Terapia Antiplaquetaria en Enfermedad Aterotrombótica

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1 Terapia Antiplaquetaria en Enfermedad Aterotrombótica Lucrecia A. Chialvo Staff Servicio de Hemostasia y Coagulación del Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR) 1

2 Las plaquetas juegan un rol principal en la patogenia de la formación del trombo asociado con las manifestaciones clínicas de la enfermedad aterotrombótica vascular como angina inestable sin supradesnivel del segmento ST (SCA), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSST), infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), accidente cerobrovascular isquémico (ACV) accidente USER 22/8/11 20:27 Comment:?? isquémico transitorio (AIT) y enfermedad arterial periférica aguda sintomática (EAPA). La ateroesclerosis se desarrolla en la intima de las arterias de grande y mediano tamaño y puede ser influenciada por factores bioquímicos, genéticos y del microambiente. La erosión y la ruptura de las placas de ateroma exponen a la sangre a factores trombogénicos causando la activación inapropiada de las plaquetas, llevando a la oclusión de la luz del vaso y a la formación un trombo rico en plaquetas. Este trombo obstruye al flujo sanguíneo y priva del suplemento de oxígeno (isquemia) al área USER 22/8/11 20:28 Comment: Ver si no se superpone con el capítulo de placa responsable de la arteria afectada. La activación plaquetaria es crucial para el proceso de hemostasia y para la patología de la trombosis, las plaquetas son el primer constituyente del trombo oclusivo en los sitios de erosión y ruptura de las placas de ateromas. La activación plaquetaria es mediada por múltiple vías. Los agonistas de la activación plaquetaria son: adenosina difosfato (ADP), tromboxano A2 (TXA2), trombina y todos los receptores que activan la proteína G. La liberación local de ADP y TXA2 estimulan el reclutamiento de las plaquetas desde la circulación, mediada por colágeno y estabilizan al tapón hemostático. La trombina transforma el fibrinógeno en fibrina contribuyendo a la formación del tapón hemostático, mientras que la activación de las plaquetas mediada por trombina quizá no sea esencial para la hemostasia normal. 1,2,3 2

3 Agonistas de la activación plaquetaria ADP (Adenosina Difosfato) TXA2 (Tromboxano A2) Trombina El P2Y12 es el primer receptor responsable de la activación plaquetaria por ADP. TXA2 atraviesa en forma difusa la membrana plaquetaria. Los receptores de proteasa activada, PAR-1 y PAR- 4, son activados por la trombina, PAR- 1 es el primer receptor que produce activación plaquetaria mediada por trombina. La progresión del tapón hemostático protector a trombo oclusivo bajo condiciones patológicas conduce a una activación plaquetaria descontrolada y la acción cooperativa de ADP, TXA2, y trombina, los cuales producen cambios en la morfología plaquetaria, liberando mediadores procoagulantes e inflamatorios y por consiguiente se producirá la agregación plaquetaria. Esto último conducirá a la formación de un trombo rico en plaquetas que ocluirá la luz de una arteria, resultando de eventos isquémicos y cardiovasculares a posteriori. La activación plaquetaria por estas vías representa el blanco para las recientes terapias antiplaquetarias y para las terapias que actualmente se encuentran en desarrollo. Los agentes antiplaquetarios orales disponibles inhiben la activación plaquetaria a través de la vía de TXA2 aspirina (ASA) y de ADP antagonistas de receptor P2Y12 ADP (Fig. 1) y han demostrado reducir la morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad aterotrombótica. De todas maneras estos agentes pueden asociarse con riesgo de eventos trombóticos residuales, riesgo de sangrado, variabilidad en la respuesta llevando a la necesidad de utilizar nuevos agentes 3

4 que ofrezcan inhibir la activación antiplaquetaria de una manera más eficaz sin exponer a los pacientes a mayor riesgo de sangrado. Agentes Antiplaquetarios. Aspirina: La aspirina, (ASA) ha sido ampliamente evaluada como droga antiplaquetaria, ha demostrado prevenir muerte cardiovascular en aproximadamente un 15% y eventos vasculares no fatales en acerca un 30% en un metaanálisis de más de 100 estudios clínicos en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Su mecanismo de acción está relacionado con la capacidad de inactivar en forma permanente la actividad de la ciclooxigenasa (COX); isoenzima de prostaglandina H sintetasa; La PGH1 y PGH2 son referidas a la COX1 y COX2. Estas isoenzimas catalizan el primer paso de la biosíntesis de prostanoides (la conversión de acido araquidónico a PGH2). La PGH2 es un precursor inmediato de PGD2, PGE, PGF2, PGI2 y de TXA2. La capacidad de ASA de inactivar de forma permanente a la COX está relacionada con el bloqueo del canal de la COX como consecuencia de la acetilación del residuo de serina La inhibición de la COX 1 puede lograrse con bajas dosis de ASA administrada una vez al día. En contraste la inhibición de la COX 2 requiere de grandes dosis de ASA, probablemente porque la acetilación es determinada por el estado oxidativo de la enzima y es inhibida en las células con un nivel elevado de peróxido, y requiere de intervalos más cortos de administración porque las células nucleadas rápidamente resintetizan la enzima. De todas formas el perfil del riesgo beneficio de ASA depende de la dosis y de la indicación ya que su toxicidad gastrointestinal es dosis dependiente. 4

5 Las plaquetas y las células del endotelio vascular producen PGH2 para generar primariamente TXA2 e inducir la agregación plaquetaria y vasoconstricción, mientras que PGI2 inhibe la agregación plaquetaria e induce vasodilatación, es tromboprotectora. El TXA2 deriva en gran medida de la COX1 (principalmente de las plaquetas) y es altamente sensible a la inhibición por ASA, en cambio la PGI2 deriva de la COX1 y en mayor medida siempre bajo condiciones fisiológicas de la COX2. La PGI 2 derivada de la COX1 ocurre transitoriamente en respuesta a la estimulación de agonistas como bradiquininas y es sensible a la inhibición de ASA. La PGI2 derivada de COX2 ocurre en respuesta a stress y no es sensible a la inhibición de ASA con dosis convencionales. Esto podría explicar la biosíntesis residual de PGI2 dependiente de COX2 con dosis de 30 a 100 mg/día, a pesar de la supresión transitoria de PGI 2 dependiente de COX1. ASA es rápidamente absorbida en el estómago e intestino delgado. El pico plasmático ocurre a los minutos y la inhibición de la función plaquetaria es evidente a la hora de su administración. En contraste ASA con cubierta entérica alcanza su pico plasmático a las 3 4 horas. La viabilidad es de 40-50%. 4 A pesar su rápida metabolización y eliminación de la circulación, el efecto de la inhibición plaquetaria dura la vida útil de las plaquetas (8-10 días) ya que ASA inactiva irreversiblemente a la COX1 y esta enzima en las plaquetas no puede ser sintetizada. ASA acetila también la enzima en los megacariocitos antes que las nuevas plaquetas sean liberadas a la circulación. Acerca del 12% de plaquetas circulantes son recuperadas cada 24 hs. 4 Dosis óptima de ASA: ASA a dosis de 75mg/día ha mostrado ser efectiva en reducir el riesgo de IM o muerte en pacientes con angina inestable y angina crónica estable, ACV, AIT, riesgo de ACV y en el POP de endarterectomía carotídea. Los estudios aleatorios no mostraron que dosis 5

