CÓLICO RENAL Y LITIASIS EN PACIENTES HIV (+) TRATADOS CON INHIBIDORES DE PROTEASAS

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1 ORIGINAL ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS MARZO 2000 CÓLICO RENAL Y LITIASIS EN PACIENTES HIV (+) TRATADOS CON INHIBIDORES DE PROTEASAS C. GONZÁLEZ ENGUITA, I. JIMÉNEZ JIMÉNEZ, J. PÉREZ PÉREZ, R. MONTERO RUBIO, Mª.J. CANCHO GIL, R. VELA NAVARRETE Cátedra y Servicio de Urología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid. PALABRAS CLAVE: Cólico renal. Litiasis urinaria. Litiasis medicamentosa. HIV. SIDA. Inhibidores de proteasas. KEY WORDS: Renal colic. Urinary lithiasis. Drug lithiasis. HIV. AIDS. Protease inhibitors. Actas Urol Esp. 24 (3): , 2000 RESUMEN INTRODUCCIÓN: Los Inhibidores de Proteasas, fundamentalmente Indinavir, drogas de gran uso actual en el tratamiento de pacientes afectos por el virus de la Inmunodeficiencia Adquirida (HIV), se relacionan con episodios de cólico renal y obstrucción urinaria. Se produce como consecuencia de la eliminación por la orina de estos medicamentos, y/o favorecer la formación de pequeños cálculos (cristaluria y litiasis). MATERIAL Y MÉTODOS: En la Unidad de Litiasis de la Fundación Jiménez Díaz (FJD), se ha atendido recientemente por cólico renal a cinco pacientes HIV(+) que seguían tratamiento con Inhibidores de Proteasas. Fueron cuatro varones y una mujer. Los cinco sufrieron cólico renal, bilateral en un caso, y otro obstrucción renal y fiebre. La radiografía simple de aparato urinario y la UIV identificó pequeñas concreciones litiásicas de nula o escasa densidad cálcica radiológica. Presentaron hematuria, cristaluria y un ph urinario 5,0-6,0. El tratamiento aplicado fue sintomático, farmacológico, litotricia extracorpórea (LEOC) in situ inmediata de urgencia, o cateterismo ureteral, según el caso. RESULTADOS: Los pacientes llevaban meses en tratamiento con estos agentes antivirales. Todos precisaron atención urológica: farmacológica, cateterismo ureteral o LEOC, consiguiendo resultados satisfactorios. No fue posible obtener cálculos para su análisis minerealógico, pero si se identificó cristaluria Indinavir y oxalato cálcico. CONCLUSIONES: La excreción renal y la eliminación urinaria de los Inhibidores de Proteasas (o sus metabolitos) produce cristaluria asintomática en pacientes HIV(+) tratados con estos fármacos. En otros casos tienen auténticos cálculos oxalocálcicos que se manifiestan por cólico renal y obstrucción urinaria precisando asistencia urológica inmediata. ABSTRACT INTRODUCTION: Protease inhibitors, mainly Indinavir, are widely used drugs for the treatment of patients infected by the human immunodeficiency virus (HIV) and are related to renal colic and urinary obstruction. These conditions are the result of urine excretion of these drugs which favours the formation of small calculi (crystalluria and lithiasis). MATERIAL AND METHODS: Five PI treated HIV(+) patients; four males, one female, have recently been seen for renal colic at the Lithiasis Unit, Fundación Jiménez Díaz (FJD). All five patients had renal colic, one bilateral and one renal obstruction and fever. Small lithiasic concretions of null or minor radiological calcium density were identified by urinary X-ray and UIV. The patients had haematuria, crystalluria and urinary ph Treatment was symptomatic, pharmacologic, emergency in situ extracorporeal shock-wave lithotrity (ESWL), or ureteral catheterisation, as appropriate. RESULTS: Patients had been treated with these antiviral agents for several months. They all required urologic care: pharmacologic, ureteral catheterisation, or ESWL, with good results. No stones were obtained for mineralogic analysis, but crystalluria was identified as being due to Indinavir and calcium oxalate. CONCLUSIONS: Renal excretion and urinary elimination of PIs (or their metabolites) results in asymptomatic crystalluria in HIV(+) patients treated with this class of drugs. Other cases present genuine calcium oxalate calculi with sings of renal colic and urinary obstruction requiring urologic care. 212

