2. Control de la hiperglucemia - Objetivos terapéuticos

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1 2. Control de la hiperglucemia - Objetivos terapéuticos INTRODUCCIÓN La diabetes mellitas (DM) es una comorbilidad común en pacientes con enfermedad cardiaca. Dada la exclusión de este grupo de pacientes en los distintos ensayos clínicos, la elección del agente hipoglucemiante, el régimen y el objetivo terapéutico más adecuado en los pacientes con cardiopatía de base en ocasiones puede ser controvertida 1. Hoy, está claro que la prevención de las complicaciones vasculares importantes de la diabetes requiere de un planteamiento multifactorial que haga frente a todos los factores de riesgo modificables, entre los cuales el control intensivo de la glucosa juega un papel importantísimo, aunque no menos importante es el abordaje en conjunto de la dislipemia, hipertensión y la actividad plaquetaria (Figura 4). Figura 4 Patogenia de la aterosclerosis Beckman et al. JAMA 2002;287: También hay que conocer las implicaciones que las alteraciones del perfil glucémico pueden tener en los desenlaces de pacientes con enfermedad cardiovascular. Así como indicaron Monteiro et al, la glucemia elevada después de un SCA en pacientes diabéticos puede ser un indicador indirecto de un mal control de la glucemia, asociado a una mortalidad elevada a corto y a largo plazo 2. Del mismo modo, la glucemia en ayunas se ha identificado como un predictor independiente de hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, aún no se ha determinado si la disminución de los niveles de glucosa reduce los 7

2 ingresos hospitalarios por descompensación de insuficiencia cardiaca 3. El objetivo terapéutico en los pacientes con enfermedad cardiovascular es disminuir las complicaciones micromacrovasculares asociadas al incremento de los niveles de glucosa. La dificultad de extrapolar los resultados de las variables subrogadas (disminución en los niveles de HbA1c) en variables clínicas robustas (p.ej. mortalidad CV, infarto, ictus) con el fin de determinar de forma confiable y precisa la relación beneficio-riesgo de los distintos medicamentos, ha llevado a la realización de ensayos de gran envergadura para evaluar de forma directa la eficacia sobre resultados clínicos cardiovasculares 4. De esta forma, se pueden hacer recomendaciones precisas del tratamiento hipoglucemiante en pacientes diabéticos con un perfil alto de riesgo cardiovascular (CV) (generalmente porque han tenido un evento CV previo). OBJETIVO TERAPÉUTICO EN DIABETES MELLITUS Cuál sería el beneficio de un control glucémico estrecho? Quién se beneficiaría y cómo se llega al mismo? Numerosos estudios han intentado dar respuesta a estas preguntas, pero quizás los tres estudios cruciales hayan sido: el de mayor envergadura, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); y, de menor tamaño, pero no menos importantes, el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). El estudio UKPDS partía de la hipótesis de que reduciendo la glucemia a valores casi normales, utilizando cualquiera de las medicaciones disponibles, se conseguiría reducir la aparición de complicaciones específicas relacionadas con la diabetes (microvasculares) y también la afectación macrovascular. El objetivo primario era comprobar si el tratamiento intensificado o control estricto producía a largo plazo mejores resultados que la estrategia de tratamiento habitual. Un segundo objetivo, no menos importante, era ver si en concreto las sulfonilureas (SU) aumentaban la mortalidad cardiovascular o si la insulina, a dosis elevadas, era aterogénica 5. Participaron individuos con DM tipo 2 recién diagnosticada con una media de edad de 54 años (48-60), seguidos durante un período de 10 años. Después de tres meses de tratamiento con dieta y con una media de glucemia basal entre 6,1 y 15,0 mmol/l ( mg/dl), fueron aleatoriamente distribuidos en dos grupos. Unos se asignaron al grupo de tratamiento convencional, tratados inicialmente con dieta; otros al grupo de terapia intensiva con SU (clorpropamida, glibenclamida y glipicida) o con insulina. El objetivo en el caso del grupo con terapia intensiva era conseguir una glucemia basal inferior a 6 mmol/l (108 mg/dl). En el grupo de tratamiento convencional, el objetivo era mantener la glucemia dentro de los valores adecuados sólo con dieta, añadiendo fármacos en caso de presentar síntomas de hiperglucemia o una basal superior a 15 mmol/l (300 mg/dl). El resultado principal del estudio UKPDS fue que el control estricto de la glucemia producía una reducción media del 11% en los valores de la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) (7,9-7%). 8

3 Se observó una reducción del 25% en la aparición de lesiones microvasculares, a expensas de la reducción en el número de personas que presentaron retinopatía y precisaron fotocoagulación. En cuanto a las complicaciones macrovasculares, se evidenció una reducción, no significativa, del 16% en el riesgo de infarto de miocardio. No se observaron diferencias entre la terapia intensiva y el tratamiento convencional, en la mortalidad por diabetes y en la mortalidad total. Por último, no fue posible determinar cuál de los distintos fármacos o de sus combinaciones ofrecía más ventajas. Los distintos debates suscitados por los resultados de este estudio han concluido que el estudio no tenía el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en términos de reducción de la morbi-mortalidad cardiovascular y, además, que las intervenciones probablemente fueron aplicadas de forma tardía para revertir las complicaciones cardiovasculares. Los resultados del estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) generaron nuevas dudas sobre la teoría de que cuanto más bajo era el nivel glucémico, mejor eran los resultados sobre el perfil cardiovascular. Por su parte el estudio ACCORD incluyó grupos de intervención en los que no solo se pretendía controlar la DM tipo 2 y la hipertensión, también se incluyó un grupo en el que se perseguía el control de la hiperlipidemia. Se incluyeron pacientes con DM tipo 2 y un perfil de riesgo cardiovascular (RCV) alto: HbA1c 7,5%, edad 40 años con enfermedad cardiovascular (ECV) o 55 años con evidencia anatómica de ateroesclerosis, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda o al menos dos factores de riesgo adicionales para ECV (tabaquismo, obesidad, dislipemia o hipertensión arterial). Los participantes se asignaron aleatoriamente a terapia de control glucémico intensivo (objetivo de HbA1c < 6%) o estándar (objetivo de HbA1c entre 7% y 7,9%). Más de la mitad de los participantes (5.518) se asignaron aleatoriamente, además, a un régimen de tratamiento con simvastatina más fenofibrato o a simvastatina más placebo, siguiendo un diseño factorial 2 x 2 (rama del ensayo ACCORD lipídico). Los participantes restantes constituyen la muestra del ensayo ACCORD de presión arterial. Se consideraron elegibles para esta rama todos los participantes incluidos en el ACCORD con una PAS entre 130 y 180 mmhg, en tratamiento con hasta 3 fármacos antihipertensivos y sin proteinuria franca (excreción urinaria de proteínas < 1 g/24 h o equivalente). La variable primaria de eficacia fue la aparición de un episodio cardiovascular mayor, definido como IAM no mortal, ictus no mortal o muerte de origen cardiovascular (Figura 6). Se incluyeron participantes en el grupo de tratamiento intensivo y en el estándar, con unas características basales similares en ambos grupos, una edad media de 62,2 años, una distribución por sexos similar (47,7% mujeres) y un a PA basal media de 139,2/76,0 mmhg. La tercera parte (33,7%) presentaba ya ECV al inicio del estudio. 9

4 Las tasas de episodios cardiovasculares mayores fueron del 1,87% anual en el grupo de tratamiento intensivo y del 2,09% anual en el estándar, pero esta diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa (HR con terapia intensiva frente a estándar: 0,88, IC del 95%: 0,73-1,06). Únicamente se observaron mayores reducciones en el grupo de tratamiento intensivo respecto al estándar en las tasas anuales de ictus (totales y mortales) (HR: 0.59, IC: 0,39-0,89). La rama de control glucémico del estudio ACCORD fue interrumpida de forma temprana dado el incremento en la tasa de mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo (1,41% vs. 114% por año; HR 1,22 [95% IC 1,01 a 146]) (Figura 5). Figura 5 Resultados de la variable primaria por subgrupos La ausencia de beneficios en el estudio ACCORD se ha atribuido a numerosas variables. Se postuló el papel de la magnitud de la reducción de la HbA1c en relación con el nivel basal, la rapidez con la que se habían alcanzado los niveles objetivo de HbA1c, los regímenes de tratamiento y las secuencias utilizadas así como la posible presencia de episodios de hipoglucemia no detectados 6,7. Figura 6 Resultados de la variable primaria: IAM no fatal, ictus no fatal y muerte de origen cardiovascular 10

5 Otros autores han señalado al diseño factorial del estudio, a los criterios de selección aplicados y a una tasa de eventos inferior a la esperada como las causas de un poder estadístico inferior al planeado para testar la hipótesis. Igualmente, entre las explicaciones posibles al incremento de los fallecimientos en el estudio ACCORD, se ha señalado que la rosiglitazona fue más utilizada en el grupo bajo control glucémico intensivo que en el grupo con control convencional de la glucosa (91,2% vs. 57,5%). El uso de la rosiglitazona ha sido relacionado con un riesgo mayor de infarto de miocardio y se sabe que precipita la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes susceptibles (ver tema seguridad cardiovascular ADO). La conclusión extraída de los resultados de este estudio fue que, en pacientes con DM tipo 2 y un perfil de riesgo cardiovascular alto, un tratamiento antihipertensivo intensivo no aportaba beneficios adicionales en términos de morbi-mortalidad cardiovascular respecto al tratamiento convencional. En esta misma línea se situaron los resultados del ensayo ACCORD de control glucémico, que permitieron identificar un potencial efecto perjudicial del control glucémico intensivo, orientado a conseguir niveles de HbA1c por debajo del 6%. De la misma forma también, la rama de control lipídico del ensayo ACCORD tampoco pudo demostrar en estos mismos pacientes ningún beneficio resultante de la adición de fenofibrato al tratamiento convencional sólo con simvastatina 8. El estudio ADVANCE incluyó a pacientes con DM tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, a quienes se asignó al azar un tratamiento hipoglucemiante intensivo (HbA1c igual o inferior al 6,5%) o estándar (HbA1c del 7%). Una vez más, el objetivo de este estudio fue evaluar si un control glucémico intensivo podía mejorar los resultados en la incidencia de los eventos macrovasculares (IAM no mortal, ictus no mortal o muerte de origen cardiovascular) y microvasculares (empeoramiento de nefropatía o retinopatía previa o aparición de novo de las mismas) (Figura 7). Un tratamiento intensivo de descenso de la glucemia, utilizando gliclazida de liberación modificada y otras drogas hipoglucemiantes, con el objeto de descender los niveles de HbA1c a 6,5% o menos, demostró una reducción del riesgo relativo del 10% en la variable compuesta de eventos macro y microvasculares, fundamentalmente a expensas de una disminución en la incidencia de nefropatía. A diferencia del estudio ACCORD no se observaron indicios de resultados negativos sobre la mortalidad. 11

6 Figura 7 Resultados variable primaria: Complicaciones microvasculares y macrovasculares La ausencia del beneficio esperado en el estudio ADVANCE se atribuye a la falta de poder estadístico para detectar una reducción en los eventos macrovasculares de forma aislada. Igualmente, la tasa anual de 2,2% para estos eventos fue inferior a la estimada en un 3%. Esto último parece obedecer a un mayor uso de estatinas, hipotensores y agentes antiplaquetarios (9). Ninguno de los dos últimos estudios (ACCORD y ADVANCE) mostraron beneficios en la variable primaria de eficacia de los grupos de tratamiento intensivo, los cuales alcanzaron una media de HbA1c de 6,4% a 6,3% en comparación con el grupo de tratamiento estándar (media de HbA1c de 7,5% a 7,0%). Tanto el ensayo ADVANCE como el ACCORD deberían interpretarse con cautela, y sin duda alguna no se debería generalizar su mensaje, llegando a la conclusión de que un estrecho control glucémico no genera beneficio alguno sobre las enfermedades cardiovasculares. Cierto 12

7 es que los resultados apuntan a que en una población con diabetes de larga duración y con antecedentes de enfermedad cardiovascular un control glucémico demasiado intensivo podría ser perjudicial, posiblemente debido al aumento asociado de eventos hipoglucémicos graves. NUEVAS EVIDENCIAS Nuevos datos del estudio Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), el estudio de seguimiento del UKPDS y distintos metaanálisis han permitido aportar luz sobre las incertidumbres que acompañan al control glucémico intensivo de los pacientes con DM tipo 2 y sus efectos sobre los eventos cardiovasculares. El objetivo del estudio VADT fue comparar los efectos del control intensivo frente al control estándar sobre los eventos cardiovasculares. Se estableció como objetivo primario el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento cardiovascular mayor de la siguiente lista; infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputación por gangrena isquémica. Para ello se aleatorizaron militares veteranos (edad media 60,4 años) con DM tipo 2 y control glucémico subóptimo (Hgb A1c media 9,4 ± 2), a recibir un control estricto e intensivo (reducción absoluta de 1,5% en la Hgb A1c) frente al control glucémico estándar. Se trataba de pacientes con DM tipo 2 de larga evolución (11,5 años) de los cuales el 40% había tenido algún tipo de evento cardiovascular. En ambos grupos, los pacientes con un IMC 27 fueron tratados con dos antidiabéticos orales (metformina y rosiglitazona); aquellos con un IMC < 27 fueron tratados con glimepirida y rosiglitazona. El seguimiento fue de 5,6 años y los niveles medios de Hgb A1c observados fueron 8,4% (grupo de terapia estándar) y 6,9% (grupo de terapia intensiva). El objetivo primario se observó en 264 pacientes del grupo de terapia estándar y en 235 del grupo de terapia intensiva (HR 0,88; 95% IC, 0,74 a 1,05; p= 0,14). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguno de los componentes del objetivo primario o en la tasa de muerte por cualquier causa (HR 1,07; 95% IC, 0,81 a 1,42; p= 0,62). Tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos para las complicaciones microvasculares. La tasa de eventos adversos, predominando la hipoglucemia, fue 17,6% en el grupo de terapia estándar y 24,1% en el grupo de terapia intensiva. 13

8 Figura 8 Resultados de la variable primaria: tiempo hasta infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputación por gangrena isquémica Figura 9 Resultados de la variación de los niveles de HbA1c Se concluyó que el control glucémico intensivo efectuado sobre los pacientes con DM tipo 2 incluidos en el estudio VADT no consiguió reducciones significativas en la tasa de eventos cardiovasculares mayores, muerte o complicaciones microvasculares (Figura 8). Así, ni en el ACCORD, ni en el ADVANCE, ni ahora en el VADT, se pudo demostrar una reducción de los eventos macrovasculares 10. UKPDS seguimiento: el estudio UKPDS finalizó en septiembre de 1997 y los participantes fueron dados de alta y remitidos para su seguimiento normal a su médico de cabecera. Cuando los resultados se publicaron un año después, se les recomendó disminuir los niveles de 14

9 glucemia y de presión arterial tanto como fuera posible. Desde la finalización del estudio, los pacientes fueron controlados anualmente durante los primeros 5 años y mediante un cuestionario los 5 siguientes. La duración media (UKPDS + periodo de seguimiento) fue de 18,8 y 17,7 años en el grupo de sulfonilurea/insulina y metformina, respectivamente; la mortalidad global fue de un 44%, siendo la enfermedad cardiovascular la principal causa de muerte (51,5%). Tras su finalización, el mejor control glucémico observado en los pacientes del grupo de tratamiento intensivo se diluyó el primer año, y a los 5 ya no había diferencias entre los grupos originales (Figura 10). A los 10 años, las diferencias en las complicaciones de la diabetes y las complicaciones microvasculares se mantienen entre los grupos; es decir, aquellos que durante el estudio UKPDS llevaron un tratamiento intensivo para controlar la glucemia presentan en la fase postestudio menos eventos, a pesar de que ambos grupos ya no presentan diferencias en cuanto al control de la glucemia. Lo que es destacable es que, durante estos diez años, surgen diferencias significativas en cuanto a infarto de miocardio y mortalidad total (un 15%, p= 0,01 y un 13%, p= 0,007 menor en el grupo tratado inicialmente). No se observan diferencias significativas en la reducción de riesgo en el ictus o de enfermedad vascular periférica. Figura 10 Resultados de la incidencia infarto de miocardio (UKPDS follow-up) Por lo que respecta al segundo estudio sobre la tensión arterial, siguieron a 884 de los pacientes incluidos en el estudio original. El UKPDS había mostrado disminuciones significativas en eventos relacionados con la diabetes, muerte, ictus o complicaciones cardiovasculares. A los dos años de haber concluido el estudio, las diferencias iniciales de PAS y PAD entre los dos grupos ya habían desaparecido, pero al contrario de lo ocurrido con la glucemia, también se perdieron las diferencias en determinados resultados clínicos. 15

10 Los autores concluyen que los beneficios de una intervención precoz sobre la glucemia persisten a pesar de que sus controles se igualen con el paso del tiempo. Además, con el tiempo aparecen diferencias en cuanto a complicaciones macrovasculares y mortalidad total, que no se vieron durante la duración del UKPDS. Por el contrario, el control de la PA debe seguir siendo estricto para que persistan los beneficios 11. Debido a la finalización precoz del ACCORD y a los pocos eventos ocurridos en comparación con los identificados en los estudios ADVANCE y VADT, existía una verdadera preocupación acerca de que estos estudios fueran suficientes para captar el verdadero efecto del control intensivo de la glucosa sobre el control de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, se realizó un metaanálisis de los estudios UKPDS 1998, ACCORD 2008, ADVANCE 2008 y VADT 2009 con el que se ha intentado concretar el efecto del control glucémico intensivo sobre la mortalidad general, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardiaca congestiva, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica. Los resultados mostraron que en casi participantes de los 5 ensayos, el control glucémico intensivo no se asoció con una reducción del riesgo de muerte de origen cardiovascular o mortalidad por cualquier causa. Por otra parte, el control glucémico intensivo disminuyó el riesgo de infarto de miocardio no fatal en un 16%, o consiguió una reducción absoluta de 9 eventos por cada pacientes con más de 5 años de tratamiento. Esta asociación persistió en el análisis de los subgrupos, con una reducción del riesgo del 20% en el UKPDS (reducción absoluta de 9 eventos por cada pacientes con más de 5 años de tratamiento) y del 15% en el ACCORD, ADVANCE, y VADT (reducción absoluta de 9 eventos por cada pacientes con más de 5 años de tratamiento) (Figura 11). Figura 11 Resultados de las variables del análisis Se observó un riesgo de hipoglucemia grave 2 veces mayor (39 eventos en exceso por cada pacientes con más de 5 años de tratamiento) en pacientes bajo control glucémico intensivo. Los resultados de los subgrupos de ACCORD, ADVANCE y VADT comprobaron un 16

11 efecto terapéutico particularmente pronunciado, con un aumento del riesgo de hipoglucemia de 2,5 veces o un aumento absoluto de 54 eventos por pacientes durante los 5 años de tratamiento asociado con el control glucémico intensivo, seguido muy de cerca por los resultados del VADT. Como en el ACCORD, el VADT tuvo mayor número de muertes súbitas en el grupo control glucémico intensivo comparado con el grupo controlado en forma convencional, lo que vuelve a llamar la atención sobre la posibilidad de una identificación incorrecta de las muertes por hipoglucemia con las que han sido relacionadas. El estudio no encontró asociaciones entre el control glucémico intensivo y una reducción del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio fatal y accidente cerebrovascular no fatal y, arteriopatía periférica. Los estudios se manejaron con diferencias muy importantes en los niveles de HbA1c alcanzados y en los regímenes terapéuticos. Los beneficios obtenidos del control glucémico se consideraron modestos en relación a los que se vinculan con la disminución del LDL colesterol y de la tensión arterial 12,13. CONCLUSIONES A la luz de lo anteriormente expuesto, es importante considerar cuál es el mejor enfoque para prevenir la enfermedad cardiovascular y la muerte en esta población de alto riesgo. Los estudios aleatorizados han mostrado sistemáticamente que las intervenciones para el descenso de los lípidos, la hipertensión arterial y el control de la actividad plaquetaria son efectivos para disminuir la mortalidad por enfermedad cardiovascular y por todas las causas en los diabéticos tipo 2. No ocurre lo mismo al considerar la pertinencia del control glucémico de forma intensiva, los beneficios potenciales del mismo continúan siendo un tema controvertido 14. El control glucémico tiene probablemente un papel en la reducción de las complicaciones cardiovasculares más pronunciado si se iniciase el tratamiento de forma temprana en el curso de la enfermedad. Esto no pudo contrastarse en los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT, en los que los pacientes tenían antecedentes de DM de 8 a 10 años antes del inicio del ensayo. El mayor beneficio, con gran probabilidad, se manifiesta a largo plazo, tal y como se ha demostrado en los seguimientos de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT, y a más largo plazo el UKPDS follow-up con una media de seguimiento de 17,8 años 7. Quizá, un control intensivo más temprano podría ser beneficioso, siempre que pudiésemos evitar las hipoglucemias, aunque esto está aún por comprobar. En ese sentido, hacen falta abordajes adicionales que no aumenten el riesgo de hipoglucemia severa y de ganancia de peso, como se observó en algunos de los estudios. 17

12 IMPLICACIONES PRÁCTICAS (METAS) Desde el punto de vista práctico, el objetivo terapéutico para la prevención primaria y secundaria del riesgo cardiovascular en el paciente con DM tipo 2 queda en el momento actual definido del siguiente modo 15,16 : - Niveles de HbA1c (< 7%). Objetivo tratamiento de AACE/ACE 2011 ADA 2013 HbA1c 6,5% < 7% Glucemia en ayunas Glucemia postingesta FPG < 110 mg/dl 2 horas < 140 mg/dl Preprandial PG mg/dl Pico < 180 mg/dl La disminución de los niveles de HbA1c < 7% ha demostrado una reducción de las complicaciones microvasculares. Además, si el tratamiento es instaurado de forma temprana tras el diagnóstico de diabetes se asocia con una reducción a largo plazo de la enfermedad macrovascular. La consecución de niveles inferiores de HbA1c < 6,55% es razonable en aquellos pacientes en los que se pueda alcanzar sin riesgo de episodios de hipoglucemia o efectos adversos (p. ej. pacientes con reciente diagnóstico, esperanza de vida larga y ausencia de enfermedad cardiovascular significativa). Un concepto importante a tener en cuenta es la denominada memoria metabólica 19 que, en parte, explica el resultado negativo de un control estricto de la glucemia, en cuanto a las variables clínicas, se refiere en pacientes con DM2 y enfermedad CV, que se explica en la siguiente gráfica (Figura 13): Figura 13 18

13 Si nos hacemos la pregunta hasta donde optimizar el control metabólico en el paciente con diabetes y enfermedad cardiovascular?, hay que tener en cuenta que es importante individualizar el objetivo de HbA1c (6,5-8%) en función de riesgo de hipoglucemia, edadesperanza de vida, y duración y complicaciones de la diabetes. Los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT han demostrado que el control intensivo de la glucemia NO parece ser beneficioso (ECV y mortalidad) en personas mayores, con diabetes de larga evolución, y con complicaciones crónicas asociadas. No obstante, en el estudio UKPDS, los pacientes relativamente jóvenes, con diabetes de corta evolución y sin complicaciones asociadas se benefician del control intensivo, sostenido, y precoz. En este estudio, en los pacientes con DM y enfermedad CV establecida, el control de otros factores de riesgo es probablemente más importante que el propio control glucémico, en especial en rangos de HbA1c no muy elevados. En este sentido: - Tensión arterial /80 mmhg (130/75 mmhg si existe insuficiencia renal). - Control de LDL-colesterol con estatinas, antiagregación plaquetaria, ejercicio y medidas higiénico-dietéticas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.- Masoudi FA, Inzucchi SE. Diabetes mellitus and heart failure: Epidemiology,mechanisms, and pharmacotherapy. Am J Cardiol 2007;99(Suppl):113B-132B. 2.- Monteiro S, Gonçalves F, Monteiro P, Freitas M, Providência LA. Magnitud de la variación de la glucemia: un nuevo instrumento para la evaluación del riesgo en el síndrome coronario agudo? Rev Esp Cardiol. 2009;62(10): Held C, Gerstein HC, Yusuf S, Zhao F, Hilbrich L. Glucose Levels Predict Hospitalization for Congestive Heart Failure in Patients at High Cardiovascular Risk. Circulation Mar 20;115(11): Bruce M. Psaty, Ross L. Prentic. Variation in Event Rates in Trials of Patients With Type 2 Diabetes. JAMA, October 21, 2009 Vol 302, No UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). 6.- The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N England J Med 2008; 358: Cheng and Leiter, Current Diabetes Reports 2009;9: Nilsson PM. ACCORD and Risk-Factor Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med Apr 29;362(17): ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358:

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