6 altas de ASA sean más efectivas en reducir el riesgo de eventos vasculares mayores. Con Dosis de aproximadamente 300 mg/día la tasa de efectos adversos gastrointestinales es menor comparada con dosis de 1200 mg/día. Por lo tanto la dosis de mg/día por un período prolongado de tratamiento es recientemente la estrategia más apropiada para maximizar la eficacia y disminuir la toxicidad de ASA. 4 Efectos antitrombóticos de ASA: Prevención de Aterotrombosis: Prevención primaria: En términos de prevención primaria ASA ha sido evaluada en 6 ensayos clínicos aleatorios. The Phisicians Health Study, mostró un 44% de reducción de primaria de IM en los pacientes tratados con ASA. The Thrombosis Prevention Trial, reveló la utilidad de ASA en pacientes de sexo masculino con alto riesgo de enfermedad coronaria e Hipertensión Optimal Treatment trial demostró una reducción de 36% de IM en pacientes hipertensos tratados con ASA. The Primary Prevention Project mostró una reducción de 56% de riesgo relativo de muerte cardiovascular en hombres y mujeres con uno o más factores de riesgo cardiovasculares tratados con ASA. Interesantemente un estudio posterior Britanico no encontró beneficio significativo con ASA. Un metaanálisis de cinco ensayos clínicos demostró una reducción de RR de 32% de IM en pacientes tratados. The Womens Heath Study aleatorio en pacientes femeninas tratadas con dosis bajas de ASA no mostró una reducción de riesgo total de Ictus isquémico. El claro beneficio de la ASA en prevención primaria de eventos cardiovasculares mayores en personas diabéticas aún no se ha esclarecido. 6

7 En un metaanálisis reciente de ensayos clínicos aleatorios evaluó el riesgo y el beneficio de la utilización de bajas dosis de ASA en pacientes diabéticos sin evidencia de enfermedad cardiovascular, los pacientes fueron asignados a recibir ASA o placebo o ningún tratamiento en prevención primaria de eventos cardiovasculares mayores (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y muerte cualquiera sea la causa). El ensayo no mostró una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores, IM, muerte de causa cardiovascular con ASA comparado con placebo RR: 0.90, 0.81 to1.00; P=0.06, RR: 0.86, 0.61a 1.21; P=0.37, 0.94, 0.72 a 1.23; P=0.68 respectivamente. El riesgo de mortalidad cualquiera sea la causa no disminuyó en pacientes que recibieron ASA comparado con los que recibieron placebo 0.93, 0.82 a 1.05; P=0.22. Los pacientes que recibieron ASA no presentaron mayor tasa de sangrados ni síntomas digestivos comparados con los pacientes que recibieron placebo. En conjunto, estos datos indican que ASA no demostró beneficio clínico en prevención primaria en pacientes diabéticos. El análisis de subgrupos por sexo confirmó que ASA redujo significativamente el riesgo de IM en los hombres un 43%, mientras que no se observaron beneficios en las mujeres. Estos datos son coherentes con un meta-análisis previo basado en el tratamiento antiplaquetario sobre la prevención de eventos cardiovasculares mayores, el cual muestra un beneficio claro para la población general (> personas, 22% de reducción de riesgo), pero ningún beneficio estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con diabetes (n=5000, reducción del riesgo del 7%). Las razones posibles que justifican una menor eficacia de la ASA en las personas con diabetes en comparación con los pacientes de alto riesgo han sido estudiadas incluyendo 7

8 la hiperglucemia, hiperinsulinemia, aumento del estrés oxidativo, glicosilación, las cuáles estimulan a la respuesta inflamatoria humoral y celular como así también las reacciones trombogénicas favoreciendo aterotrombosis. Es pausible que el fracaso clínico de la aspirina en la diabetes podría ser atribuido a mecanismos no relacionados con el objetivo farmacológico principal, es decir, a la síntesis de tromboxano A2 y activación de plaquetas. Estos resultados apoyan la idea que las personas con diabetes no puede ser simplemente un subgrupo de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares sino una entidad separada, con otros factores que juegan en parte un rol importante en la determinación de la eficacia del tratamiento. 5 Según la evidencia disponible en la actualidad el rol de ASA en prevención primaria debería reservarse a los pacientes de alto riesgo de eventos cardiovasculares con un riesgo mayor de 6% de eventos a los 10 años según score de Framingham.. Aspirina y Fibrilación Auricular: Los análisis agrupados de tres estudios mostraron una reducción del riesgo relativo acerca de 25% con ASA versus Placebo en pacientes con fibrilación auricular. ASA fue significativamente menos efectiva que la warfarina. ASA parece ser efectiva en prevenir ACV isquémico en pacientes con FA pero sustancialmente es menos efectiva que warfarina. 4 Prevención secundaria: Infarto agudo de Miocardio: Antiplatelet Trialits Collaboration demostró una disminución del 25% del riesgo de reinfarto, ictus o muerte en pacientes que recibieron tratamiento prolongado con terapia antiplaquetaria. Ninguna terapia demostró ser superior a ASA, las dosis diarias de 80 mg a 325 mg demostraron ser efectivas. 6 8