2 CÓLICO RENAL Y LITIASIS EN PACIENTES HIV (+) TRATADOS CON INHIBIDORES DE PROTEASAS Los enfermos afectos por el virus de la Inmunodeficiencia Humana HIV(+) y aquellos que sufren SIDA (Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida), no están exentos de problemas urológicos, tanto como manifestación de su enfermedad como consecuencia de ciertos tratamientos farmacológicos antivirales tan desarrollados en los últimos años, y tan beneficiosos en la lucha contra esta patología. Hasta hace poco tiempo estos pacientes parecían distantes al compromiso asistencial urológico. Sin embargo podían desarrollar problemas infecciosos o tumorales que precisaban del urólogo 1. Entre las complicaciones más frecuentes urológicas conocidas del SIDA se incluyen disturbios electrolíticos, infecciones y toxicidad por fármacos, que incluyen incluso fracaso renal agudo 2. Existe una asociación, reconocida por los Infectólogos que tratan a este tipo de pacientes, entre la toma de fármacos Inhibidores de Proteasa (antivirales), fundamentalmente Indinavir y la formación de cálculos, un tipo muy concreto de litiasis. Se trata de una litiasis medicamentosa que se manifiesta con cólico renal y/o cristaluria. A veces con cuadros más graves de obstrucción renal y fiebre, o fracaso renal por depósitos de cristales a nivel tubular 2. La asistencia del urólogo es imprescindible ya que siendo la mayoría de las veces un cuadro clínico claro, benigno y fácilmente controlable, precisa en alguna ocasión de actuación instrumental. Al tratarse de una auténtica patología litiásica, estas situaciones deben ser reconocidas por el urólogo que atiende la Urología General, y si es posible enfocadas en las Unidades de Litiasis, ya que necesitarán de recomendaciones como cualquier paciente litiásico. En aquellos casos de alto riesgo litiásico necesitarán practicar el estudio oportuno para impedir la recidiva. En alguna ocasión es necesaria la asistencia endourológica o de LEOC inmediata o de urgencia como otras situaciones agudas de cólico renal 3. MATERIAL Y MÉTODOS En la Unidad de Litiasis de la FJD se ha atendido recientemente a cinco pacientes, que afectos por el virus de la Inmunodeficiencia Humana HIV(+) y estando en tratamiento farmacológico con agentes antivirales del grupo Inhibidores de Proteasas, habían sufrido episodios agudos de dolor renal, en un caso bilateral, y en otro con obstrucción renal y fiebre. Los cinco, cuatro hombres y una mujer, de edades comprendidas entre los 23 y 42 años, estaban tomando agentes antivirales de este grupo, Inhibidores de Proteasas, principalmente Indinavir. Según relataron su enfermedad llevaba una buena evolución, controlada en la actualidad, vírica y clínicamente. Antes del inicio de esta terapéutica antiviral sólo un paciente refería antecedentes personales y familiares de litiasis, el que sufrió la crisis de dolor renal bilateral. Se detecta cristaluria a Indinavir y oxalato cálcico en la orina elemental y orina de ph 5,0-5,5. En la Radiografía Simple de Abdomen de dos pacientes se identificaron pequeñas concreciones litiásicas de escasa densidad cálcica sobre el trayecto ureteral. En los otros tres pacientes esta exploración no fue diagnóstica teniendo que realizar urografía intravenosa (UIV), identificando un obstáculo ureteral radiotransparente (Fig. 1). La ecografía determinó ectasia renal (Fig. 2). A un paciente con un cuadro clínico menos claro (dolor en fosa iliaca dcha), se le solicitó TAC diagnóstico de urgencia que no fue concluyente para litiasis. La mujer cursó con fiebre, obstrucción renal, y cultivo de orina negativo. Todos precisaron asistencia urológica de urgencia en la Unidad de Litiasis. El tratamiento farmacológico fue común en todos: control del dolor mediante analgésicos altamente eficaces (narcóticos), hidratación adecuada (abundante), monitorización de la función renal y supresión de la droga durante un corto periodo de tiempo, en espera de la eliminación espontánea del cálculo. Se les instauró tratamiento acidificante con Vitamina C 4gr/día. Dos pacientes fueron sometidos a LEOC in situ de urgencia, de manera simultánea al tratamiento farmacológico, analgésico, al poder identificar claramente el cálculo mediante la escopia del litotritor (Modulith SL 20 STORZ), acelerando de esta manera la resolución. A la mujer que cursó con un cuadro más grave, (situación pre-séptica) se le realizó cateterismo ureteral tipo Doble J salvando así la obstrucción junto a la antibioterapia adecuada (Fig. 3). 213

3 C. GONZÁLEZ ENGUITA, I. JIMÉNEZ JIMÉNEZ, J. PÉREZ PÉREZ, Y COLS. FIGURA 2. Ecografía renal en situación de cólico renal. Imagen de dilatación pielocalicial renal izquierda y posible litiasis en cáliz inferior de pequeñísimo tamaño. Parénquima conservado. FIGURA 1. Urografía Intravenosa (UIV) durante el cólico renal. Proyección prono. Retraso funcional, glaucoma renal y stop del contraste presumiblemente por un obstáculo litiásico radilúcido en el uréter izquierdo a nivel L3. Imagen radiotransparente. RESULTADOS En el diagnóstico de este cuadro, además de la clínica y la historia personal, es precisa la práctica de Rx simple de abdomen seguida de UIV por la escasa densidad radiológica de las concreciones calculosas. En el caso en el que se practicó TAC de urgencia diagnóstico, por su cuadro abdominal, no fue concluyente de litiasis aunque si de dilatación renal. Todos los pacientes consiguieron el alivio clínico inmediato tras el tratamiento aplicado: sintomático, cateterismo ureteral o LEOC in situ, inmediata o de urgencia, según el caso. Se suspendió durante un periodo corto de tiempo el fármaco antiviral responsable del cuadro litiásico, bajo la recomendación del infectólogo responsable de su medicación, y en algún caso fue sustituido por otro. Con posterioridad y en aquel paciente de alto riesgo litiásico (antecedentes personales o familiares de litiasis), se realizó un estudio metabólico de litiasis urinaria, encontrando una hipocitraturia marcada (< 80 mg/24 h). Se evidenció en todos cristales de Indinavir en el estudio elemental en fresco de la orina. Ninguno de ellos pudo recoger concreciones litiásicas para su estudio minerealógico por la falta de visualización en la orina después del tratamiento. DISCUSIÓN Actualmente se reconoce una disminución en el número de casos nuevos de la infección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV) y el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), sin embargo en España la enfermedad tiene un carácter endémico y según los expertos presumiblemente permanezca así durante largo tiempo 2. Los urólogos, como otros profesionales de la Medicina, nos hemos visto implicados en el diagnóstico y tratamiento de manifestaciones, en nuestro caso urológicas de esta enfermedad, en órganos como la suprarenal, riñón, vejiga, próstata vesícula seminal, testículo o pene. Están descritas infecciones (TBC, Criptococcosis, Candidiasis, Citomegalovirus) y tumores (Sarcoma de Kaposi, Linfomas, Carcinoma de células germinales) como patologías de gravedad 4. Además existen otras patologías como la formación de litiasis, que sin 214

4 CÓLICO RENAL Y LITIASIS EN PACIENTES HIV (+) TRATADOS CON INHIBIDORES DE PROTEASAS FIGURA 3. Cateterismo ureteral Derecho por cuadro de cólico renal y fiebre. Imagen de irregularidad arenosa a nivel ureteral sacro-iliaca, franqueada por el catéter ureteral. Con el medio de contraste se pone de manifiesto la obstrucción del aparato urinario superior que presenta duplicidad reno-ureteral. tener el carácter grave y terrible de las otras, originan situaciones de urgencia, de dolor, con riesgos de nefrotoxicidad o sepsis en alguna ocasión, a considerar en más de una situación. Nos referimos a la patología litiásica que se puede derivar del tratamiento con diferentes fármacos antivirales. Es una litiasis medicamentosa que puede originar episodios de cólico renal y en ocasiones fracaso renal obstructivo por microdepósitos en los túbulos renales (sulfamidas, inhibidores de proteasas) 2,4-6. En estos momentos los medicamentos antivirales se dividen en dos subgrupos: los inhibidores de la transcriptasa inversa (retrotranscriptasa) y los inhibidores de la proteasa. Considerados aisladamente todos los anti-hiv tienen dos limitaciones importantes: la incapacidad de erradicar totalmente el virus y la aparición de resistencias, por ello actualmente se indican tratamientos combinados con dos o tres antivirales 7. La proteasa del virus HIV es una enzima necesaria para la producción de la poliproteína viral que origina el virus maduro fundamental para el desarrollo de la infección. La desactivación de esta enzima origina una partícula viral inmadura, y por lo tanto incapaz de desarrollar la infección. Los agentes antivirales del grupo inhibidores de proteasas interfieren por lo tanto en la maduración de la partícula viral del HIV, reduciendo de manera muy importante la posibilidad de desarrollar la infección en individuos portadores. La potencia antiviral es superior a la de los inhibidores de la transcriptasa pero son muy susceptibles de resistencias 7,8. De los cuatro medicamentos comercializados de este grupo (Indinavir, Ritonavir, Saquinavir y Nelfinavir), Indinavir es el mejor en términos de eficacia/riesgo de toxicidad, y por lo tanto el elegido como primer tratamiento siempre en combinación con uno o dos inhibidores de la transcriptasa 7. Estos medicamentos, tan importantes para el control de la carga viral en estos pacientes, no están exentos de efectos colaterales y adversos. Pueden originar litiasis y cólicos renales. Según series los problemas litiásicos aparecen en torno a un 4%-20% de los pacientes que toman Indinavir, menos del 2% de los que toman Ritonavir y el 0,1% de los que toman Saquinavir Indinavir es el fármaco más comúnmente usado en pacientes HIV(+) 10, Existen escasas publicaciones que relacionen la diferente incidencia en la formación de cálculos entre pacientes que toman estos fármacos, y menos aún sobre los posibles mecanismos que intervienen en la etiopatogenia de este tipo de litiasis. Parece ser que es más frecuente en pacientes hemofílicos y HIV(+) en tratamiento con estos fármacos, y que la hepatitis C podría ser un factor contribuyente 15. El Indinavir es eliminado mayoritariamente por las heces y menos del 20% por la orina mediante excreción renal, el 10-12% de forma inalterada. El sulfato de Indinavir tiene una pobre solubilidad en la orina a ph fisiológico, por lo que precipita y cristaliza, eliminándose en forma de cristales de monohidrato de indinavir, incluso a las dosis terapéuticas habituales 9,16. La eliminación de 215

5 C. GONZÁLEZ ENGUITA, I. JIMÉNEZ JIMÉNEZ, J. PÉREZ PÉREZ, Y COLS. Indinavir puede actuar incluso como sustrato que permite la nucleación heterogénea, originando cálculos mixtos (oxalato cálcico) 5. Se ha estudiado la cristalización de Indinavir en orinas sintéticas a diferentes ph y diferente concentración, encontrando que la cristalización era menor en orinas con ph por debajo de 6,0. De esta manera se estudió el efecto potencial de inhibidores de la cristalización (jabones naturales y ácido glicirrizico), como preventivos del depósito de estos elementos sólidos en los túbulos renales 17. Los pacientes HIV(+) en tratamiento con Inhibidores de Proteasas, pueden sufrir cólicos renales intensos precisando alguno de ellos hospitalización y asistencia urológica. Se describe disuria en el 6% de los casos 7. Junto con el dolor renal, las náuseas y vómitos propios del cólico, pueden presentar disuria y urgencia miccional acompañada de hematuria 18. En la orina, piuria, proteinuria y cristaluria. El ph urinario suele ser entre 5,0-6,0. La fiebre, la obstrucción renal y el fracaso funcional renal, son síntomas de gravedad y de proceso en mala evolución 12, La eliminación de cristales de monohidrato de Indinavir o cálculos de oxalato cálcico son los responsables de esta clínica. Si posteriormente a la situación aguda, se profundiza en el metabolismo renal de patrones litiásicos (ácido úrico, calcio, fósforo, magnesio, citratos, cistina,...), muchos de estos pacientes comparten hipocitraturia manifiesta (< 300 mg/24 h) 9,13. Los cálculos de Indinavir son radiolúcidos y por lo tanto no visibles con una radiografía simple. Si se recubren de calcio o son mixtos con oxalato cálcico, son más identificables en la radiología simple, al tener más densidad radiológica aunque sea escasa. Es obligada la urografía intravenosa (UIV) para la confirmación de esta patología litiásica (Fig. 1). La ecografía renal demuestra la obstrucción y la existencia de otros cálculos (Fig. 2). Aquellos grupos que indican la práctica de TAC en el diagnóstico de urgencia del cólico renal, tampoco identifican con claridad la presencia de litiasis, si bien la obstrucción renal 9,22. La visión endoscópica del cálculo puro de Indinavir es gelatinosa y blanda, como un material de matriz proteica amarillo o marrón, de aspecto sucio como material de escombro 13,22. El tratamiento del cólico renal es conservador y sintomático orientado a calmar el dolor y favorecer la expulsión espontánea del cálculo: hidratación intravenosa y analgésicos narcóticos. Se suspende durante un corto periodo de tiempo el tratamiento con Inhibidores de Proteasas. Se desaconseja el uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas para evitar el riesgo de toxicidad renal 18. Algunos autores aconsejan la acidificación urinaria para evitar la cristalización 18,23. Grasses y cols. en su reciente trabajo (1999) 17, demuestran como Indinavir precipita con menor facilidad en orinas sintéticas con ph por debajo de 6,0, por lo que se debería acidificar la orina de manera rápida para impedir la continua precipitación de cristales de Indinavir, sobre todo en aquellos casos de fracaso renal por precipitación a nivel tubular. No existe en nuestra farmacopea ningún potente acidificador urinario hoy en día. Sólo la Vitamina C a altas dosis, 4-5 gr/día, podría ser recomendado en estos casos. En ocasiones, pueden verse cuadros de obstrucción renal y fiebre precisando de actuación urológica instrumental endourológica (cateterismo ureteral o nefrostomía). La Litotricia Extracorpórea por Ondas de Choque (LEOC) in situ inmediata o de urgencia, indicada en nuestra Unidad de Litiasis-Litotricia como tratamiento del cólico nefrítico 3, puede ser realizada si se identifica claramente la litiasis originada, (recuérdese su nula o escasa densidad radiológica), precisando en alguna ocasión de la ayuda de UIV durante el tratamiento que permita la localización del cálculo (Fig. 1). Este procedimiento es discutido en la literatura como escasamente eficaz al tratarse de cálculos blandos y gelatinosos 10. En los pacientes que recoge este trabajo, se realizó en uno de ellos siendo exitoso junto al tratamiento farmacológico (acidificación urinaria). En los casos en los que la precipitación de cristales de Indinavir es masiva y bilateral a nivel tubular, que cursa con anuria e insuficiencia renal, en ausencia de obstrucción ureteropielocalicial, el tratamiento es la diálisis y la acidificación urinaria. Reconocidos estos fármacos antivirales como de gran eficacia y siendo su uso muy extendido, se debería reconocer a aquellos pacientes con un 216

6 CÓLICO RENAL Y LITIASIS EN PACIENTES HIV (+) TRATADOS CON INHIBIDORES DE PROTEASAS riesgo mayor de formación litiásica. Habría que estudiar con mayor profundidad, a aquellos pacientes con una historia litiásica personal anterior, con algún sustrato metabólico en relación con la urolitiasis, o con antecedentes familiares litiásicos. Es primordial la ingesta abundante de líquidos como medida preventiva y terapéutica común en todo paciente litiásico. Otros consejos se orientan hacia la dieta y el control de asociaciones con otras drogas como las sulfamidas. La determinación de cristaluria mayor de la habitual en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa, podría disminuir el riesgo de nefrotoxicidad 16,23,24. En la medida que el número de pacientes sintomáticos puede ser más importante, esta patología tan actual, debería de formar parte de nuestra actividad urológica sobretodo en las Unidades de Litiasis. CONCLUSIONES Junto a los grandes beneficios terapéuticos de los Inhibidores de Proteasas, fundamentalmente Indinavir, en el tratamiento y control de la infección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana en pacientes HIBV(+), hay que reconocer que en ciertos pacientes se diagnostican cuadros litiásicos, una patología generalmente benigna, controlable y de fácil resolución. El cólico renal, que se produce por expulsión de cristales de Monohidrato de Indinavir o por auténticos cálculos de oxalato cálcico, se resuelve a la manera común en todas las Unidades de Litiasis, de manera sintomática, fundamentalmente farmacológica. En la Unidad de Litiasis-Litotricia de la FJD se asume como un cuadro doloroso de urgencia donde la LEOC in situ inmediata o de urgencia, tiene alguna indicación. En aquellos casos en los que se produzca fiebre por obstrucción del aparato urinario, la derivación urinaria mediante cateterismo o nefrostomía, es mandatoria. En casos de fracaso renal tubular el tratamiento es el de la insuficiencia renal mediante diálisis y la acidificación urinaria. El urólogo debe asumir este tipo de patología como nueva y actual en el campo de la patología de la litiasis. Forma parte del clásico capítulo de la Litiasis Medicamentosa. REFERENCIAS 11. VELA NAVARRETE R: El Urólogo ante el SIDA y la sonda permanente. Cuadernos de Urología. Editorial 1998; 8 (28). 12. FERNÁNDEZ GUERRERO ML y cols: Aspectos urológicos del SIDA. Cuadernos de Urología 1998; 8 (28). 13. GONZÁLEZ ENGUITA C, SÁNCHEZ GÓMEZ J, LOZANO REBOLLO M, VELA NAVARRETE R: El cólico nefrítico: una visión actualizada. Cuadernos de Urología 1993; 3 (11). 14. LIBERT HM: Urological manifestations of HIV infections. European Urology Update series 1994; 3 (13). 15. BRUCE RG, MUNCH LC, HOVEN AD, JERAULD RS, GREENBURG R, PORTER WH, RUTTER PW: Urolithiasis associated with the protease inhibitor indinavir. Urology 1997 Oct; 50 (4): SUTHERLAND SE, REIGLE MD, SEFTEL AD, RES- NICK MI: Protease inhibitors and urolithiasis. J Urol 1997 Jul; 158 (1): Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 99. Consejo General de Colegios Oficiales Farmacéuticos J05A3A. Antivirales activos contra VIH TOSCANO LL Jr, PEREIRA MªR, FIGUEIREDO MELLO L, SIDNEY GLINA: Associaçao entre inhibidores de proteasas e urolitíase. Jornal Brasileiro de Urología. Enero, Febrero, Marzo 1999; 25 (1). 19. SCHWARTZ BF, SCHENKMAN N, ARMENAKAS NA, STOLLER ML: Imaging characteristics of indinavir calculi. J Urol 1999 Apr; 161 (4): REITER WJ, SCHON-PERNERSTORFER H, DOR- FINGER K, HOFBAUER J, MARBERGER M: Frequency of urolithiasis in individuals seropositive for human immunodeficiency virus treated with indinavir is higher than previously assumed. J Urol 1999 Apr; 161 (4): HERMIEU J, PREVOT M, RAVERY V, SAUTY L, MOULINIER F, DELMAS V, BOUVET, BOCCON- GIBOD L: Urolithiasis and the protease inhibitor indinavir. Eur Urol 1999; 35 (3): BLAKE SP, McNICHOLAS MM, RAPTOPOULOS V: Nonopaque crystal deposition causing ureteric obstruction in patients with HIV undergoing indinavir therapy. AJR J Roentgenol 1998 Sep; 17 (3): KOHAN AD, ARMENAKAS NA, FRANCCHIA JA: Indinavir urolithiasis: an emerging cause of renal colic in patients with human immunodeficiency virus. J Urol 1999 Jun; 161 (6): CHEFCHAOUNI MC, THIOUNN N, FLAM T, ZERBIB M, DEBRE B: Urinary calculi and Indinavir sulfate in patients with HIV infection. A propos of 4 cases. J Urol (Paris) 1997; 103 (1-2): BRODIE SB, KELLER MJ, EWENSTEIN BM, SAX PE: Variation in incidence of indinavir-associated nephrolithiasis among HIV-positive patients. AIDS 1998 Dec; 24; 12 (18): TRAINOR LD, STEINBERG JP, AUSTIN GW, SOLO- MON HM: Indinavir crystalluria: identification of patients at increased risk of developing nephrotoxicity. Arch Pathol Lab Med 1998 Mar; 122 (83):

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