Tema 2. Máster en E. Infecciosas en el Paciente Crítico Módulo 8 - Investigación. Metodología de Investigación. Dra. Marta Peiró

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1 Tema 2 Máster en E. Infecciosas en el Paciente Crítico Módulo 8 - Investigación Metodología de Investigación Dra. Marta Peiró Fundación INCLIVA. Hospital Clínico Universitario de Valencia.

2 Esquema En el presente apartado del módulo se abordan los aspectos relativos a cada una de las metodologías de investigación que se pueden emplear a lo hora de abordar la resolución de una hipótesis de trabajo. Asimismo, dada su relevancia en investigación clínica, se aborda en más profundidad la metodología empleada en el caso de los estudios de intervención, ensayos clínicos, incluyendo los aspectos éticos y regulatorios que les afectan. Ideas clave La selección de la metodología de investigación a emplear es clave para la consecución de los objetivos propuestos y por tanto, para la validación de nuestras hipótesis de trabajo. Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados constituyen, con carácter general, la forma científicamente válida para evaluar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica. En cualquier investigación clínica hay que tener siempre en consideración los aspectos éticos, anteponiendo siempre el bienestar del individuo. En función de la metodología a emplear, deberán considerarse la legislación y normativa aplicable. Página 2 de 22

3 Desarrollo del tema 1. Introducción El objetivo fundamental de la investigación en el ámbito de la salud es profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos, celulares, genéticos, fisiopatológicos y epidemiológicos de las enfermedades y problemas de salud, y establecer las estrategias para su prevención y tratamiento. Por tanto, la investigación biomédica y en ciencias de la salud es un instrumento clave para mejorar la calidad y la expectativa de vida de los ciudadanos y para aumentar su bienestar. La definición actual de investigación biomédica engloba diferentes maneras de hacer investigación - La investigación básica o preclínica, que persigue un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares, bioquímicos y celulares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades, a la vez que determinar la importancia de los aspectos epigenéticos en su génesis. - La investigación clínica, centrada en los pacientes, estudia la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades y el conocimiento de su historia natural. Siendo de especial relevancia los ensayos clínicos, que se ocupan de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o farmacocinéticas de los medicamentos en fase de investigación con el fin de determinar su seguridad y eficacia. - La investigación epidemiológica, en salud pública o en servicios de salud, que tiene por objeto a la población, y estudia la frecuencia, distribución y determinantes de las necesidades de salud de la población, sus factores de riesgo e impacto en la salud pública, así como el impacto, calidad, y costes que las acciones y recursos de los sistemas sanitarios tienen sobre la salud de la población. No obstante, más recientemente ha emergido un nuevo concepto, el de la investigación traslacional, que engloba la interrelación entre investigación básica y clínica, permitiendo aplicar los conocimientos básicos al proceso asistencial ( From the beanch to the bed side ), y viceversa. Página 3 de 22

4 Tras una exhaustiva revisión sistemática de la información científica existente respecto al tema de estudio, se deberá definir una hipótesis de trabajo o pregunta de investigación. Esta hipótesis va a determinar la orientación de la metodología de la investigación, afectando al diseño, las variables de evaluación, al tipo de pacientes participantes (criterios de selección), al tamaño muestral, la duración del estudio, etc. 2-. Metodologías de investigación En base a la metodología empleada en el proceso de investigación, podemos diferenciar diferentes tipos de estudios: - Estudios observacionales descriptivos: el investigador se limita a describir los fenómenos objeto de estudio; incluyen: o Series de casos: se fundamentan en la descripción de lo encontrado durante un periodo, en un grupo reducido y seleccionado de pacientes. Se recogen: Datos demográficos (edad, sexo, etnia); datos sobre el diagnóstico; datos sobre la intervención/tratamiento; datos sobre la respuesta a la intervención/tratamiento; datos sobre el seguimiento. Tienen como ventaja que son atractivos para los clínicos porque define su experiencia clínica, y la ejecución de análisis de datos y la interpretación de los desenlaces resulta fácil. Asimismo, cuentan con un impacto significativo en literatura médica y sirven de base para el planteamiento de hipótesis de trabajo en futuros estudios de intervención. Este tipo de estudios tienen como limitación fundamental la ausencia de un grupo control. Por tanto, no tienen la posibilidad de explicar relaciones causa/efecto. Pueden clasificarse en: Transversales: se realiza una enumeración descriptiva de las variables en un momento dado del tiempo. Longitudinales: en ellos se describe la evolución temporal de las características que nos interesan. o Estudios de Incidencia: son los que cuantifican la ocurrencia de casos nuevos de una enfermedad en cierto periodo y para una población específica en riesgo. o Estudios de prevalencia: son los de corte transversal que cuantifican la proporción de individuos en una población, que presentan la enfermedad o Página 4 de 22

5 condición en un momento específico. Son estudios poco útiles para enfermedades poco frecuentes y existe la posibilidad sesgo debido a las no respuestas Población Muestra Expuesto No Expuesto Enfermos No Enfermos Enfermos No Enfermos - Estudios observacionales analíticos: el investigador se interroga e investiga las causas del fenómeno en estudio; incluyen: o Estudios de casos y controles: parten de un grupo de personas con un fenómeno dado y un grupo control que no lo tiene, e investigan la exposición a un supuesto factor de no riesgo. Son un análisis comparativo y siempre tienen naturaleza retrospectiva, pues la exposición al factor en estudio ya se ha producido. La principal desventaja de este tipo de estudios es que son muy susceptibles sesgos de selección en el grupo de control. Expuestos No Expuestos Expuestos No Expuestos Tiempo Investigación Población Casos Controles En este tipo de estudios hay dos posibles sesgos que hay que intentar minimizar: Página 5 de 22

6 Sesgo de Información: La recogida de información se puede realizar utilizando las historias clínicas o registros, mediante encuestas o entrevistas a los pacientes o bien combinando ambas. En función del método empleado para la recogida de la información podría darse o bien el sesgo de memoria o el sesgo del entrevistador. Sesgo de Selección: La principal desventaja de este tipo de estudios es que son muy susceptibles sesgos de selección en el grupo de control, por tanto, habrá de definirse claramente la población a estudio (casos) y la población de referencia (controles). Este tipo de estudios son eficientes, ya que permiten estudiar eventos poco frecuentes, proporcionando mucha información sobre los mismos. Permiten además estudiar varios factores de riesgo simultáneamente y al no ser prospectivos son de más corta duración. o Estudios de cohorte: son prospectivos y van de la causa al efecto; describen un fenómeno tras un periodo de seguimiento. En estos estudios partimos de dos grupos de individuos con características en común (cohortes), que se clasifican a partir de su grado de exposición al objeto de nuestro estudio (factor de riesgo) y se siguen durante un determinado tiempo hasta que se produce el desarrollo de la enfermedad o evento de interés. Tienen como ventajas que son menos susceptibles a sesgos y que siguen la lógica clínica; por tanto, serían útiles a la hora de contrastar una hipótesis sobre factores de riesgo (por ejemplo, si la toma de un determinado fármaco produce algún efecto secundario) y para realizar una evaluación pronóstica de una enfermedad en función de los factores de riesgo (por ejemplo, evolución de una enfermedad en pacientes con y sin un determinado factor de riesgo). Entre sus desventajas deben citarse que requieren poblaciones amplias, que son caros de ejecutar, que su tiempo de observación es prolongado y que evalúan pocos factores a la vez. o Experimentos naturales: son situaciones excepcionales, en las que, por la ocurrencia de fenómenos naturales ( ej. exposición a condiciones climáticas, del agua o del suelo, particulares), o por la aplicación de medidas de salud pública, Página 6 de 22

7 se generan condiciones experimentales para una población, que permiten compararla con otra, sin que el investigador haya intervenido. - Estudios experimentales: siempre evalúan el impacto producido por una intervención; incluyen: o Ensayos clínicos: estudios experimentales planeados en los que se evalúa el impacto de una intervención. Constituyen el método más poderoso de la ciencia médica para establecer y comparar la eficacia de los tratamientos. o Metanálisis: análisis estadístico de una colección de resultados de varios ensayos clínicos, a los que se les exigen ciertos criterios uniformes de inclusión. Se constituye en la piedra angular de la medicina basada en evidencia. Tiene como ventajas el hecho de que aumenta el tamaño de la población del estudio, disminuye el efecto del azar y mejora la significancia clínica. Entre sus desventajas debe señalarse que no siempre son factibles por las dificultades de encontrar ensayos con diseño homogéneo, y que también son susceptibles a sesgos de publicación. 3-. Estudios de intervención: el ensayo clínico Atendemos a la definición que se expone en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los Ensayos Clínicos con Medicamentos se entiende por «ensayo clínico» toda investigación efectuada en seres humanos con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. Asimismo, la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, todos los ensayos clínicos deben ser diseñados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de «buena práctica clínica» y con respeto a los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, que prevalecerán sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. Los principios de buena práctica clínica son: - Los ensayos clínicos deben realizarse de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki, y que sean coherentes con la guía de la BPC y la legislación vigente. Página 7 de 22

8 - Antes de iniciar un ensayo, deberán considerarse los riesgos e inconvenientes previsibles en relación con el beneficio esperado, tanto para el sujeto individual del ensayo como para la sociedad. Un ensayo deberá iniciarse y continuarse únicamente en el caso de que los beneficios previstos justifiquen los riesgos. - Los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de un ensayo son las consideraciones más importantes y deberán prevalecer sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. - La información clínica y no clínica disponible sobre un medicamento en investigación deberá ser suficiente para avalar el ensayo clínico propuesto. - Los ensayos clínicos deberán estar científicamente justificados y estar descritos en un protocolo claro y detallado. - El ensayo se deberá realizar de acuerdo con el protocolo que previamente ha recibido un dictamen favorable de un CEIC. - El cuidado médico que reciben los sujetos y las decisiones médicas tomadas en su nombre serán siempre responsabilidad de un médico cualificado o, en su caso, un odontólogo cualificado. - Cada individuo implicado en la realización de un ensayo deberá estar cualificado, por su titulación, formación y experiencia, para realizar sus tareas y responsabilidades respectivas. - Se deberá obtener el consentimiento informado, otorgado de forma libre, de cada sujeto antes de su participación en el ensayo clínico. - Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada, manejada y archivada de forma que permita su comunicación, interpretación y verificación exactas. - Se deberá proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los sujetos respetando la privacidad y las normas de confidencialidad de acuerdo con los requisitos legislativos pertinentes. - Los medicamentos en investigación deberán fabricarse, manejarse y almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF) pertinentes y se deberán utilizar de acuerdo con el protocolo aprobado. - Se implantarán sistemas con procedimientos que aseguren la calidad de cada aspecto del ensayo. Página 8 de 22

9 La Buena Práctica Clínica (BPC) es un término acuñado en Estados Unidos (Good Clinical Practice, GCP) que engloba una serie de normas dirigidas a garantizar los derechos de los sujetos que participan en un ensayo clínico, asegurar la calidad de los datos y evitar errores en la investigación clínica. Aúna los principios éticos y derechos conseguidos a lo largo de la historia (Código de Nuremberg, Informe Belmont, Declaración de Helsinki). Las Normas de Buena Práctica Clínica (Note for guidance on Good Clinical Practice, CPMP/ICH/135/95) se define como una norma internacional de calidad científica y ética dirigida al diseño, registro y redacción de informes de los ensayos clínicos en los que participan seres humanos. El cumplimiento de estas normas garantiza públicamente la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participan en el estudio y asegura la integridad y credibilidad de los datos obtenidos en un ensayo clínico. 4-. Aspectos metodológicos del ensayo clínico De acuerdo con los objetivos perseguidos y la información disponible se distinguen los siguientes tipos de ensayos clínicos en el desarrollo de un fármaco: - Ensayos clínicos en fase I: constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica que proporcionarán información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes, y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores. - Ensayos clínicos en fase II: representan el segundo estadio en la evaluación de una nueva sustancia o medicamento en el ser humano. Se realizan en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés. Tienen como objetivo: proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto, establecer la relación dosis- respuesta del mismo, conocer las variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Por lo general, estos ensayos clínicos serán controlados y con asignación aleatoria a los tratamientos. - Ensayos clínicos en fase III: son ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada. Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior y representativa de la Página 9 de 22

10 población general a la que iría destinado el medicamento. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados. - Ensayos clínicos en fase IV: son ensayos clínicos que se realizan con un medicamento después de su comercialización. Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II y III si estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán preferentemente controlados y aleatorizados. Según el número de centros de centros participantes, los ensayos clínicos se pueden clasificar en: - Ensayo clínico unicéntrico: es aquel realizado por un solo investigador o equipo de investigación en un centro hospitalario o extrahospitalario. Estos ensayos clínicos tienen la ventaja que son más fáciles y económicos de realizar y el inconveniente fundamental es que el número de pacientes a reclutar es reducido, por lo que puede haber problemas en la significación estadística de los resultados. Este tipo de ensayos son útiles para evaluación de terapias no farmacológicas, como por ejemplo, la evaluación de una técnica quirúrgica, estudios de intervención nutricionales, etc ) - Ensayo clínico multicéntrico: es aquel realizado en dos o más centros con un mismo protocolo y un coordinador que se encargará del procesamiento de todos los datos y del análisis de los resultados. Las ventajas de este tipo de estudio son: que se puede planificar el reclutamiento de una muestra mayor de pacientes, reduciendo el tiempo de ejecución del estudio, y los resultados obtenidos serán por tanto más representativos. La realización de este tipo de estudios tiene el inconveniente de la complejidad de la coordinación de los centros participantes, siendo necesaria una buena planificación para el control y seguimiento de la evolución de los estudios y la obtención de los datos. En función de la metodología empleada, se pueden clasificar en: - Ensayo clínico controlado: es el que comporta una comparación con un grupo control o testigo. El ensayo clínico controlado aleatorizado incluye al menos dos grupos de voluntarios, pacientes o sanos, cuya asignación a un tratamiento experimental o control se realiza al azar de forma que ni el sujeto ni el médico responsable de su selección o tratamiento puedan influir en su asignación. Tanto la selección de sujetos como los períodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultáneamente en todos los Página 10 de 22

11 grupos. En la gran mayoría de los casos es la única forma científicamente válida para evaluar la eficacia y seguridad de una intervención terapéutica. Los métodos para realizar la asignación son: - Aleatorización simple: El investigador asigna el tratamiento a los pacientes siguiendo el orden numérico de la lista, pero desconociendo el tratamiento que corresponde a dicho número (lista preparada por alguien ajeno al estudio) - Aleatorización estratificada: Su principal objetivo es tratar de evitar que los grupos de tratamientos presenten diferencias importantes en las características de los pacientes. Hay que decidir de forma cuidadosa que factores de los pacientes se deben estratificar - Aleatorización desigual: Este tipo de aleatorización se emplea cuando se dispone de información suficiente del grupo control (ejemplo, cuando se compara un tratamiento experimental frente al tratamiento estándar para la patología). Si el objetivo es ganar experiencia y conseguir información adicional sobre el tratamiento experimental, en lugar de incluir igual número de pacientes en cada grupo, se incorporan más pacientes al grupo del tratamiento en experimentación siguiendo proporciones de 2:1 ó 3:2. Los estudios aleatorizados tienen como ventajas la reducción de los posibles sesgos del investigador y permiten garantizar la validez estadística. En el caso de los ensayos clínicos aleatorizados, podemos diferenciar entre distintos tipos de diseño: o Ensayo clínico con grupos cruzados: ensayo clínico en el que los tratamientos experimental y control son administrados a cada individuo en períodos sucesivos que han sido determinados aleatoriamente, lo que permite a cada sujeto ser su propio control. TRATAMIENTO A RANDOMIZACIÓN Pacientes 1 Pacientes 2 TRATAMIENTO B Pacientes 2 Pacientes 1 Página 11 de 22

12 Este tipo de diseño reduce la influencia de factores relevantes como el criterio de inclusión y exclusión, ya que cada paciente sirve de su propio control. Además, se requiere un número menor de muestra para detectar una diferencia significativamente estadística entre el grupo de intervención y el grupo control. o Ensayo clínico con grupos paralelos: ensayo clínico en el cual uno o varios grupos de sujetos son asignados a recibir el tratamiento experimental al mismo tiempo que otro grupo recibe el tratamiento control. TRATAMIENTO A Paciente 1,3,5 RANDOMIZACIÓN TRATAMIENTO B Paciente 2,4,6 Los resultados de estos estudios son razonablemente extrapolables a la población, siendo los grupos cuantitativamente comparables. La desventaja principal de este tipo de diseño es el elevado coste. Este tipo de diseño es el utilizado habitualmente en los ensayos fase III requeridos para la tramitación de la autorización de comercialización de un nuevo fármaco. o Ensayo clínico secuencial: es aquel en el que todos los pacientes recibe primero un tratamiento y luego el otro TRATAMIENTO A TRATAMIENTO B Pacientes 1,2,3. Pacientes 1,2,3. o Estudios en parejas: Agrupar a los sujetos con factores relevantes iguales por parejas. Cada sujeto de la pareja se asigna a un grupo. TRATAMIENTO A RANDOMIZACIÓN Paciente 1,2,3 TRATAMIENTO B Paciente 1,2,3 Página 12 de 22

13 - Ensayo clínico no controlado: es el que no comporta una comparación con un grupo control o testigo. Este tipo de estudio se utiliza para generar experiencia en la mejor utilización de un medicamento, para estudiar efectos secundarios, cambios bioquímicos en terapias a largo plazo, tolerancia, interacciones, etc. - Ensayo clínico piloto: Es aquel que se realiza como paso previo a otros estudios más amplios con el fin de conocer datos que permitan un diseño más adecuado, establecer su viabilidad, así como determinar el tamaño de la muestra para posteriores estudios. Según las medidas que se tomen para evitar la subjetividad de los resultados se distinguen los siguientes tipos de ensayos clínicos: - Abierto o no ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador conocen el grupo de tratamiento al que aquél ha sido asignado. - Simple ciego: son aquellos ensayos en los que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento al que pertenece. Este enmascaramiento tiene por objetivo neutralizar el efecto placebo. - Doble ciego: son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador desconocen la asignación a los grupos de tratamiento. Este enmascaramiento tiene por objetivo neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del evaluador. Tiene como ventaja principal la reducción del riesgo de sesgo y sería considerado a prioi el mejor diseño posible y la garantía de objetividad en los datos obtenidos es mayor. Tiene como inconveniente la mayor complejidad en la planificación del estudio, especialmente si los tratamientos empleados (experimental y control) tienen formas galénicas diferentes. - Evaluación ciega por terceros: en estos ensayos clínicos se recurre, para evaluar la respuesta, a una tercera persona que desconoce el tratamiento que está recibiendo cada sujeto. 5-. Aspectos éticos y legales del ensayo clínico La primera consideración desde el punto de vista ético que se debe hacer ante un proyecto de investigación en salud, es que debe ser correcto desde el punto de vista metodológico, lo que se basa en que la relación beneficio/riesgo para los participantes debe ser siempre favorable. En el caso de los ensayos clínicos la selección de una metodología debe tener en consideración y dar cumplimiento a los siguientes extremos: Página 13 de 22

14 - La validez interna (credibilidad de los resultados): para lo cual sería ideal una asignación aleatoria de los sujetos de estudio, para evitar el sesgo de selección, y se enmascarara el tratamiento, si existe posible sesgo de valoración. Además, el tamaño muestral deberá ser adecuado para alcanzar los objetivos propuestos y se empleará el placebo solo en los casos en los que esté justificado su uso. - La validez externa (generación de los resultados): para lo que los criterios de selección de los pacientes deben ser reflejo de las características de los pacientes con el mismo diagnóstico y deben ser representativos. Asimismo, deberá tenerse en consideración el efecto en los pacientes por el simple hecho de participación en el estudio, las perdidas en la pre-aleatorización, es decir, los pacientes que aún cumpliendo los criterios de selección rechazan participar en el estudio. También habrá que tenerse en consideración el grado de cumplimiento terapéutico, especialmente en enfermedades crónicas. - La relevancia clínica de los resultados esperados. Además de los aspectos metodológicos, hay que tener en consideración otros aspectos éticos básicos, descritos en el Informe Belmont: - No maleficencia: o Validez científica: la hipótesis de trabajo debe ser plausible (justificación y objetivos), la metodología debe ser correcta, el tamaño de la muestra debe ser adecuado. o Competencia del equipo investigador - Justicia: o Criterios de selección (criterios de inclusión/exclusión) o Poblaciones vulnerables (menores y discapacitados) o Previsión de compensación por daños (seguro) o Repercusión social y económica del ensayo - Respeto por las personas o autonomía: o Consentimiento informado: Voluntariedad Información Comprensión o Confidencialidad Página 14 de 22

15 - Beneficiencia: o Relación beneficio/riesgo o Riesgo no superior al mínimo Consentimiento Informado: La obtención del consentimiento informado es el primer paso antes de la inclusión de un paciente en un ensayo clínico y por extensión, en un proyecto de investigación. Este consentimiento pone en práctica el principio de autonomía del paciente y debe ser otorgado por el paciente libremente tras haber recibido y comprendido toda la información necesaria al respecto de la participación en el estudio. Para ello, debe elaborarse una Hoja de Información al paciente que contenga, como mínimo los siguientes apartados: - Objetivos del estudio - Beneficios esperados de su participación - Riesgos e incomodidades derivados de su participación - Alternativas posibles - Voluntariedad de su participación y la opción de retirarse del estudio en caso de no querer continuar en el estudio - Datos de contacto del investigador/investigadores del estudio en caso de requerir información adicional. - Confidencialidad de los datos. En el caso de tratarse de ensayos clínicos o estudios aleatorizados, existe la obligatoriedad de contar con una póliza de seguro de responsabilidad civil que cubrirá los posibles daños derivados de la participación en el estudio. En estos casos, la hoja de información al paciente deberá hacer referencia a este seguro. Un caso especial, es la participación de colectivos vulnerables como el de personas discapacitadas y el colectivo pediátrico. En el caso de la discapacidad, se entiende por discapacidad de forma absoluta, cuando han sido incapacitados judicialmente, y por tanto, el consentimiento deberá ser otorgado por su representante legal. En el caso de una discapacidad relativa, que afecta al momento de la toma de decisión, deberá valorarse en cada caso particular. Página 15 de 22

16 En el caso de los menores, el consentimiento debe ser otorgado por el representante legal (padre, madre o tutor) del menor, aunque cuando sea mayor de 12 años debe asentir, por lo que el investigador debe ser capaz de informar adecuadamente al niño para obtener su asentimiento. La hoja de información para el niño deberá proporcionar información comprensible y adaptada a su edad. Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) El Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) es un organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo o proyecto de investigación. Ofrece una garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo, la idoneidad de los investigadores y la adecuación de las instalaciones, así como los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado. Según establece el Real Decreto 223/2004 las funciones del CEIC son: Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los ensayos clínicos que les sean remitidos. Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clínicos autorizados. Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepción del informe final El CEIC es acreditado por la autoridad sanitaria competente de la Comunidad Autónoma y deberán estar formados por al menos nueve miembros, de manera que se asegure la independencia de sus decisiones, así como su competencia y experiencia en relación con los aspectos metodológicos, éticos y legales de la investigación, la farmacología y la práctica clínica asistencial en medicina hospitalaria y extrahospitalaria. Entre sus miembros deberán incluirse médicos, uno de los cuales será farmacólogo clínico; un farmacéutico de hospital y un diplomado universitario en enfermería. Al menos un miembro deberá ser independiente de los centros en los que se lleven a cabo proyectos de investigación que requieran la evaluación ética por parte del comité y al Página 16 de 22

17 menos dos miembros deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, uno de los cuales deberá ser Licenciado en Derecho. En el caso de que la institución cuente con una Comisión de Investigación y de un Comité de Ética Asistencial, uno de sus miembros deberá pertenecer al CEIC. Asimismo, en el caso de que se evalúen estudios con procedimientos quirúrgicos, población pediátrica o grupos vulnerables, deberá estar presente un especialista. El investigador principal o los colaboradores de un ensayo clínico no podrán participar en la evaluación, ni en el dictamen de su propio protocolo. 6-. Procedimiento de Evaluación y Aprobación Previo al inicio de la investigación, será necesario obtener las autorizaciones pertinentes por parte del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Centro y las Autoridades Sanitarias. En función del estudio propuesto será necesario contar con las autorizaciones pertinentes siguiendo los siguientes criterios: Hay que tener en cuenta, que además de la legislación nacional, puede existir legislación o normativa autonómica aplicable en función del estudio propuesto. Página 17 de 22

18 1-. Estudios de investigación clínica: incluye la investigación básica y clínica que implique procedimientos invasivos, la donación y utilización de células, tejidos u órganos, así como los análisis genéticos. Evaluación: CEIC Aprobación: Gerencia 2-. Estudios de terapia avanzada: son procedimientos especiales según el RD 223/2004. Incluye la investigación clínica con medicamentos de terapia génica, terapia celular somática y todos los medicamentos/productos que contengan Organismos Modificados Genéticamente Evaluación: CEIC Aprobación: AEMPS y Gerencia 3-. Ensayos clínicos: hay que diferenciar entre: - Ensayos clínicos con medicamentos: Evaluación: CEIC Aprobación: AEMPS y Contrato con centro - Ensayos clínicos con productos sanitarios: en estos ensayos clínicos hay que tener en cuenta si el producto sanitario empleado en el estudio cuenta con marcado CE o no o Si tiene marcado CE: equivaldría a un ensayo clínico de fase IV. Evaluación: CEIC Aprobación: Consejería de Sanidad + Contrato con centro o Si no tiene marcado CE: equivaldría a un ensayo clínico de fase IV. Evaluación: CEIC Aprobación: AEMPS + Contrato con centro 4-. Estudios observacionales: hay que diferenciar entre - Estudios observacionales con productos sanitarios: son estudios de seguimiento prospectivo. Evaluación: CEIC Aprobación: Consejería de Sanidad + Contrato con centro Página 18 de 22

19 - Estudios observacionales con medicamentos: todo estudio no aleatorizado realizado con humanos (o registros médicos) y que tengan algún medicamento como exposición de interés. Estos estudios se subclasifican: o EPA-LA (Estudio Post-Autorización de tipo observacional ligado a autorización) Evaluación: CEIC Aprobación: AEMPS + Contrato con centro o EPA-AS (Estudio Post-Autorización de tipo observacional Promovido por administraciones sanitarias o financiado con fondos públicos) Evaluación: CEIC Aprobación: AEMPS + Contrato con centro o EPA-SP (Estudio Post-Autorización de tipo observacional de seguimiento prospectivo) Evaluación: CEIC Aprobación: Consejería de Sanidad + Contrato con centro o EPA-OD (Otros Estudio Post-Autorización de tipo observacional) Evaluación: CEIC Aprobación: Contrato con centro + Comunicación a la Comunidad Autónoma o No EPA: estudios observacionales que no sean postautorización Evaluación: CEIC Aprobación: No necesaria 5-. Estudios ecológicos: son estudios con datos agregados Evaluación: CEIC + Consejería de Sanidad Aprobación: Dependiente de Autoridades Sanitarias Página 19 de 22

20 Procedimiento general de evaluación por los CEIC de los ensayos clínicos En el caso específico de los ensayos clínicos el promotor deberá presentar su solicitud de evaluación al CEIC aportando como mínimo la siguiente documentación: El protocolo. El manual del investigador. Los documentos referentes al consentimiento informado, incluyendo la hoja de información para el sujeto de ensayo. Los documentos sobre la idoneidad del investigador y sus colaboradores. Los documentos sobre la idoneidad de las instalaciones. Memoria económica en la que se incluya la remuneración a los investigadores y a los sujetos participantes Una copia de la póliza del seguro o del justificante de la garantía financiera del ensayo clínico o un certificado de ésta, cuando proceda. Los procedimientos y material utilizado para el reclutamiento de los sujetos del ensayo. El compromiso de los investigadores que está previsto que participen en el ensayo. Cada CEIC, en sus procedimientos normalizados de trabajo recogerá sus requisitos para evaluar un ensayo clínico, por lo que es aconsejable acceder a cada uno de los CEIC implicados para conocer con exactitud la documentación requerida. En el caso específico de los ensayos clínicos multicéntricos, éste deberá ser evaluado por el CEIC de cada centro en el que vaya de desarrollarse el ensayo deberá evaluar el protocolo. Asimismo, el promotor designará a uno de los CEIC como CEIC de Referencia, el cual será el encargado de emitir un único dictamen. Será por tanto el interlocutor con el promotor y tendrá que recibir los informes del resto de CEICs implicados, así como solicitar las aclaraciones oportunas. Página 20 de 22

21 Recomendado por el experto Bibliografía y Normativa Legal o Ley 14/2007 de Investigación Biomédica y su disposición transitoria segunda (BOE 4/07/2007) o Ley 29/2006 LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE 27/07/2006) o Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos (BOE 07/02/2004) o Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre, por el que se modifica el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial. o Real Decreto 1716/2011, de 18 de noviembre, por el que se establecen los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de los biobancos con fines de investigación biomédica y del tratamiento de las muestras biológicas de origen humano, y se regula el funcionamiento y organización del Registro Nacional de Biobancos para investigación biomédica. (BOE 2/12/2011) o Orden SCO/256/2007, de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano. o Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional para medicamentos de uso humano. o Normas de Buena Práctica Clínica (CPMP/ICH/135/95) o Directiva 2005/28/CE que establece los principios y directrices detalladas de la BPC respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos medicamentos (transpuesta en España mediante ORDEN SCO 256/2007 de 5 de febrero y su MODIFICACIÓN mediante la ORDEN SCO/362/2008, de 4 de febrero. o Declaración de Helsinki-Seúl, Corea, octubre 2008, Convenio de Oviedo, del 4-abril-1997 sobre los derechos humanos y la biomedicina, ratificado en el BOE de 20 -octubre-1999, Página 21 de 22

22 Informe Belmont, de 18-abril-1979 sobre principios éticos para la protección de los sujetos humanos de investigación y Código de Nuremberg (1946). o Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal y Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, que aprueba el Reglamento de su desarrollo. o Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente. o Directiva 2001/20/CE sobre aproximación de disposiciones de los Estados miembros sobre la aplicación de BPC en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, (transpuesta en España mediante Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero que regula los ensayos clínicos con medicamentos) y su modificación para su adaptación a la convención internacional sobre los derechos de las personas con discapacidad. o Directiva 2004/27/EC transpuesta en España mediante el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, que regula la autorización, registro y dispensación de los medicamentos de uso humano. o Directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos en la Unión Europea accesibles a través de la página de EudraLex. o Martínez C y cols. Ensayos clínicos en España. Ética, normativa, metodología y aspectos prácticos. Astellas Pharma S.A o Laporte JR. Principios Básicos de Investigación Clínica. Editorial Astra Zeneca o Gamundi MC. Farmacia hospitalaria. SEFH o Laporte JR, Tognoni G. Principios de Epidemiologia del Medicamento. 2ª Edicion. Mason- Salvat Medicina. o Galende I. Evaluación de protocolos de investigación biomédica. Editorial Fundación Astra Zeneca 2007 Webgrafía Página 22 de 22