9 Angina Inestable e IMSST: diferentes estudios han demostrado el claro beneficio clínico de ASA en pacientes con angina inestable e IMSST con una reducción del riesgo de muerte o IM en un 50%. 7 En cuatro estudio aleatorios, la dosis de ASA entre 75 mg/d y mg/día, demostraron una reducción de la mortalidad e IM de un 50%. En International Study of Infarct Survival, una dosis de ASA (162,5 mg) administrada dentro de las primeras 24 hs de iniciado los síntomas de IM seguidos de una dosis diaria por 5 semanas mostró una reducción significativa del riesgo de mortalidad vascular (23%), de reinfarto no fatal (49%) y ACV no fatal (46%). No se observó un incremento en la tasa de ACV hemorrágico o sangrado gastrointestinal, sólo una minoría de los pacientes presentaron sangrado menor. Con respecto a la incidencia de sangrado es discretamente mayor con dosis elevadas de modo que una dosis de 75 a 81 mg/día podría considerarse apropiada para un tratamiento a largo plazo, la incidencia de sangrado mayor es relativamente baja (menor 1 %), incluso con dosis diarias de 325 mg/día. 7 Angina crónica estable: un metaanálisis de pacientes en 300 estudios confirma el beneficio de ASA administrada en forma profiláctica en hombres y mujeres con angina, IM o ictus previo y tras la cirugía de revascularización miocárdica (CRVM). En un estudio Sueco en hombres y mujeres con angina crónica estable, la administración de 75 mg diarios de ASA en conjunción con sotalol produjo una reducción de 43% de IM y muerte súbita. En un estudio más pequeño en pacientes varones con angina crónica estable, sin antecedentes de IM, la administración de 325 mg de ASA a días alternos evidenció una reducción de IM, del 87% durante el seguimiento de 5 años. Basado en estas evidencias, pacientes con angina crónica estable sin contraindicaciones para este fármaco se recomienda una dosis diaria de ASA de 75 mg a 325 mg. 8 9

10 ACV isquémico: Dos estudios separados: Stroke International Trial y Chinese Acute stroke Trial, evaluaron la eficacia y la seguridad de la administración temprana de ASA en pacientes con ACV isquémico Agudo. Dentro de las 48 horas de iniciado los síntomas asignados a recibir ASA a una dosis diaria (300 mg y 160 mg, respectivamente) o placebo, por 2 a 4 semanas. Los resultados de ambos estudios mostraron un beneficio absoluto en reducción de muerte de ACV isquémico no fatal durante el 1 mes de tratamiento con ASA. La reducción de la probabilidad que ocurran eventos vasculares fatales y no fatales fue sólo de 10%. El riesgo de ACV hemorrágico fue tres veces mayor en el estudio Chino. El incremento del riesgo de ACV hemorrágico asociado con la administración temprana de ASA fue similar en ambos grupos. La terapia con ASA por tiempo prolongado confiere un neto beneficio sobre el riesgo subsecuente de IM, ACV isquémico, muerte vascular en pacientes con alto riesgo de complicaciones vasculares (pacientes con angina crónica estable, IM previo, angina inestable), AIT o ACV isquémico menor). 4 Aspirina: Inhibe en forma irreversible la COX2 Ampliamente utilizada en pacientes con riesgo de enfermedad tromboembolica arterial e intracardiaca dado que estos trombos son ricos en plaquetas, a diferencia de los trombos en el sistema venoso, que tienen baja cantidad de plaquetas Tienopiridinas Ticlopidina y Clopidogrel pertenecen a este grupo de drogas. Las tienopiridinas inhiben USER 29/8/11 08:48 Comment: Cuadro de resumen de las indicaciones la agregación plaquetaria inducida por ADP de forma selectiva, sin producir efectos directos sobre el metabolismo del Acido araquidónico. 10

11 Es necesaria la transformación a sus metabolitos activos en el hígado para lograr los efectos antiagregantes. La modificación permanente del receptor ADP plaquetario por las tienopiridinas es tiempo y dosis dependiente con una recuperación lenta de la función plaquetaria al discontinuar el tratamiento. 4 Ticlopidina: Ticlopidina como monoterapia fue evaluada en pacientes con ACV isquémico, AIT, angina inestable, IM, claudicación intermitente y cirugía con by pass aortocoronario. Ticlopidina fue más efectiva que ASA en reducir eventos de AIT o ACV isquémico menor, fue tan efectiva como ASA en el tratamiento de pacientes con reciente IM, fue más efectiva que placebo en reducir el riesgo de ACV isquémico, IM, muerte vascular y pacientes con ACV de origen tromboembólico y demostró ser más efectiva que la terapia antianginosa convencional en reducir muerte de origen vascular, IM y en pacientes con Angina inestable. Ticlopidina se asocia a trombocitopenia, anemia Aplasica y purpura trombótica trombocitopénica. Dos estudios han demostrado la superioridad de ticlopidina sobre ASA y en la prevención de complicaciones de eventos trombóticos luego de colocación de stent arterial, pero debido al perfil más seguro del clopidogrel, esta droga ha sido reemplazada. 4 Clopidogrel: (tienopiridina de 2º generación) El clopidogrel es una prodroga ya que debe transformarse a su metabolito activo (SR 26334) en el hígado a través de la citocromo P-450. Este es rápidamente absorbido y extensamente metabolizado, tiene una vida media plasmática de aproximadamente 8 horas. Mecanismo de Acción: induce una alteración irreversible del receptor P2Y12 plaquetario produciendo inhibición de la agregación plaquetaria mediada por ADP. 11

12 Con dosis diarias repetidas de 50 a 100 mg la inhibición de la agregación plaquetaria se ha observado a las 48 horas de tratamiento logrando una inhibición del 25-30%. Con una dosis de carga 600 mg el efecto antiagregante se alcanza a las 2 horas. La función plaquetaria normal retorna a lo normal luego de 7 días de la última dosis. El defecto provocado sobre las plaquetas no es reparado durante un intervalo de 24 horas, es por eso que se considera óptima una única dosis diaria, a pesar de su vida media corta. 4 Efectos Antitrombóticos del Clopidogrel: La reducción del riesgo de los eventos isquémicos fue observada en diferentes estudios clínicos. El estudio CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirina in Patients at Risk of Ischemic Events) evaluó la eficacia y la seguridad de Clopidogrel 75 mg/día versus Aspirina 325 mg/d. Clopidogrel aporta un claro beneficio clínico en la prevención secundaria de eventos isquémicos ya que demostró reducir los eventos ateroescleróticos en pacientes con reciente ACV isquémico, IM y EAPA. Ambas drogas fueron bien toleradas en este estudio. La incidencia global de eventos hemorrágicos fue idéntica en ambos grupos (9,3%). El estudio CURE (Prevent Recurrent Events) pacientes con síndrome coronario agudo sin supradesnivel del segmento ST (SCASST) recibieron clopidogrel 300 mg de dosis de carga seguidos de 75 mg o placebo en adición de aspirina mg por 3 a 12 meses. Luego de una duración media de 9 meses la tasa de muerte cardiovascular, IM no fatal o ACV fue de 9,35 para el grupo que recibió clopidogrel y de 11,4% en el grupo placebo RR: 0,80 IC: 95% (0,72-0,90). (P. 0,001). El beneficio del clopidogrel fue observado dentro de los primeros 30 días y se mantuvo constante durante los doce meses del estudio. La tasa de sangrado fue mayor en 12

13 pacientes que recibieron clopidogrel con respecto al grupo placebo (3,7 vs 2,7%) respectivamente. (P. 0,001). El beneficio clínico de la doble antiagregación plaquetaria versus aspirina sola fue confirmada en pacientes con IMEST sometidos a intervención coronaria percutánea dentro de 12-24hs de iniciado los síntomas. El estudio Clopidogrel and Metoprolol Myocardial Infarction COMMIT, la adición de 75 mg/d de clopidogrel a aspirina demostró reducir la mortalidad y los eventos vasculares mayores en un 9% IC: 95% (3-14%). De todas maneras la doble antiagregación plaquetaria en pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente evidente o en pacientes con múltiples factores de riesgo no ha demostrado un claro beneficio clínico de ocurrencia primaria de IM, ACV isquémico, muerte de causa cardiovascular versus terapia con aspirina sola en el estudio CHARISMA (6.8% vs. 7.3%, RR 0.93; P = 0.22). La tasa de sangrado no fue diferente en ambas ramas del estudio. Más recientemente en CURRENT-OASIS-7 evaluó la doble dosis de clopidogrel (150 mg/día) comparada con la dosis estándar del clopidogrel en pacientes con SCA sobre las tasa de muerte cardiovascular, ACV, o IM. No se encontraron diferencias significativas en los eventos primarios. En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (APTC) se demostró que la doble dosis de clopidogrel reduce la tasa de eventos isquémicos con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 15% (P.0.036). No se observó una diferencia de sangrado mayor según el score de TIMI, hemorragia intracerebral, y sangrado fatal o sangrado en pacientes sometidos a by pass coronario, entre los diferentes grupos. 2,3,9,10 13

14 Ticlopidina y Clopidogrel Son antagonistas de los receptores de ADP plaquetarios (P2Y12) Ambos requieren de un pasaje hepático para ser activados Complicaciones: Purpura Trombocitopenica Trombotica Prasugrel: Prasugrel es una tienopiridina de 3º generación, antagonista del receptor P2Y12 - ADP aprobado en Estados Unidos y en Europa en el 2009 para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con SCA sometidos a APTC. Necesita de un solo paso para ser transformado a su metabolito activo a diferencia del clopidogrel. Los estudios farmacodinámicos mostraron un efecto antiplaquetario más potente que el clopidogrel con una menor variabilidad individual a la respuesta antiagregante. Su actividad comienza más rápido que el clopidogrel. The Trial To Assess Improvement in Terapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel (TRITON) demostró que Prasugrel reduce el riesgo de eventos isquémicos en pacientes con SCA de alto riesgo sometidos a APTC. Prasugrel más ASA demostró un claro beneficio clínico sobre el punto final primario a evaluar: IM no fatal, muerte cardiovascular, ACV isquémico no fatal con respecto al clopidogrel más ASA 9.9% versus 12.1%, (P ) respectivamente. 11 Figura 1. 14

15 Pacientes con eventos (%) Fig. 1 Eficacia de los nuevos antagonistas del receptor de ADP P2Y 12 en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA). Los eventos primarios en estudio TRITON TIMI- 38: Muerte de causa cardiovascular, infarto no fatal o ACV no fatal a 15 meses de seguimiento. Eventos primarios en estudio PLATO, muerte de causa cardiovascular, Infarto o ACV a 12 meses de seguimiento. Eventos primarios en estudio CHAMPION PLATAFORM, muerte, infarto o isquemia que necesita revascularización a las 48hs. La tasa de sangrado no relacionado con by pass coronario según el score de TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) fue de 2.4% vs. 1.8%, hazard ratio (HR) de 1.32; (p. 0.03), de sangrado que amenazaba la vida (1.4% vs. 0.9%, HR 1.52; P. 0.01), y de sangrado fatal (0.4% vs. 0.1%, HR 4.19; P = 0.002) fue más elevado en la rama de prasugrel comparado con clopidogrel. 11 Fig

16 Pacientes con eventos (%) Fig. 2 Riesgo de sangrado de nuevos antagonistas del receptor de ADP P2Y 12 en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA). En estudio TRITON TIMI- 38: Sangrado no relacionado a Cirugía Cardiovascular, sangrado mayor por TIMI. PLATO, sangrado mayor (Criterio de estudio). CHAMPION PLATAFORM: Sangrado mayor (definición ACUITY). Los pacientes con ACV isquémico o AIT presentaron un claro beneficio clínico en la rama de prasugrel, pero los pacientes con más de 75 años, con un peso de menos de 60 kilogramos no fueron beneficiados con prasugrel. En contraste el prasugrel demostró un claro beneficio clínico en pacientes diabéticos con IMEST sometidos a APTC y en pacientes que recibieron más de un stent. 2,3,9,10,11 Ticagrelor: El ticagrelor no pertenece a la familia de las tienopiridinas, forma parte de la nueva clase de inhibidores del receptor P2Y12- ADP. Su presentación es oral. 16

17 Comparado con clopidogrel presenta un rápido comienzo de acción, (2 horas) rápidamente reversible (12 hs), demostró tener una mayor potencia en la inhibición de la agregación plaquetaria. Ticagrelor más ASA demostró un beneficio clínico superior comparado con clopidogrel en adición a la aspirina en pacientes con SCA en el estudio PLATO. Este estudio demostró una reducción significativa de la tasa de muerte de causa cardiovascular, IM, o ACV con ticagrelor (9.8% vs. 11.7%, HR 0.84; (P ) Fig. 1. La tasa de mortalidad fue significativamente reducida con ticagrelor (4.0% vs. 5.1%, HR 0.79;( P = 0.001). La tasa de sangrado Mayor fue similar entre los dos grupos 11.6% con ticagrelor vs. 11.2% con clopidogrel HR 1.04; (P. 0.43) Fig.2; y según el score de TIMI: 7.9% con ticagrelor vs. 7.7% con clopidogrel, HR 1.03; (P = 0.57). De todas maneras ticagrelor fue asociado con tasas elevadas de otros eventos adversos comparado con clopidogrel, incluyendo disnea, síncope, incremento de los niveles de ácido úrico e incremento de los niveles séricos de creatinina. 2,3,9,10,12 Inhibidores de Glicoproteína IIB/IIIA: Por competir con el fibrinógeno y el factor de Von Willebran para unirse con la glicoproteína IIB/IIIA, los inhibidores de glicoproteína IIB/IIIA interfieren con la formación del tapón hemostático. La investigación de los inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA orales ha sido detenida por resultados negativos de varios estudios clínicos en pacientes con SCA o sometidos a APTC. 17

18 Los inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA que se administran por vía parenteral se asocian con incremento del riesgo de sangrado, es por eso que son sólo administrados durante la internación hospitalaria y no son utilizados crónicamente para pacientes con enfermedad aterotrombótica. Recientemente se han desarrollado tres antagonistas de glicoproteína IIB/IIIA clínicamente indicados sólo en pacientes con SCA sometidos a APTC: Eptifibatide, Tirofibán, y Abciximab. Inhibidores de la Glicoproteina IIB/IIIA Se administran solo por via parenteral Se asocian con riesgo de sangrado Eptifibatide es un heptapéptido pequeño, reversible, y altamente selectivo con un rápido inicio de acción y vida media plasmática corta (2-2,5 horas). Su eficacia y seguridad ha sido demostrada en pacientes con SCASST o sometidos a APTC, en numerosos estudios clínicos aleatorios. Más recientemente en el estudio Early Glycoprotein IIB/IIIA Inhibition in Non -ST- Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) comparó la administración temprana de eptifibatide versus eptifibatide luego de la angiografía (tardío). Ambos grupos presentaron similares tasas de muerte, IM, necesidad de revascularización urgente, o complicaciones durante el procedimiento de APTC en pacientes con SCASST. Las tasas de sangrado mayor según el score de TIMI, fueron significativamente más alta en el grupo de pacientes que recibieron eptifibatide temprano versus eptifibatide tardío. 2,4 Eptifibatide Inhibidor IIBIIIA sintético 18

19 Resulta eficaz en pacientes con SCASST y APTC Abciximab: es un anticuerpo monoclonal con elevada afinidad por el receptor de Glicoproteína IIB/IIIA, presenta una vida media plasmática bifásica (vida media inicial menor a 10 minutos y una vida media en una segunda fase de aproximadamente 30 minutos). La eficacia y la seguridad de Abciximab en pacientes sometidos a APTC han sido evaluadas en diferentes estudios clínicos, incluyendo el EPI, EPILOG, y EPISTENT. The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR REACT) mostró que la tasa de muerte, IM, y revascularización urgente, a los 30 días fue baja en los pacientes sometidos a APTC electiva luego de pretratamiento con clopidogrel 600 mg asignados a abciximab comparado con los pacientes que recibieron placebo. La tasa de sangrado mayor fue similar en ambos grupos, el abciximab fue asociado significativamente con una tasa elevada de trombocitopenia. ISAR-REACT 2 evaluó el mismo régimen de tratamiento con clopidogrel y abciximab en pacientes del alto riesgo con SCASST sometidos a APTC. La ocurrencia de muerte, IM y revascularización urgente a los 30 días fue significativamente menor en pacientes que recibieron abciximab versus placebo (8,9 5% versus 11,9%). De todas maneras el beneficio del tratamiento con abciximab fue confinado a pacientes con niveles elevados de troponina. La tasa de sangrado mayor fue similar en ambos grupos de tratamiento. En base a los resultados y la información disponible hasta el momento se reserva a los inhibidores de glicoproteína IIB/IIIA para pacientes con SCA de alto riesgo y con marcadores cardíacos positivos. 19

20 Tirofibán, es un derivado de la tirosina, inhibidor no peptídico, con inicio de acción rápido y corta duración, con una vida media plasmática de 2 horas. La eficacia y la seguridad de tirofibán en pacientes sometidos a APTC han sido investigadas en varios estudios clínicos. 2,3 Tirofiban Inhibidor IIBIIIA sintético Resulta Eficaz en pacientes con SCASST y APTC Inhibidores de la Fosfodiesterasa: Cilostazol: Es un inhibidor de fosfodiesterasa tipo III, indicado actualmente para los pacientes con claudicación intermitente sintomática en pacientes con enfermedad arterial periférica aguda. Posee ambos efectos, antiagregante y vasodilatador. La eficacia como agente antiagregante ha sido demostrada en Cilostazol Stroke Prevention Study durante APTC. El cilostazol en adición a ASA y a clopidogrel vs ASA más clopidogrel fue correlacionado con una reducción significativa de trombosis del stent, sin incrementar el riesgo de sangrado. La incidencia de muerte, IM fue más baja con la triple terapia. El beneficio clínico de cilostazol parece ser superior en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria. La adición de cilostazol a ASA y a clopidogrel produce una mayor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en pacientes sometidos a APTC. Debe 20

21 evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca porque incrementa el riesgo de mortalidad. Cilostazol se asocia con cefalea, diarrea y palpitaciones. 2,10 Dipiridamol: Es un inhibidor selectivo de la enzima guanosina monofosfato fosfodiesterasa cíclica (cgmp) enzima que degrada el AMP en 5,1 AMP llevando a la acumulación intraplaquetaria de AMPc por el cual se producirán los efectos antiplaquetarios por vía de oxido nítrico/gmpc. En pacientes con ACV isquémico previo, el uso de dipiridamol como monoterapia o en combinación con ASA en prevención 2 de eventos recurrentes han mostrados resultados conflictivos. De todas maneras en un gran estudio europeo European Stroke Prevention Study (ESPS II), dipiridamol con o sin ASA demostró ser efectivo en prevenir ACV isquémicos recurrentes. The European Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) demostró que el dipiridamol más ASA no solo provee de protección contra de ACV isquémicos recurrentes sino además contra otros eventos vasculares como IM o muerte de causa vascular. Resultados del reciente ensayo ProFESS no mostraron diferencia significativa en ACV isquémico fatal o discapacitante en pacientes que recibieron dipiridamol más ASA versus Clopidogrel. 2,4 Limitaciones de la Terapia Antiagregante: 1. Riesgo residual de eventos trombóticos: A pesar de la doble terapia antiagregante un considerable número de pacientes experimentan eventos isquémicos o trombóticos recurrentes. 21

22 En los recientes estudios clínicos TRITON-TIMI-38 y PLATO, aproximadamente 10% de los pacientes con SCA que recibieron doble terapia antiagregante con ASA y prasugrel o ticagrelor experimentaron muerte de causa vascular, IM o ACV isquémico. Fig.1. Por otra parte, el régimen de doble dosis de clopidogrel (150 mg/d) más ASA no demostró reducir significativamente los eventos isquémicos en pacientes con SCA en CURRENT-OASIS. El riesgo residual de eventos isquémicos con doble antiagregación plaquetaria ha sido atribuido en parte a al hecho que ASA y los antagonistas del receptor P2Y12 de ADP, no inhiben otras vías de activación plaquetaria que no sean el TXA2 y ADP. Se ha demostrado que múltiples vías están involucradas en la activación plaquetaria con presencia de los recientes antiagregantes plaquetarios. Esto efectivamente aumenta el riesgo de eventos trombóticos en los pacientes, al permitir la activación plaquetaria permanente a través de los agonistas potentes, como la unión de la trombina al receptor PAR-1 plaquetario, incrementando la morbilidad y mortalidad en los pacientes enfermos. Nuevos agentes terapéuticos no afectan las vías de activación de ASA y antagonistas del receptor P2Y12 ADP, podrían ser complementarios y lograr una inhibición más efectiva y completa de la activación plaquetaria Variabilidad de la respuesta al tratamiento Antiplaquetario: Grandes estudios han confirmado la variabilidad en las respuestas al tratamiento con ASA y Clopidogrel. Hay suficiente evidencia de reactividad plaquetaria persistente a pesar de realizar tratamiento con ASA o Clopidogrel. En un reciente metanálisis de 20 estudios de pacientes con enfermedad cardiovascular que presentaban resistencia a la ASA mostraron mayor morbilidad. La agregometría por transmisión de luz es el 22

23 método de oro para determinar la función plaquetaria. Desafortunadamente esta técnica es laboriosa, requiere de un laboratorio especializado y los resultados pueden arrojar diferentes interpretaciones entre los laboratorios. Aún no se ha estandarizado la metodológia para la evaluación de la respuesta al tratamiento con antiagregantes y la definición de resistencia. El Analizador de la Función Plaquetaria (PFA-100) y Veryfy Now Rapid Platelet Function Assay han sido designados como Point-of-Care Test para una evaluación rápida, fácil y de amplia distribución, pero requieren de más estudios para determinar con mayor exactitud el impacto sobre la resistencia al tratamiento con ASA y clopidogrel. Los niveles de 11- dehidroxi-tromboxano B2 urinarios han sido utilizados para el estudio de la inhibición de la producción de TXA2 por ASA. La resistencia ASA se observa en un 5 a 45% de los casos, dependiendo de la población estudiada y de los métodos utilizados para medir la función plaquetaria. Las causas de resistencia a la ASA se deben a factores celulares, factores genéticos y factores clínicos por ejemplo: alteraciones en la adhesión al tratamiento, en su absorción o interacciones medicamentosas (ibuprofeno se adhiere al sitio de unión de la COX 1 de ASA limitando su actividad cardioprotectora), el estado de insuficiencia cardiaca produce reactividad plaquetaria, la hipercolesterolemia puede anular el efecto de ASA sobre la trombina, el ejercicio y la liberación de catecolaminas están relacionadas con el estrés y pueden afectar la respuesta plaquetaria. La generación de la isoforma de prostaglandina F2 por la peroxidación de araquidonato puede causar resistencia a ASA por unión a los receptores del TXA2. Polimorfismo del factor de Von Willebran o del colágeno también pueden producir resistencia a ASA. 12,13,14 23

24 En adición el Clopidogrel presenta una marcada variabilidad interindividual en la inhibición de la función plaquetaria. La respuesta variable al clopidogrel es considerada una limitación importante, ya que los pacientes con enfermedad cardiovascular estable, SCA (sometidos o no a APTC) que presentan una respuesta inadecuada tendrán una pobre evolución clínica. Se considera resistencia al Clopidogrel cuando los pacientes presentan una agregación plaquetaria mayor al 70% tras la estimulación plaquetaria con ADP. Un gran número de factores pueden influenciar en la respuesta al clopidogrel incluyendo una pobre adherencia al tratamiento, polimorfismo genético de los receptores P2Y12 del ADP, polimorfismo de las isoformas de CYP, CYP2C19, sobreexpresión de los receptores P2Y12, sobreestimulación de las vías de activación plaquetaria, interacciones farmacológicas que involucran la Citocromo P 450, DBT, Obesidad. etc. La variabilidad a la respuesta farmacodinámica es causada predominantemente por diferencias en la absorción. Las isozimas CYP34A y 3A5 se metabolizan más rápido que otras isozimas, el metabolismo variable de la CYP3A4 podría contribuir a la variabilidad interindividual en la inhibición plaquetaria por el clopidogrel. 24

25 Tres estudios recientes analizaron la interferencia de la estatinas (Atorvastatina y Sinvastatina) en el efecto antiagregante del clopidogrel ya que estas drogas son metabolizadas por CYP3A4 y podrían modificar la bioavilidad del metabolito activo del clopidogrel y su efecto clínico. Un estudio por Lau y colaboradores demostró que la Atorvastatina atenuaba el efecto antiagregante del clopidogrel. El estudio PRONTO demostró que la atorvastatina no interfiere en la inhibición plaquetaria por clopidogrel. Estudios adicionales demostraron que altas dosis de clopidogrel (600 mg) no interactuan con estatinas. 2,3,12,13,14 3. Riesgo de sangrado: Una limitación importante de la terapia antiagregante oral es el incremento de sangrado en parte, causado por la interferencia de ASA y los antagonistas del receptor P2Y12 con el TXA2 y las vías de activación plaquetaria de ADP; esenciales para la normal hemostasia. En el estudio CURE, clopidogrel más ASA demostró un incremento significativo de sangrado mayor comparado con ASA como monoterapia: 3.7% vs. 2.7%, RR 1.38 (P ), sangrado menor: (5.1% vs. 2.4%) RR 2.12; (P ), y sangrado con requerimiento transfunsional (2.8% vs. 2.2%, RR1.30; (P. 0.02). 25

26 Pacientes con sangrado (%) Fig. 3 Efecto de diferentes dosis de ASA cuando es usado sola o en combinación con Clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo en estudio CURE. La tasa de sangrado mayor se incrementa significativamente a medida que aumenta la dosis de ASA tanto en la rama de ASA (P= ) y en la rama de Clopidogrel más ASA (P=0.0009). El riesgo de sangrado fatal y sangrado mayor según el score de TIMI fue comparado con doble dosis de clopidrogel y dosis elevadas de clopidogrel en CURRENT-OASIS-7, los pacientes que recibieron doble dosis de clopidogrel se asociaron con incremento del requerimiento de transfusiones. 1,2 La tasa de sangrado mayor fue comparada entre ticagrelor y clopidogrel en el estudio PLATO. La tasa de sangrado mayor según el criterio de TIMI no relacionada con cirugía de by pass coronario fue más alta con ticagrelor. La importancia del sangrado como una limitación del tratamiento antiplaquetario oral es subrayada por varios estudios lo que sugiere que el sangrado es un predictor 26

27 independiente de la mortalidad a corto y a largo plazo en pacientes con enfermedad aterotrombótica. En los pacientes con SCA sometidos a APTC, el sangrado se asocia con un aumento riesgo de muerte en el hospital, IM o ACV, incrementando la gravedad del sangrado. Un reporte basado en el registro CRUSADE demostró que pacientes con SCASST, incrementaron la mortalidad de manera gradual con el aumento el riesgo de sangrado. (Basado en el score de sangrado de CRUZADE) Fig. 4 La necesidad de transfusiones como consecuencia del sangrado se asoció con un mayor riesgo de mortalidad a los 30 días y de IM. En pacientes con ACV isquémico y evidencia de sangrado, mostraron incrementar el riesgo de muerte, IM, o ACV recurrente. En pacientes con enfermedad arterial periférica sometidos a cirugía de bypass infrainguinal, el sangrado mayor aumenta el riesgo de eventos isquémicos. En un análisis del registro GRACE, que incluyó pacientes con SCA de 114 hospitales en 14 países, se evaluaron los factores de riesgo de sangrado. Los resultados mostraron una fuerte correlación entre el sangrado y los pobres resultados ya que el sangrado con frecuencia conduce a una interrupción de la terapia antiplaquetaria y la tasa de mortalidad fue más alta en pacientes que debieron interrumpir el tratamiento antes de tiempo. En conclusión, los datos clínicos disponibles demuestran que el neto beneficio clínico de los agentes antiplaquetarios recientes depende del equilibrio entre la eficacia (reducción del riesgo de isquemia) y la seguridad (sangrado). 2 Nuevos Antiagregantes: Implicancias Clínicas 27

28 Varios agentes recientemente han sido estudiado incluyendo los nuevos antagonistas del receptor P2Y12 de ADP (ticagrelor, elinogrel y cangrelor y una nueva clase de agentes antiplaquetarios llamados inhibidores de PAR -1 (el blanco es el receptor PAR-1 SCH y E5555) e inhibidores del receptor del tromboxano. Antagnonistas de los Receptores P2Y12 ADP: Ticagrelor (descripto previamente) más ASA demostró un beneficio clínico superior sobre clopidogrel más ASA en pacientes con SCA en PLATO. Elinogrel (PRT060128): Antagonista directo del receptor P2Y12 - ADP. Presentación oral y endovenosa. ERASE-MI (estudio en Fase 2, evaluó a elinogrel a dosis en aumento administrado por vía endovenosa previo a la angiografía en pacientes con IMEST en plan de APTC. Los resultados sobre 70 pacientes revelaron que los eventos de sangrado raramente fueron observados y la tasa de sangrado fue similar entre los dos grupos de tratamiento. De todas maneras, el pequeño tamaño de la muestra y el cierre temprano del estudio, no permitió realizar conclusiones definitivas acerca de la seguridad y eficacia del elinogrel. INNOVATE-PCI estudio en Fase 2 evaluó la seguridad y la tolerancia de elinogrel versus clopidogrel en pacientes sometidos a APTC electiva. Cangrelor: Antagonista directo y reversible del receptor P2Y12 - ADP. Presentación endovenosa. Dos estudios en Fase 3 CHAMPION-PCI y CHAMPION PLATFORM, evaluaron la seguridad y la eficacia de cangrelor en pacientes con SCA. 28

29 CHAMPION-PCI evaluó los pacientes con SCA sometidos a APTC, un grupo recibió pretratamiento con cangrelor seguido de clopidogrel 600 mg comparado con otro grupo que sólo recibió clopidogrel 600 mg el punto final primario a evaluar a las 48hs fue: muerte, IM, o isquemia durante revascularización (7.5% en grupo de cangrelor vs. 7.1% en grupo de clopidogrel, odds ratio [OR] 1.05); (P. 0.59) a los 30 días. 2 La tasa de mayor sangrado definida por (ACUITY) fue más alta en la rama de cangrelor versus clopidogrel (3.6% vs. 2.9%, OR 1.26; P. 0.06) CHAMPION-PLATFORM 5,362 pacientes recibieron cangrelor o placebo al tiempo de APTC, seguidos de 600 mg de clopidogrel al final del procedimiento o al final de la infusión de cangrelor. El pretratamiento de cangrelor fue comparado con placebo el punto final primario a las 48 hs fue: muerte, IM, isquemia durante la revascularización de 7.0 % con cangrelor vs. 8.0 % con placebo, OR 0.87; P Fig. 1 La tasa de trombosis de stent (0.2% con cangrelor vs. 0.6% con placebo, OR 0.31; P.0.02) y la tasa de mortalidad global (0.2% con cangrelor vs. 0.7% con placebo, OR 0.33; P. 0.02) fue más baja con cangrelor. La tasa de sangrado mayor en grupo de cangrelor definida según los criterios de (ACUITY) fue significativamente más alta que en el grupo placebo. (5.5% vs.3.5%, OR 1.61; P ,16 Fig. 2 Inhibidores de PAR-1: Los inhibidores de PAR-1 representan una clase nueva de agentes antiplaquetarios. Bloquean la unión de trombina al receptor PAR-1 inhibiendo la activación y la agregación plaquetaria inducida por trombina. 29

30 Observaciones preclínicas indican que la inhibición del recepetor plaquetario PAR-1 interfiere selectivamente con la activación plaquetaria mediada por la trombina pero no interfiere con la trombina que media la generación de fibrina. SCH530348: presenta alta afinidad por la trombina, es activo por vía oral, presenta un peso molecular bajo. SCH inhibe la activación plaquetaria inducida por trombina y la agregación plaquetaria sin afectar los parámetros de coagulación (Tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada y tiempo de sangría). No produce inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno y TXA2. En un studio fase 2 TRA-PCI trial se evaluó la seguridad y la eficacia de SCH (administrado a 10-, 20-, o 40-mg en una dosis de carga una vez al día seguido de una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg/día, 1 mg/kg/día, o 2.5 mg/kg/día por 60 días utilizando en combinación con terapia antiplaquetaria estándar (ASA y clopidogrel) y agentes antitrombina (heparina o bivalirudina) en pacientes sometidos a APTC electiva. La incidencia de sangrado mayor o menor según el score de TIMI en los pacientes que recibieron terapia estándar más SCH (todas las dosis) fue similar a las tasas de sangrado reportadas con terapia estándar sóla (2.8% and 3.3%, respectivamente). La incidencia de sangrado mayor o menor según el score de TIMI en pacientes que subsecuentemente necesitaron by pass coronarios fue más elevada en pacientes que fueron asignados a recibir SCH versus placebo (90% vs. 79%). Para los pacientes que fueron manejados clínicamente las tasa de sangrado mayor y menor según el score de TIMI fue similar para los pacientes que recibieron terapia de soporte estándar más SCH (todas las dosis) y para los pacientes que sólo recibieron terapia de sorporte estándar (1% vs. 0%, respectivamente). La evaluación de la eficacia sobre la incidencia de muerte o eventos cardiacos adversos mayores a los 60 días fue 30

31 reducida en 8.6% con terapia de soporte estándar sola versus 5.7% en el grupo que recibió terapia de soporte estándar más SCH , pero no alcanzó significancia estadística. Esta diferencia se debió principalmente a una reducción en la tasa de MI con SCH frente a placebo (4,3% vs 7,3%, respectivamente). En un estudio fase 2 en 117 pacientes japoneses con SCA demostró que la adición de SCH a la terapia de estándar (ASA, ticlopidina, and heparina) por 60 días no fue asociado a evidencia de sangrado mayor o menor. Pacientes sometidos a APTC tratados con SCH más terapia estándar presentaron una reducción significativa de IM durante el periprocedimiento comparado con los pacientes que recibieron terapia estándar solamente. (16.9% vs. 42.9%; P ). Similarmente en una Estudio fase 2 en 90 pacientes japoneses con evidencia de ACV previo no se encontró diferencia significativa en las tasas de sangrado entre los pacientes que recibieron ASA más SCH a y los pacientes que recibieron ASA más placebo. Un estudio en fase 3 en actualmente en desarrollo se está evaluando la seguridad y la eficacia de SCH en el tratamiento de pacientes con SCASST (TRACER) o para la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes con ateroesclerosis. Inhibidores del receptor de tromboxano: Los inhibidores del receptor del tromboxano tienen una ventaja farmacológica sobre ASA; en adición bloquean el efecto de TXA2 sobre las plaquetas y también inhiben otros ligandos del receptor del TXA2 como endoperoxidos, prostanoides e isoprostanos. Estos antagonizan el efecto de TXA2 sobre los receptores de tromboxano presentes en otras células como los monocitos y las células vasculares y preservan la producción de prostaciclina endotelial por la COX 1, llevando a la inhibición de la agregación plaquetaria y a la vasodilatación. 31

32 En conclusión, los nuevos agentes antiplaquetarios proveen una más rápida y eficaz inhibición de la agregación plaquetaria comparados con el clopidogrel y han sido introducidos para el tratamiento de rutina en pacientes con SCA. Cuando son utilizados de manera apropiada aportan un beneficio adicional sin incrementar el riesgo de sangrado. En los próximos años, estarán disponibles más alternativas de tratamiento que mejoren los resultados de la gran población de pacientes con SCA. 32

33 Bibliografía: 1) Patrono D. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007; 357: ) Moser M, Bode C. Antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: How can we improve the outcomes? J Thromb Thrombolysis 2010; 30: ) Angiolillo J, Ueno M, Goto S. Basic Principles of Platelet Biology and Clinical Implications. Circulation Journal 2010; 74: ) Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet Drugs. American College of Chest Phisicians Evidence- based Clinical Practice Guidelines. 2008; 133: ) De Berardis G, Sacco M, Strippoli G, Pellegrini F, Graziano G, Tognoni G et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: metaanalysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 339: b ) Antman E, Braunwald E. Enfermedad Cardiovascular Hipertensiva y Ateroesclerotica. Infarto agudo de Miocardio. Braunwalds Cardiología, sección IV, Cápitulo 35 7) Cannon C, Braunwald E. Enfermedad Ccardiovascular Hipertensiva y Ateroesclerótica. Angina Inestable. Braunwalds Cardiología, sección IV, Cápitulo 36 8) Gersh B, Braunwald E. Enfermedad Cardiovascular Hipertensiva y Ateroesclerótica. Enfermedad coronaria crónica estable. Braunwalds Cardiología, sección IV, Cápitulo 37 33

34 9) Siller-Matula J, Krumpubhubet J, Jilma B. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases. Britihsh Journal of Farmacology 2010; 159: ) David Varon, Galia Spectre. Antiplatelet Agents. Haematology Educational American Society of Hematology. 11) Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, RuzylloW, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med : ) Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361: ) Maree A, Fitzgerald D. Variable platelet response to Aspirin and Clopidrogrel in Atherothrombotic Disease. Circulation 2007; 115: ) Wang T, D. Bhatt, Topol E. Aspirin and Clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. European Heart Journal 2006; 27: ) Harrington RA. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. New Engl J Med.2009; 361: ) Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, Stone GW, McNulty S, Montalescot G, et al. Intravenous platelet blockade withcangrelor during PCI. N Engl J Med.2009; 361: