabina, Plaxitaxel y Cisplatino o carboplatino, en el futuro es probable que se utilicen estas drogas como tratamiento neo o adyuvante. La combinación Carboplatino/Plaxitaxel esta indicado para pacientes con función renal disminuida y también cuando no hay MST visceral y se desea un tratamiento menos agresivo. Estudios comparativos entre Gemcitabina/Cisplatino vs. MVAC han demostrado menos toxicidad y mejor tolerancia en el grupo de pacientes sometidos a la combinación de las dos primeras drogas aunque la respuesta global y sobrevida son similares. (Von der Masse) 50 Gemcitabina/Cisplatin vs. MVAC Variable Gemc/Cispl MVAC n= 203 n=202 Edad Cistectomia previa 38 % 39 % T. primario vesical 84 % 82 % MST visceral 49 % 46 % 1 Ganglio MTTS 70 % 63 % Respuesta global 49 % 45 % R.C. 12 % 11 % R.P. 37 % 33 % 3) RESECCIÓN ENDOSCÓPICA DE VEJIGA Y CISTECTOMÍA PARCIAL. RADIOTERAPIA EXTERNA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA. Si bien la cistectomía radical se considera como el tratamiento standard en la mayoría de los países, hay aspectos que deben ser mejorados en esta terapia. La sobrevida global a cinco años de la cistectomía es de alrededor del 50 %, si bien debe diferenciarse la eficacia en los distintos estadíos; siendo de 80 %, 75 %, 44 % y 36 % para los estadíos P1, P2, P3 y P4, N0 respectivamente 51, y variando del 5 % al 33 % dependiendo de la extensión del compromiso de los ganglios linfáticos. Si bien la morbimortalidad del procedimiento ha disminuido recientemente en base a las mejores técnicas quirúgicas y al desarrollo de las neovejigas ortotópicas, la probabilidad de preservar la vejiga nativa y de disminuir la agresividad del procedimiento ha resultado un desafío para el desarrollo de otras modalidades. La resección edoscópica de vejiga (REV), la cistectomía parcial (CistParc), la radioterapia (RT) y la quimioterapia (QT) sistémica has sido terapias utilizadas por diferentes grupos en forma única o combinada para el tratamiento del cáncer en estos estadíos. Progresión Sobrevida Beneficio en la sobrevida? Media 5 años Media 5 Años Skinner CISCA años 51% 4.2 años 39% No Observ años 34% 2.4 años 44% Studer Cisplatino No alcanz 57% No Observ No alcanz 54% Mainz MVAC 26 No alcanz 64%(a) 38mes. 54% Si Observ meses 14%(a) 17mes. 14% Stanford CMV meses 50% 63mes. 55% No Observ meses 22% 36mes. 35% (a) a 3 años Módulo: ONCOLOGIA II 7

9 a) Resección Endoscópica Algunos trabajos de resección transuretral radical en cáncer de vejiga invasivo han probado la posibilidad de control local de la enfermedad en pacientes altamente seleccionados. Los pacientes elegibles deben reunir las siguientes condiciones: Ausencia de CIS asociado en el momento de la presentación del carcinoma invasivo, lesión menor de 3 cms., estadío T2 (ausencia de masa palpable en el tacto bimanual bajo anestesia), lesión no localizado en cúpula o pared posterior vesical, por la aposición del peritoneo. La resección debe demostrar su eficiencia por biopsias repetidas en la proximidad del tumor que no muestren cáncer residual. Debe incluir tomas de los márgenes laterales y profundos. Siguiendo esta estrategia solo 10 % a 15 % de los pacientes serían candidatos para la REV radical. 52 Este enfoque terapéutico tiene local y sobrevida a 5 años comparable con la cistectomía radical. La desventaja es la ausencia de estadiamiento de los ganglios regionales que pueden ocultar enfermedad metastásica hasta en el 20 % de estos pacientes. Además 25 % de estos pacientes requerirán cistectomía en algún momento de su seguimiento. 53 b) Cistectomía Parcial Es una alternativa válida en casos especiales. En décadas pasadas se lo utilizó sin seguir los criterios selectivos actuales y esto trajo aparejado malos resultados y por ende una práctica altamente desprestigiada. Las indicaciones son esencialmente las mismas que para la REV por lo que resulta muy limitada. Muchas series muestran un alto índice de recidiva a pesar de los estrictos criterios de inclusión. Como monoterapia ha sido abandonada, pero recientemente con el incremento de la QT neoadyuvante, particularmente en el contexto de ensayos clínicos, es una alternativa para pacientes con respuesta completa o parciales a la QT muy significativas, como lo han demostrado en el Hospital M.D. Anderson de EEUU. 54 Sin embargo, como los protocolos de neoadyuvancia no han demostrado mejorar la sobrevida de la cistectomía sola, parecería que la CisParc., sigue siendo una alternativa de poca utilidad en el cáncer invasor de vejiga. Una particular atención se debe prestar al adenocarcinoma de vejiga, que se localiza habitualmente en la cúpula vesical, en relación al uraco. Normalmente no existe tejido glandular en la vejiga, por lo cual este tipo de tumor se asocia a cambios metaplásicos previos o a restos uracales por lo cual la CisParc en este tipo de tumor es generalmente aceptado como una terapia válida. Recordar la necesidad de realizar linfadenectomía regional cuando se practica esta intervención. 55 c) Radioterapia Externa Como modalidad de tratamiento único en el cáncer invasivo, la RT externa es bien tolerada, pero aproximadamente 15 % de los pacientes pueden sufrir complicaciones significativas a nivel de vejiga, intestino o recto.. La sobrevida a 5 años en estadíos T2 a T4 varía del 41 % al 16%. Lamentablemente la recurrencia es común y ocurre aproximadamente en el 33 a 68 % de los casos. Los resultados en las series con radioterapia han sido en general inferiores a los de cistectomía primaria, y al menos 50 % requirieren en el seguimiento cistectomía de salvataje. La dosis administrada es de 55 a 65 cgy con esquemas fraccionados diariamente. El riesgo de no respuesta aumenta con la obstrucción ureteral, el tamaño del tumor, el estadío clínico avanzado (T3b, T4b), tumor sólido o sésil y hemoglobina baja. El CIS es generalmente considerado resistente a la radioterapia 56, 57 y asociado con alta probabilidad de fallo local. 8 d) Radioterapia Preoperatoria Seis estudios controlados y randomizados se han interesado en el rol de la terapia radiante preoperatoria. Un reciente metaánalisis demostró que no existen beneficios en los resultados. En el M.D Anderson, se evaluó en forma retrospectiva una serie de pacientes. con carcinoma de células escamosas quienes fueron irradiados en el preoperatorio. Se constató una disminución del estadío en aproximadamente el 40 % de los pacientes y estuvo también asociado a una mejor sobrevida. Por lo tanto en ausencia de QT efectiva para carcinoma de células escamosas, la radioterapia neoadyuvante puede ser recomendada. El Grupo Oncológico del Sudoeste de EEUU (SWOG) inició en 1982 un estudio de 124 pacientes evaluables y randomizados. Se comparó la Radioterapia preoperatoria con 20 cgy vs. Cistectomía radical sola 58. La probabilidad de sobrevida a 5 años fue de 53% y 43 % respectivamente. Se sabe que 50 % de los pacientes con carcinoma invasor sometidos a cirugía radical, mueren a los 5 años, presumiblemente porque ya había mtts en el momento de la cirugía. Es improbable que la irradiación pélvica pueda mejorar significativamente el control local de la enfermedad y la sobrevida cáncer-específica por encima de lo que se puede conseguir con la cistectomía radical con meticulosa linfadenectomía pélvica. Actualmente la radioterapia preoperatoria es excepcionalmente utilizada. 4) PRESERVACIÓN VESICAL. TERAPIA TRIMODAL. Muchos urólogos prefieren la cistectomía radical temprana con una neovejiga ortotópica como la mejor forma de tratamiento del cáncer invasor de vejiga. Sin embargo en algunos casos seleccionados, existe la posibilidad de preservar la vejiga. Si esta posibilidad existe, no debe ser desestimada. Este enfoque está siendo utilizado en otros tumores sólidos, por ejemplo: ca de mama, cáncer de ano, carcinoma laríngeo y osteosarcoma. Para el paciente, la preservación vesical significa menos cirugía, ausencia de necesidad de derivación y seguridad de vida sexual normal. Estos factores son muy importantes para determinar la calidad de vida. La preservación vesical es posible con un enfoque integrado que combine la resección endoscópica o la cistectomía parcial, la quimioterapia neoadyuvante o quimisensibilizadora y la radioterapia. En definitiva, la terapia trimodal combina la RESECCION ENDOSCOPICA completa, seguida de QUIMIOTERAPIA con agente múltiples y la RADIOTERAPIA con QT sensibilizadora. Los pacientes que son respondedores parciales luego de la QT y radioterapia inicial son seleccionados y sometidos a cistectomía. Los repondedores completos son tratados con QT radiosensibilizante y RT de consolidación, luego observados. La combinación de QT neoadyuvante y RT proporciona una sobrevida a 5 años de 42 % a 63 % con preservación del órgano en 40 % de los pacientes. Kaufman y Shipley han sido los pioneros de este enfoque en EEUU 59. Ellos han realizado sus estudios en el Massachusetts General Hospital. Los pacientes fueron tratados con 2 ciclos de methrotexate, cisplatino y vinblastina (MCV) seguido por cisplatino y RT, 40 cgy. Del total de 106 pacientes, 70 fueron respondedores completos y 6 con respuesta parcial, estos no fueron tratados con cirugía por mal estado general. Hicieron RT adicional y cisplatino hasta completar 65 cgy. 19 pacientes fueron tratados con cistectomía radical. La sobrevida global a 5 años fue del 52 %. Se computaron 4 muertes por QT y sepsis y la sobrevida global con vejiga intacta a 5 años fue del 43 %. El Grupo Oncológico de Radioterapia (RTOG) realizó dos estudios. El primero utilizó RT con cisplatino como radiosensibilizador. Cáncer infiltrante de vejiga

10 Los pacientes con respuesta completa recibieron RT adicional y cisplatino hasta una dosis total de 64 cgy. Los respondedores parciales se trataron con cistectomía. De los 28 respondedores completos, 11 se mantuvieron libres de enfermedad con una sobrevida global a 3 años del 64 %. El segundo estudio fue randomizados para un régimen igual vs. la adición de dos ciclos de methrotexate, cisplatino y vinblastina previos a la inducción con RT. No hubo diferencias en la sobrevida a 5 años y 35 % tuvieron mtts. en 5 años. El estudio se cerró tempranamente por la incidencia de neutropenia y sepsis en un 71 % y 5 muertes relacionadas con la toxicidad. En ambos estudios el estadío localmente avanzado y la uronefrosis fueron de mal pronóstico. 60 La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) ha iniciado un estudio piloto evaluando la preservación vesical con el esquema arriba mencionado pero utilizando radioterapia sensibilizada con cisplatino, solo a los pacientes que respondieron completamente a la QT neoadyuvante con multidrogas. (ver esquema) Protocolo de preservación vesical EORTC Estos y otros estudios han demostrado la posibilidad de realizar terapia trimodal para preservar una vejiga funcionante. Hasta el momento la sobrevida parece ser levemente inferior a las series contemporáneas de cistectomía radical. Algunas consideraciones deben tenerse en cuenta antes de iniciar una terapia de preservación vesical: 1. Seguimiento de por vida para vigilar recurrencia local en la vejiga preservada. 2. La recurrencia en pacientes con invasión muscular puede comprometer la necesidad de QT adicional por enfermedad localmente avanzada o por mtts debido a la radioterapia previa. 3. Dos ciclos de QT con agentes múltiples pueden ser insuficientes para el tratamiento de mtts ocultas, las cuales pueden estar presentes en el 50 % de ptes. con carcinoma invasor. 4. Cisplatino como agente único es útil solo como radiosensibilizador e inferior a MVAC para tratar enfermedad metastásica. 5. La terapia trimodal tiene un costo elevado, mayor que la cistectomía radical como monoterapia. 6. La RT precoz y la ausencia de marcadores biológicos capaces de predecir la respuesta a la radioterapia, complica la realización ulterior de una cistectomía y derivación ortotópica capaces de dar una buena calidad de vida a estos pacientes. La preservación vesical es un tema controvertido ya que la cistectomía radical sigue siendo el gold standard de tratamiento en el cáncer de vejiga múculo invasor. Frente al hecho que la radioterapia aumenta sensiblemente las complicaciones en la construcción de una neovejiga, la preservación vesical basada en la respuesta inicial a la quimioterapia neoadyuvante es un enfoque promisorio cuyos resultados todavía deben ser confirmados en estudios controlados y randomizados. En varios centros intencionales y en nuestro país, grupos cooperativos están llevando a cabo protocolos de preservación vesical basados en la 61, 62, 63 respuesta a diversos esquemas quimioterapéuticos. Existen preocupaciones e inquietudes en el urólogo en referencia a esta modalidad terapéutica Carroll y colaboradores ofrecen ls siguientes preguntas y respuestas. 64 1ro. Conservar la vejiga arriesga vidas. Cuatro antiguos estudios randomizados no pudieron demostrar ventajas en la sobrevida cuando la cistectomía inmediata fue comparada con radiación seguida por cistectomía de salvataje si era necesario. Sin embargo el índice de sobrevida entre 5 y 8 años para pacientes estudiados clínicamente y tratados con resección transuretral y quimioterapia en varios estudios modernos con grandes series y seguimientos adecuados, muestran índice de sobrevida comparable con aquellos informados en las series de cistectomía radical contemporánea. La quimio-radioterapia actual implica la medición de respuesta a mitad del tratamiento ofreciéndosele a los respondedores incompletos cistectomía de salvataje antes que hayan recibido la dosis completa de radiación. 45% de estos pacientes se encuentran libre de enfermedad a cinco años si se les ofrece salvataje precoz. Sin embargo la reconstrucción de árbol urinario ofrecida es subóptima. 2do. El control local con radiación es insatisfactoria. Esto es verdad (35-40%), pero solo si la radioterapia es usada como monoterapia. Si se combina con resección endoscópica y quimioterapia basada en platino concomitante (terapia trimodal) el control local aumenta hasta el 60%. 80% de los pacientes vivos a los 5 años luego de quimio-radioterapia todavía retienen su vejiga nativa. 3ro. Puede haber recurrencia de tumor superficial. Sí, y esto ocurre el 20% de las veces, pero los pacientes continúan respondiendo a BCG como en enfermedad superficial de novo. El seguimiento próximo de estos es necesario ya que algunos de estos pacientes pueden requerir cistectomía. No hubo desventajas en la sobrevida en la serie MGH (Massachusset General Hospital), entre el grupo que tuvo recidiva superficial y aquellos que no la tuvieron. Hubo sin embargo algún riesgo de perder sus vejigas si no se pudo controlar la enfermedad superficial con resección endoscópica y BCG. 4to. La radiación no es necesaria como parte de la conservación vesical. Varios esquemas de preservación son posibles. Es cierto que algunos pequeños tumores T2 pueden ser controlados con resección endoscópica sola. Otros tumores T2 y algunos T3 pueden ser controlados por combinación de QT con REV. Cuando los estudios que emplean radiación son comparados con aquellos que la omiten, la probabilidad de retener la vejiga a cinco años es mayor que en aquellos estudios que la incluyen. La radioterapia por esto está indicada para maximizar la chance de controlar un tumor invasivo. También es de notar que la QT comúnmente usada junto con REV (por ejemplo: MVAC), es sustancialmente más tóxica que la suministrada como sensibilizadora de radiación (cisplatino o cisplatino/5-fu). Módulo: ONCOLOGIA II 9

11 Tabla 4 Estudios de Quimio-radioterapia para Preservación vesical Selectiva Autor Pts Drogas CR (%) Pres. Vesic. (%) Sobrev. (%) * Cervek 45 MCV Housset 54 FC Kaufman 53 MCV/C Rebischung 29 FC Rifkin 91 MCV/A Srougi 36 MVAC a 5 años de sobrevida 5to. Puede haber recidiva pélvica incontrolable. Este pensamiento está basado en el temor que la recidiva pueda no ser detectada en una pelvis irradiada y la cistectomía sea realizada demasiado tarde o nunca. La recidiva pélvica en dos grandes estudios (uno de ellos multicentrico y prospectivo) mostró recidiva incontrolable de tumor pélvico en el 10%, un número comparable a aquel observado después de cistectomía primaria. 6to. Las vejigas irradiadas tienen un mal funcionamiento. En el MGH y en el estudio multicéntrico prosprectivo menos del 1% necesitó cistectomía por morbilidad vesical. Este es el testimonio de que el uso contemporáneo de dosis de radiación bajas aplicadas diariamente y mejor dirigidas hacen que solo parte de la vejiga reciba la dosis completa de radiación. Los estudios de calidad de vida muestran que las vejigas retenidas funcionan bien. Algún tipo de derivaciones continentes, pero no vejiga ortotópica, puede ser realizado junto con cistectomía de salvataje después de la actuales terapias radiantes. 7mo. La quimioradiación es compleja y costosa. El costo aunque considerable no es más que aquel que se utiliza en le cáncer de mama en estudios precoces. Sería impensable negarle a una mujer la chance de evitarle una mastectomia y esto mismo puede ser cierto para el cáncer de vejiga. Tester y colaboradores informaron resultados en 160 pacientes con estudios T2 M0 A T4 a M0. 91 pacientes adecuados para cistectomía radical recibieron dos cursos de methotrexate cisplatino y vinblastina (MCV) seguido por radioterapia con cisplatino concomitante. 85 fueron evaluados urológicamente en forma completa y tuvieron una respuesta completa (CR) de 68%. De 70 pacientes tratados con QT seguida de cisplatino-radioterapia, 36 desarrollaron recurrencia vesical, 23 de los cuales fue invasiva. 37 fueron sometidos a cistectomía. El riesgo a cuatro años de recurrencia local invasiva fue del 43%, metástasis a distancia 22%, sobrevida 62% y sobrevida con vejiga intacta 44%. La toxicidad aguda fue común y complicaciones a distancia ocurrieron en 12 pacientes. Quimioradiación es claramente una alternativa a la cistectomía radical y los pacientes adecuados para este enfoque deben ser informados de su existencia. Estos resultados alentadores necesitan ser balanceados por le hecho de que el seguimiento es limitado en muchos de estos estudios y que la recurrencia local después de respuesta completa no es infrecuente. (Tabla 4) En resumen, la Terapia trimodal es un método nuevo y contemporáneo que tiene poco que ver con la RT de los años 70. Si bien nunca reemplazará completamente a la cistectomía radical debe ser tenida en cuenta y ofrecida como una alternativa razonable a pacientes con diagnóstico inicial de cáncer de vejiga. Debe ser considerada experimental y encarada dentro de protocolos de estudio a fin de comparar sus resultados frente a la cistectomía radical. 10 Cáncer infiltrante de vejiga

12 Fig. 1 Neovejiga Ortotópica - Íleo Destubularizado. (Adaptado de Studer EU). Fig. 2 Derivación externa continente - Indiana Pouch (adaptado de Rowland RG) Módulo: ONCOLOGIA II 11

13 Fig. 3 Derivación de Bricker Fig. 4 Ureterosigmoidostomia Mainz Pouch II (adaptado de Hohenfellner R) 12 Cáncer infiltrante de vejiga

14 BIBLIOGRAFÍA Historia Natural y Patología: 1) Droller et. al. Bladder Cancer. AUA 2001 Anaheim CA.-, 2) Stein et al., Prognostic Markers in Bladder Cancer: a Contemporary review of literature. J of Urol 160: 645, ) Stein et al., The effect of p21 expression on tumor progression in p53 altered bladder cancer. J of Urol., part 2 155:628A abstract 1270, ) Frattini, G. Biología y factores pronósticos en el carcinoma transicional de vejiga localmente avanzado. Artículo de revisión. Rev. Arg. de Urol., Vol 66 No. 2, pag. 61, ) B.Liu et al. Telomerase in Human Cancer. Urologic Clinic of N. A. vol. 27 # 1 pag febr Cistectomía Radical y Derivación Urinaria: 6) Benson MC, Olsson CA. Urinary diversion. In: Walsh PC, Retik AB, Stamey TA, Vaughan ED (ed.) Campbell s Urology. Philadelphia, Saunders, 1992: ) Dretter SP, Ragsdale BD, Leadbetter WF. The value of pelvic lymphadenectomy in the surgical treatment of bladder cancer. J Urol 109:414, ) Fisch M, Muller SC, Hohenfellner R. 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16 Preguntas de Evaluación El siguiente cuestionario de preguntas corresponde al Módulo 6, 2002: ONCOLOGIA II. Fascículo: Cáncer infiltrante de vejiga. Deberá registrar en él las respuestas elegidas y remitir la hoja por correo o fax al Comité de Educación Médica Continua, Sociedad Argentina de Urología, Pasaje de la Cárcova 3526, (1172) Buenos Aires. Tel./fax: /4336/4337. El requisito para aprobar el módulo consistirá en contestar correctamente por lo menos el 75% del total de las preguntas del módulo, para ello tendrá un máximo de 90 días a partir del momento en que recibió el fascículo. Antes de finalizar el corriente año lectivo se publicarán las respuestas correctas, de esta manera el médico podrá realizar su autoevaluación y comprobará los resultados de su aprendizaje. Cualquier consulta y/o aclaración en relación con las preguntas, dirigirse a la dirección indicada previamente. Se ruega solicitar en Secretaría el N de inscripción e incorporarlo con sus datos personales en este cuestionario. Importante: A fin de controlar la recepción de los cuestionarios se ha incorporado a la página web correspondiente al Comité de Educación Médica Continua, el listado de las respuestas recibidas de cada uno de los inscriptos. Por favor verifique que se hayan recibido todos los envíos que realizó. La dirección es la siguiente: Todos son factores pronósticos importantes de recurrencia tumoral, excepto: a)... Grado y estadío b)... Número de tumores c)... Volumen tumoral d)... Carácter sólido e)... Presencia de CIS f)... Factores raciales 2.- La derivación urinaria ortotópica está mejor indicada para un paciente: a)... Con carcinoma transicional y Ca in situ difuso que invade, vejiga, trígono y cuello vesical. b)... Mujer con carcinoma infiltrante de la cara posterior de la vejiga c)... Hombre con carcinoma in situ que invade túbulos prostáticos d)... Todos los de arriba 3.- Todas son indicaciones absolutas de uretrectomía para realizar una vejiga ortotópica, excepto: a)... Ca transicional difuso de la vejiga con invasión a la uretra b)... Margen + de la uretra durante la cistectomía radical c)... Invasión estromal o ductal de la próstata. d)... Ca in situ difuso de la vejiga 4.- Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadero en relación al uso del Cisplatino en el cáncer avanzado de vejiga (marque todas las respuestas que corresponda): a)... En un alto porcentaje el empleo único de Cisplatino es efectivo b)... Gemcitabina y M-VAC son igualmente efectivos c)... El cisplatino no tiene toxicidad a largo plazo d)... El cisplatino solo es un agente radiosensible (potencia el efecto de la radiación) 5.- La llamada terapia trimodal incluye: a)... Quimioterapia neoadyuvante, cistectomía radical y radioterapia adyuvante. b)... Radioterapia preoperatoria, citectomía parcial y quimioterpia adyuvante. c)... Resección endoscópica completa, quimioterapia y radioterapia con quimioterapia sensibilizadora. d)... Radioterapia sensibilizada con quimio, resección endoscópica completa y quimioterapia como consolidación. 6.- Señale las contraindicaciones absolutas para realizar una neovejiga ileal ortotópica, tipo Studer: a)... Insuficiencia Renal Crónica b)... Creatinina > 2.5 mg c)... Insuficiencia Hepática severa d)... Invasión Neoplásica del cuello vesical y/o uretra e)... Todas son correctas Apellido y Nombre:... N. inscripto:... Dirección:... Código:... Ciudad:... Provincia:... Tel. ó fax: