Tratamiento de la insuficiencia venosa crónica con calcio dobesilato. Un meta- análisis

Transcripción

1 Tratamiento de la insuficiencia venosa crónica con calcio dobesilato. Un meta- análisis Resumen Dr. Jorge Diego Espinosa (*) Dr. Carlos A. Giannone (**) Objetivo: Evaluar por medio de la revisión de los datos publicados la efectividad terapéutica del calcio dobesilato en la insuficiencia venosa crónica. Fuente de los datos: La base de datos de la literatura médica, MEDLINE, fue usada para buscar los informes publicados entre 1980 y Las referencias incluían las palabras clave: 'venous insufficiency or varicose veins' combined with 'drug therapy', 'controlled/ comparative clinical trials' y 'calcium dobesilate'. Selección de estudios: solamente se incluyeron estudios clínicos controlados con placebo, de asignación aleatoria y doble ciegos, con una duración mínima de tratamiento de 4 semanas, en pacientes que recibían solamente tratamiento oral, ya sea con dobesilato de calcio o con placebo, a los que expresamente se prohibió el uso de medias elásticas o vendaje compresivo. Extracción de los datos de los estudios clínicos que incluían pacientes con insuficiencia venosa crónica: los datos objetivos y subjetivos de los síntomas y su evolución fueron ingresados para el meta-análisis sin ser adaptados o modificados en ningún aspecto. Métodos estadísticos: se procedió a realizar un meta-análisis cuantitativo basado en los cambios subjetivos de los síntomas, combinando los resultados de cada uno de los informes seleccionados. Los métodos estadísticos aplicados fueron los habituales para un meta-análisis: calculo del 'odds ratio' global (OR) con su intervalo de confianza al 95% (ic95%) para los síntomas. Resultados: en total, 4 informes publicados fueron incluidos en el análisis ya que cumplían con todos los requisitos necesarios. La terapia con calcio dobesilato produjo, en un significativo mayor número de pacientes que el placebo, una remisión en los siguientes síntomas: dolor en los miembros inferiores (p=0.024); sensación de pesadez de las piernas (p=0.0003); calambres diurnos y nocturnos (p=0.0003); parestesias (p = O. 02 4). Los resultados también sugieren que el tratamiento con calcio dobesilato produce una disminución en el volumen de las pantorrillas. Conclusión: el análisis permite concluir que el tratamiento oral con calcio dobesilato, resulta significativamente más eficaz que el placebo para lograr la remisión de los síntomas subjetivos más frecuentes en la insuficiencia venosa crónica, esto es, el dolor de miembros inferiores, la pesadez de las piernas, calambres y parestesias en pacientes con insuficiencia venosa crónica. Un descenso en el volumen de las pantorrillas también es sugerido por los resultados de uno de los estudios clínicos. Introducción La insuficiencia venosa crónica uno de los diagnósticos más frecuentes en la práctica médica, afecta a más del 40% de la población adulta (1, 2). Aun ninguna teoría puede explicar completamente la fisiopatología de la enfermedad (3)..Recientemente se propone que el comportamiento y las propiedades del flujo sanguíneo pueden desempeñar un papel importante en la fisiopatología de esta afección (4-9). Las anomalías reológicas halladas en diversas afecciones vasculares han dado lugar a una nueva línea de investigación. Se ha propuesto que el flujo sanguíneo y su interacción con la pared vascular venosa pueden tener una influencia decisiva en el desarrollo y evolución de la insuficiencia venosa crónica (10-13). En las vénulas post-capilares la tensión de deslizamiento circulatorio alcanza los valores más bajos favoreciéndose la agregación eritrocitaria y por lo tanto la viscosidad de la sangre alcanza los valores más elevados. En la

2 insuficiencia venosa crónica los valores de la tensión de deslizamiento de la corriente sanguínea se hallan aún más reducidos provocando una circulación de retorno más lenta o estasis con ruptura del intersticio capilar. Los estudios hemorreológicos han demostrado que tanto la trombosis venosa profunda como la insuficiencia venosa crónica están asociadas con elevación de la viscosidad sanguínea, principalmente debida a un incremento en la agregabilidad eritrocitaria. Este círculo vicioso hemorreológico-estasis que produce hiperviscosidad, la que a su vez lleva a una estasis ulterior- señalado por Dormandy JA y Nash G (13) puede ser interrumpido mediante una intervención farmacológica adecuada con los "venotónicos" o "antivaricosos". Debido a estos recientes conocimientos acerca de la fisiopatología de esta enfermedad Boada JN y col (14) destacan que el concepto de una acción tónica sobre la pared venosa es un objetivo terapéutico que carece de sustento farmacológico. EI calcio dobesilato es un fármaco utilizado con éxito en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y destacan tanto su capacidad para actuar no sólo sobre el componente endotelial de capilares y vénulas sino también su acción antiagregante eritrocitaria y plaquetaria y correctora de la hiperviscosidad sanguínea (15). Dado que muchos fármacos empleados en el tratamiento de esta patología presentan un efecto placebo muy importante, el objetivo principal de este estudio fue evaluar mediante la técnica del meta-análisis, la eficacia del calcio dobesilato comparado con placebo en estudios clínicos doble ciego con protocolos y criterios de evaluación similares. Métodos Se ha desarrollado una revisión sistemática de la literatura. Se ha evaluado la calidad de los estudios publicados, incorporando sólo aquellos correctamente diseñados y que incluyen información suficiente para un meta-análisis. En este contexto, se realizó un meta-análisis seleccionando aquellos estudios clínicos controlados con grupo placebo y con asignación aleatoria, publicados entre 1980 y junio de Los estudios incorporados se seleccionaron si las publicaciones detallaban las características buscadas. Propósito El objetivo principal de este meta-análisis ha sido evaluar por medio de la revisión bibliográfica, los efectos terapéuticos del calcio dobesilato administrado por vía oral, durante un lapso mínimo de 4 semanas y a dosis fija, como tratamiento primario de la insuficiencia venosa crónica. Los estudios diseñados para evaluar la eficacia del tratamiento medicamentoso para la cicatrización de las úlceras crurales no fueron incluidos en esta revisión. Fuente de los datos La búsqueda de estudios clínicos se realizó en la base de datos MEDLINE y se limitó la búsqueda al período (junio), sin restricción de idiomas. Las palabras clave de la búsqueda fueron: 'venous-insufficiency' o 'varicose-veins' combinadas con 'drug-therapy', 'calcium dobesilate' 'clinical trial/study'. Criterios de selección de estudios Criterios de inclusión: se incluyeron aquellos estudios comparativos contra placebo, de asignación aleatoria, de diseño de grupos paralelos o cruzado, doble ciegos, con tratamiento con calcio dobesilato administrado por vía oral durante un lapso mínimo de 4 semanas. Criterios de exclusión: -intervenciones quirúrgicas, terapias tópicas, intravenosas o esclerosantes

3 aun si las mismas fueron asociadas con tratamientos con dobesilato de calcio por vía oral. -Estudios no controlados con un grupo placebo. -estudios con tratamientos efectuados por períodos menores a 4 semanas o cuyo seguimiento no se efectuó durante ese lapso. -estudios en embarazadas o en pacientes que recibían terapia estrogénica. -estudios cuyo objetivo fuese la evaluación de la cicatrización de úlceras de los miembros inferiores. -estudios que compararan dos tratamientos activos administrados por vía oral o que compararan diferentes dosis y frecuencias en la administración de la medicación. Extracción de datos La eficacia terapéutica se determinó registrando para cada estudio clínico los cambios producidos por el tratamiento en la intensidad y la frecuencia de los síntomas. Igualmente se registraron las evoluciones en las mediciones objetivas. Esta información fue sintetizada para el análisis. No se extrajeron valores de figuras para evitar imprecisiones en las pruebas estadísticas. Métodos estadísticos Selección de estudios: Se realizó adaptando los criterios definidos previamente (17). Estos criterios incluyen consideraciones del diseño del estudio, de los métodos aplicados en el análisis de datos y otros relativos a la información incluida en la publicación como ser: procedimientos de asignación aleatoria, cumplimiento del tratamiento, tratamiento a ciegas para el paciente y para el evaluador de la respuesta terapéutica, información de eventos adversos, su tratamiento y los métodos estadísticos aplicados. Meta-análisis: Se aplicó el método de Mantel-Haenszel (18) computando el 'odd-ratio' global (OR) con su intervalo de confianza al 95% (IC95%) combinando los estudios con grupo control placebo. EI principio del procedimiento consiste en que los pacientes que reciben tratamiento activo en un determinado estudio clínico, sólo son comparados directamente con aquellos que reciben placebo en el mismo estudio. En consecuencia, las diferencias en las características de los pacientes en los distintos estudios no son relevantes mientras las condiciones generales sean similares (por ejemplo: se incluyen sólo estudios con pacientes con insuficiencia venosa crónica no ulcerosa de los miembros inferiores, que reciben calcio dobesilato o placebo como tratamiento primario). EI procedimiento de meta-análisis no implica que el efecto del tratamiento deba ser el mismo en todos los estudios clínicos, sino que la tendencia estará en la misma dirección para la mayoría de los ensayos (19). La técnica del meta-análisis es ampliamente usada para buscar evidencia que sustente estrategias clínicas. Sin embargo los ensayos clínicos comparativos y de asignación aleatoria, incluyendo un elevado número de pacientes, continúan siendo el criterio definitivo para evaluar la eficacia de las intervenciones clínicas (20,.21). Resultados Selección de los estudios clínicos. La revisión bibliográfica permitió individualizar cinco estudios clínicos con posibilidades de ser incluidos en el meta-análisis. De éstos, uno debió ser posteriormente descartado. Los síntomas clínicos evaluados con mayor frecuencia en cada estudio han sido: pesadez en las piernas, dolor, calambres y parestesias. Otras variables de medición objetiva de la función venosa han sido evaluadas en uno u otro de los ensayos, pero no en dos de ellos como mínimo. Estas variables han sido: perímetro de la pantorrilla y el tobillo, volumen de la pantorrilla, capacitancia venosa, presión venosa, tiempo medio de llenado y vaciado y tono venoso. Efectos del tratamiento sobre los síntomas subjetivos

4 Dolor: el síntoma pudo ser analizado en 206 pacientes. La información publicada en los restantes estudios no resulta interpretable para ser incluida en el meta-análisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 nosignificativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reducción del dolor en las piernas. En cada uno de los estudios el límite superior del intervalo de confianza es mayor que 1 indicando, posiblemente, una limitación por efecto del tamaño de la muestra la que resulta insuficiente para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato en cada uno de los estudios clínicos. La combinación de resultados en el meta-análisis confirma la ventaja terapéutica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado = 5.1; p=0.024) (Fig.1). FIGURA 1 Figura 1.- Efecto del calcio dobesilato sobre el dolor de piernas. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza. Combinando los estudios evaluados en el meta-análisis se alcanza significación estadística (p=0.024) confimándose el beneficio del tratamiento con el fármaco. Pesadez de las piernas: el síntoma pudo ser analizado en 242 pacientes. La información publicada en los restantes estudios no está presentada adecuadamente como para ser incluida en el metaanálisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 no-significativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reducción en la pesadez de las piernas. En cada uno de los estudios el límite superior del intervalo de confianza es menor que 1 indicando que el beneficio terapéutico se confirma en cada uno de los estudios individualmente. En los estudios analizados el síntoma se presentaba al ingreso, con una frecuencia relativamente alta. El meta-análisis confirma la ventaja terapéutica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado = 13.1; p=0.0003) (Fig.2 ). FIGURA 1

5 Figura 2.- Efecto del calcio dobesilato sobre la pesadez de piernas. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza. El efecto global combinando los estudios en el meta-análisis alcanza significación estadística (p=0.003) confirmando el beneficio del tratamiento activo. Calambres: el síntoma pudo ser analizado en 158 enfermos. La información publicada en los restantes estudios no resulta interpretable para ser incluida en el meta-análisis. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 nosignificativo). EI OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reducción en la frecuencia de los calambres de las piernas. En uno de los estudios (23) el límite superior del intervalo de confianza es mayor que 1, indicando una limitación por efecto del tamaño de la muestra para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato. En otro ensayo (25) el efecto benéfico del tratamiento con calcio dobesilato es confirmado estadísticamente. Tanto la mayor casuística incluida en este último estudio, como la frecuencia relativamente alta del síntoma en el control basal, permiten apreciar una significativa ventaja terapéutica con el tratamiento activo. La combinación de estudios en el meta-análisis confirma la ventaja terapéutica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel 'Chi cuadrado' = 13.1; p=0.0003) (Fig.3). FIGURA 3 Figura 3.- Efecto del calcio dobesilato sobre los calambres. Oddsratios y 95% de intervalo de confianza, El efecto global, combinando los estudios clínicos en el meta-análisis se alcanza

6 significación estadística (p=0.003) confimando el beneficio del tratamiento activo. Parestesias: el síntoma pudo ser analizado en 138 enfermos. La información publicada en los restantes estudios no puede extraerse de los informes para ser incluida en el meta-análisis. Esto se origina en la forma de presentación estadística aplicada en tales estudios. Las pruebas de homogeneidad, para los estudios evaluables, indican que pueden combinarse (Chi2 no significativo). El OR global muestra que el calcio dobesilato produce una significativa reducción del síntoma. En uno de los estudios (22) el límite superior del intervalo de confianza es mayor que 1 indicando, posiblemente, una limitación por efecto del tamaño de la muestra la que resulta insuficiente para demostrar la ventaja del tratamiento con calcio dobesilato en tal estudio clínico. En el ensayo de Widmer L y col. (25) el efecto benéfico del tratamiento con calcio dobesilato tampoco puede ser confirmado estadísticamente. Aún con la mayor casuística incluida en este último estudio, la relativamente baja frecuencia del síntoma en el control basal, impide confirmar la ventaja terapéutica del tratamiento activo. Sin embargo la combinación de estudios en el metaanálisis produce un poder estadístico suficiente para confirmar la ventaja terapéutica del calcio dobesilato sobre el placebo (Mantel-Haenszel Chi cuadrado = 5.1; p=0.024) (Fig.4). FIGURA 4 Figura 4.- Efecto del calcio dobesilato sobre las parestesias. Odds-ratios y 95% de intervalo de confianza, El efecto global, combinando los estudios en el meta-análisis alcanza significación estadística (p=0.024) confimándose el beneficio del tratamiento con el fármaco. Síntomas objetivos: no ha sido posible incorporar datos de tales síntomas por el escaso número de estudios clínicos publicados con determinaciones objetivas. Es interesante observar que en el estudio con mayor casuística (25) se confirma una mayor disminución en el volumen de las pantorrillas en el grupo de pacientes que recibieron calcio dobesilato que resulta significativa (reducción promedio del volumen de la pantorrilla del 3,8% en el grupo calcio dobesilato versus reducción del 1.1 5% en el grupo placebo; (p<0.005). Discusión Si bien el análisis presenta tanto las limitaciones propias de la técnica del meta-análisis como las originadas por el reducido número de estudios clínicos publicados que cumplen con los criterios de inclusión establecidos, es de destacar que dado que la patología presenta un importante efecto placebo, el objetivo del meta-análisis fue evaluar sólo aquellos estudios comparativos con placebo

7 que presentaban criterios de inclusión y de exclusión estrictos y protocolos similares, a fin de arribar a conclusiones objetivas y no contaminadas por la metodología de los estudios analizados. Es por esta razón que no fueron analizados estudios abiertos con calcio dobesilato ni estudios comparativos con otras drogas (26-.32). Del análisis de los resultados surge que el tratamiento por vía oral con calcio dobesilato, en dosis de 500 mg administrados dos veces al día durante un mínimo de 4 semanas, como tratamiento único y con expresa exclusión del uso de medias elásticas o vendaje compresivo y cualquier otra medida terapéutica, produce una remisión de síntomas, con una frecuencia significativamente mayor que con el uso de placebo, en el dolor de las piernas, en la frecuencia de aparición de los calambres, en la pesadez de las piernas y en las parestesias, en pacientes con insuficiencia venosa crónica. Los cambios favorables observados en otras variables de medición objetiva, tales como los perímetros maleolares y gemelares, capacitancia y presión venosa, tiempos medios de llenado y vaciado y tono venoso o en síntomas como prurito o edema, no se incluyeron en el metaanálisis por haber sido evaluados en uno u otro de los estudios pero no en ambos. Los hallazgos observados en los estudios farmacológicos experimentales efectuados con calcio dobesilato permiten explicar estos efectos hallados en el tratamiento clínico de la insuficiencia venosa crónica ya que se ha demostrado que este fármaco actúa modificando los mecanismos fundamentales que originan esta patología: disminución de la agregabilidad plaquetaria y eritrocitaria, disminución de la viscosidad sanguínea, reducción de la permeabilidad capilar por inactivación de las formas reactivas del oxígeno y peróxidos y acción moduladora de la síntesis de óxido nítrico a nivel endotelial (33-.35). Conclusión EI análisis permite concluir que el tratamiento oral con calcio dobesilato puede lograr, con una eficacia significativamente mayor que el placebo, la remisión de los síntomas subjetivos más frecuentes en la insuficiencia venosa crónica, esto es, el dolor de miembros inferiores, la pesadez de las piernas, calambres y parestesias. Un descenso en el volumen de las pantorrillas también es sugerido por los resultados de uno de los estudios clínicos.