Everolimus para el tumor neuroendocrino Informe de la CFT HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA

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1 Everolimus para el tumor neuroendocrino Informe de la FT HOSPITAL REINA SOFÍA ÓRDOBA 1.- Identificación del fármaco: Nombre omercial: Afinitor Presentaciones: E/30 comp 5 y 10mg Laboratorio: Novartis Precio adquisición: PVL= 2533,55 y 3300,97. Grupo Terapéutico: L01XE10: Antineoplásicos inhibidores de la proteinquinasa 2.- Solicitud: Dra. Raquel Serrano Blanch. UG Oncología Médica. Fecha solicitud: mayo Justificación y Resumen del informe: 3.1 Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: Everolimus se puede administrar a pacientes con tumor neuroendocrino de origen pancreático no resecable o metastásico o bien moderadamente diferenciado con enfermedad en progresión. Estos pacientes son tratados con sunitinib, única terapia hasta ahora con la indicación. Los resultados de ambos fármacos frente a placebo son similares, salvo en la duración de la respuesta, que fue ligeramente inferior con sunitinib (10,6 meses vs 8,1). Hay que tener en cuenta que en el ensayo con sunitinib se ha observado que los datos de supervivencia libre de progresión fueron sobreestimados debido a los múltiples análisis preliminares y a la finalización temprana del estudio. En este mismo sentido, el análisis de supervivencia global se realizó con muy pocos eventos y los resultados han ido cambiando y perdiendo significación estadística a medida que avanza el ensayo clínico, además de las diferencias en el diseño y población incluida en los ensayos, que se debe tener en cuenta, o el número de pacientes incluidos, 81 con sunitinib, 274 con everolimus. También se podrá administrar en pacientes con TNE carcinoide avanzado que haya progresado al tratamiento convencional y que actualmente no tiene otra alternativa Resumen del informe Los tumores neuroendocrinos de origen pancreático son un tipo poco frecuente de cáncer digestivo para los que la resección es la única opción curativa de tratamiento, en caso de diagnóstico temprano y siempre que sea posible. En las fases avanzadas el manejo de la enfermedad incluye el uso de diferentes estrategias, entre las que se encuentra la quimioterapia sistémica (aunque no hay un tratamiento estándar). En la actualidad, la mejor terapia para conseguir la mejora de la sintomatología consistía en el uso de análogos de somatostatina, como octreotido o lanreotido. Everolimus se ha comparado frente a placebo en tumor neuroendocrino de origen pancreático y carcinoide, demostrando una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión en los de origen pancreático. El estudio estaba bien diseñado y con un tamaño muestral adecuado para esta enfermedad de baja prevalencia. La alternativa disponible para la situación de tumores bien diferenciados es sunitinib. La comparación indirecta ajustada entre sunitinib y everolimus no indica diferencias entre ellos en supervivencia libre de progresión. Algunos factores no se pueden ajustar, como es el caso de la cirugía, radioterapia o quimioterapia previa, sin estar claro si estos factores han podido afectar a la comparación indirecta. Everolimus no tiene estudios sobre el impacto en calidad de vida. El perfil de toxicidad es diferente al de sunitinib, y se sugiere que everolimus podría tener un perfil más favorable. El coste es favorable a everolimus frente a sunitinib. Las guías actuales consideran ambos fármacos como opciones terapéuticas en tumor neuroendocrino de origen pancreático, pero también, dado las limitaciones que presentan, recomiendan igualmente la inclusión de pacientes en ensayos clínicos con nuevos fármacos en estudio como otra opción. La FT acuerda la inclusión de Everolimus (D-2) para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos de origen pancreático no resecable o metastásico, con enfermedad en progresión. En el caso de tumor carcinoide propone su no inclusión (B-1). Página 1 de 8

2 4.- Farmacología Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA y AEMyPS: tratamiento de pacientes con tumor neuroendrocino pancreático no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, en pacientes adultos con enfermedad en progresión. Mecanismo de acción. Everolimus es un inhibidor selectivo de mtor (diana de la rapamicina en mamíferos). mtor es una clase de serina-treonina quinasa, cuya actividad es conocida por estar aumentada en algunos tipos de cánceres humanos. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo-1 mtor (mtor1). La inhibición de la vía de señalización mtor1 interfiere con la traducción y la síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína ribosomal S6 kinasa (S6K1) y la proteína del factor de elongación eucariótico 4E-unión (4EBP- 1) que regulan las proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que potencia los procesos angiogénicos tumorales. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y de la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células lisas de los vasos sanguíneos asociados a los músculos y ha demostrado reducir in vitro e in vivo la glicólisis en los tumores sólidos. Posología, forma de administración. Dosis recomendada: 10 mg de everolimus una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. Los pacientes con reacciones adversas graves y/o intolerables pueden requerir modificaciones de dosis. En estos casos, se puede reducir la dosis a 5mg diarios o interrumpir temporalmente el tratamiento (por ejemplo, durante una semana), seguido de la reintroducción de 5 mg diarios. Farmacocinética. Absorción. En los pacientes con tumores sólidos avanzados, las concentraciones máximas de everolimus () se alcanzan en un tiempo medio de 1 hora después de la administración diaria de 5 y 10 mg de everolimus en ayunas o con un refrigerio ligero sin grasa. omidas ligeras en lípidos redujeron el AU en un 32% y la en un 42%. Los alimentos, sin embargo, aparentemente no afectaban en la fase posterior de absorción:tiempo-concentración. Metabolismo. Everolimus es un sustrato de YP3A4 y PGP. Tras su administración oral, la actividad de sus metabolitos es de una actividad 100 veces menor. Eliminación. La vida media de eliminación de everolimus es de aproximadamente 30 horas. No hay estudios específicos de la excreción en pacientes con cáncer, sin embargo, se dispone de datos en pacientes trasplantados. Tras la administración de una dosis única de everolimus radiomarcado en conjunto con la ciclosporina, el 80% de la radiactividad se recuperó en las heces, mientras que el 5% se excretó en la orina. La sustancia original no se detectó en orina o en heces. Farmacocinética en estado estacionario. Después de la administración de everolimus en pacientes con tumores sólidos avanzados, AU0 estado estacionario-τ fue proporcional a la dosis en el rango de 5 a 10 mg dosis diaria. El estado de equilibrio se logró en dos semanas. es proporcional a la dosis entre 5 y 10 mg. T se alcanza 1-2 horas después de la administración de la dosis. Se observó una correlación significativa entre la AU 0-τ y la concentración pre-dosis a través del estado estacionario. 5.- Evaluación de la eficacia: Estudio RADIANT-3. Yao J, Shah MH, Ito T, Bohas L, Wolin EM, Van utsem E et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364 (6): Diseño: Estudio fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego para evaluar si everolimus prolonga la SLP frente a placebo, en pacientes con tumor neuroendocrino de origen pancreático (TNP). Población: Adultos con TNP de grado bajo-intermedio, avanzado (irresecable o metastásico) y progresión radiológica documentada en los 12 meses previos, con PS 2. Tratamiento: 410 pacientes se randomizaron de forma doble ciega a recibir tratamiento con everolimus 10mg una vez al día (n=207) o placebo (n=203), junto a las mejores medidas de soporte. El tratamiento se mantuvo hasta progresión o toxicidad inaceptable. Objetivos: El objetivo principal fue SLP, según criterios REIST. Objetivos secundarios fueron tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, supervivencia global y seguridad. Página 2 de 8

3 Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Supervivencia libre de progresión meses (revisión local por investigador) Tiempo desde la aleatorización hasta progresión o muerte Supervivencia libre de progresión meses (SLP) (revisión central independiente ciega) Everolimus N= meses ( ) 11,4 meses ( ) Placebo N= meses ( ) 5.4 meses ( ) RAR 6.4 mese s Riesgo relativo HR 0,35* (0,27-0,45) 6 meses 0,34 (0,26-0,44) p <0,0001 S <0,0001 S Variables Secundarias % mediano SLP a 18 meses 34% (26-43%) 9% (4-16%) 25% Nd Nd Supervivencia global n ( ) Respuesta parcial (RP) Enfermedad estable (ES) 5% 73% 2% 51% Limitaciones: -El tiempo de evaluación ha sido de 18 meses. Teniendo en cuenta que la supervivencia mediana de estos pacientes es 24, debería haberse estudiado a más largo plazo. -No presenta datos de calidad de vida. Resultados de seguridad. La toxicidad encontrada fue consistente con los datos ya conocidos de everolimus. Los principales efectos adversos fueron: estomatitis (64% en el grupo de everolimus frente a 17% en placebo), rash (49% vs 10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs. 6%) Estudio RADIANT-2. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Hörsch D, Winkler RE et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeteable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378 (9808): Diseño: Estudio fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego para evaluar si everolimus prolonga la SLP frente a placebo, en pacientes con tumor neuroendocrino carcinoide (TN). Población: Adultos con TN de grado bajo-intermedio, avanzado (irresecable o metastásico) y progresión radiológica documentada en los 12 meses previos, con PS 2. Tratamiento: 410 pacientes se randomizaron de forma doble ciega a recibir tratamiento con everolimus 10mg una vez al día + octreótride LAR 30mg cada 28 días (n=216) o placebo + octreótride LAR 30mg cada 28 días (n=213). El tratamiento se mantuvo hasta progresión o toxicidad inaceptable. Objetivos: El objetivo principal fue SLP, según criterios REIST. Objetivos secundarios fueron tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, supervivencia global y seguridad. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal: Supervivencia libre de progresión meses (revisión local por investigador) Tiempo desde la aleatorización hasta progresión o muerte Supervivencia libre de progresión meses (SLP) (revisión central independiente ciega) Variables Secundarias Everolimus N= meses ( ) 16,4 meses ( ) Placebo N= meses ( ) 11.3 meses ( ) RAR Riesgo relativo HR 4.4 meses 0,78 (0, ) 4.9 meses 0,77 (0, ) Supervivencia global 1.22 ( ) ns p =0.018 S =0.026 S Progresión de la enfermedad 4% 12% 8% Reducción tamaño del tumor 75% 45% 30% Enfermedad estable (ES) 84% 81% 3% Resultados de seguridad. La toxicidad encontrada fue consistente con los datos ya conocidos de everolimus. Los principales efectos adversos fueron: estomatitis (62% en el grupo de everolimus frente a 14% en placebo), rash (37% vs 12%), diarrea (27% vs 16%), fatiga (31% vs 23%) e infecciones (20% vs. 6%) Página 3 de 8

4 Limitaciones: Existen discordancias entre las evaluaciones del investigador de cada centro, independientes y del radiólogo. Existen disbalances en las características basales pronóstico de los pacientes en cuanto al origen (pulmón) y el estado del paciente. Además de esto, el cruce de pacientes ha podido afectar a los datos de supervivencia. Debido a estas limitaciones y a la no consistencia de los resultados, la EMA no ha autorizado su uso en esta indicación, haciéndolo constar en el informe final de la agencia. -EVALUAIONES POR ORGANISMOS INDEPENDIENTES: Scottish Medicines onsortium (SM) (abril 2012): Acepta la inclusión de everolimus para el tratamiento de pacientes con tumor neuroendrocino pancreático no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, en pacientes adultos con enfermedad en progresión. Everolimus fue superior a placebo al aumentar la supervivencia libre de progresión en estos pacientes. -OMPARAIÓN FRENTE A SUNITINIB omparación de resultados de eficacia de los ensayos fase III de everolimus y sunitinib con placebo. Sunitinib tiene también indicación en estos pacientes, tras un ensayo frente a placebo, lo que plantea la posibilidad de realizar una comparación indirecta entre sunitinib y everolimus para la indicación evaluada. Hasta el momento no se dispone de ningún estudio publicado de comparación directa entre sunitinib y everolimus. No se han encontrado comparaciones indirectas ajustadas publicadas entre ambos. En la tabla siguiente se comparan los principales resultados de eficacia de ambos: omparación de resultados de eficacia de los ensayos clínicos (Sunitinib: Raymond E et al NEJM Everolimus: Yao J et al NEJM 2011) Variable principal) Supervivencia libre de progresión (SLP) HR (I95%) Sunitinib vs placebo 0,42 (0,26-0,66) Everolimus vs placebo 0,34 (0,26-0,44) Mediana del tiempo de SLP Meses Diferencia de medianas Sunitinib vs placebo 11,4 meses vs 5,5 meses 5,9 meses Everolimus vs placebo 11,4 meses vs 5,4 meses 6,0 meses Probabilidad de SLP % y I95 Diferenc. de medic. vs placebo Sunitinib Sunitinib: 71,3% (60,0-82,5) 28 % Probabilidad de SLP. Datos a los 6 meses Everolimus Probabilidad de SLP. Datos a los 18 meses Variables secundarias Respuesta objetiva Sunitinib: Parcial Enfermedad Estable Progresión Everolimus: ompleta o parcial Enfermedad Estable Progresión Placebo: 43,3% (30,3-56,1) Everolimus: 34% (26-43) Placebo: 9% (4-16) 25% % de pacientes med vs placebo Diferencia de medicamento vs placebo 5% vs 2% 73% vs 51% 14% vs 42% 9,3% vs 0 % 63% vs 60 % 14% vs 27% +3% +22% -28% +9,3% +3% -13% Los resultados de ambos ensayos en cuanto a HR, medianas de SLP, probabilidades de SLP a un tiempo determinado y respuestas objetivas, son superponibles y parecen indicar una equivalencia de eficacia, pendiente de evaluar con precisión mediante una comparación indirecta ajustada. 6.- Evaluación de la seguridad Página 4 de 8

5 La mayoría de reacciones adversas de everolimus en los ensayos clínicos tuvieron una gravedad de grado 1 ó 2, siendo las más frecuentes estomatitis (64%), rash (49%), diarrea (34%), fatiga (31%) e infecciones (23%). Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (incidencia 2%) fueron estomatitis, anemia, hiperglucemia, trombocitopenia y diarrea. Los efectos adversos notificados en el ensayo pivotal de Yao et al son lo siguientes: Los efectos adversos relativos al everolimus que obligaron a la discontinuación del tratamiento fueron un 13% en el grupo everolimus en el ensayo pivotal (neumonitis, fatiga, enfermedad pulmonar intersticial como los efectos más comunes) y un 2% en el brazo control (diarrea, fallo cardiaco, confusión, disminución del nivel de consciencia, elevación de transaminasas). En resumen, los efectos adversos más frecuentes con sunitinib son neutropenia e hipertensión., y con everolimus son de tipo hematológico, diarrea, estomatitis e hiperglicemia. Interacciones Deberá evitarse la administración conjunta con inhibidores e inductores de YP3A4 y/o de la bomba de flujo de varios fármacos, la glicoproteína P (PgP). Si no puede evitarse la administración conjunta de un inhibidor o un inductor moderado de YP3A4 y/o de PgP, pueden considerarse ajustes de dosis de everolimus, en base a la AU prevista. Página 5 de 8

6 El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de YP3A4 supone un fuerte aumento de las concentraciones plasmáticas de everolimus. En la actualidad no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de everolimus y de inhibidores potentes. PRINIPIO ATIVO POR INTERAIÓN INTERAIÓN AMBIO EN LA AU/ MAX DE EVEROLIMUS REOMENDAIONES SOBRE LA ADMINISTRAIÓN ONJUNTA Inhibidores potentes de YP3A4/PgP Ketoconazol AU 15,3 veces (11,2-22,5) 4,1 veces (2,6-7,0) Itraconazol, posaconazol, voriconazol Telitromicina, claritromicina Nefazodona Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibidores moderados de YP3A4/PgP No estudiados. Se espera um aumento importante en La concentración de everolimus Eritromicina AU 4,4 veces ( 2,0-12,6) 2,0 veces (0,9-3,5) Verapamilo AU 3,5 veces (2,2-6,3) 2,3 veces (1,3-3,8) iclosporina oral AU 2,7 veces (1,5-4,7) Fluconazol Diltiazem 1,8 veces (1,3-2,6) Amprenavir, fosamprenavir No estudiados. Se espera un aumento en la exposición. Zumo de pomelo u otros No estudiados. Se espera un aumento alimentos que afecten a en la exposición (el efecto varía YP3A4/PgP ampliamente) Inductores potentes de YP3A4/PgP Rifampicina AU 63% (intervalo 0-80%) 58% orticosteroides (p.ej. dexametasona, prednisona, prednisolona) arbamazepina, fenobarbital, fenitoína Efavirenz, nevirapina Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) (intervalo 10-70%) No estudiados. Se espera una disminución en la exposición. No estudiados. Se espera una disminución en la exposición. No estudiados. Se espera una disminución en la exposición. No estudiado. Se espera una disminución importante en la exposición. No se recomienda el tratamiento concomitante de everolimus y de inhibidores potentes Deberá tenerse precaución cuando no pueda evitarse la administración concomitante de inhibidores moderados del YP3A4 o de PgP. Si los pacientes necesitan la administración de un inhibidor moderado puede considerarse la reducción de dosis a 5mg/día o cada 2 días. Sin embargo no hay datos clínicos con este ajuste de dosis: Debido a la variabilidad entre sujetos los ajustes de dosis recomendados pueden no ser óptimos en todos los individuos, por tanto se recomienda un estrecho control de las reacciones adversas. Deberá evitarse la combinación. Evitar el uso conjunto el YP3A4. Si los pacientes necesitan la administración conjunta de un inductor potente de YP3A4 debe considerarse un aumento de la dosis de everolimus de 10mg a 20mg al día utilizando aumento de dosis de 5mg aplicados el día 4 y 8 tras el inicio del inductor. Esta dosis se predice para ajustar el AU al intervalo observado sin inductores. Sin embargo no hay datos clínicos con este ajuste de dosis. Si se interrumpe el tratamiento con un inductor, la dosis de everolimus debe volver a la dosis utilizada antes de iniciar la administración conjunta. No se deben utilizar los preparados que contienen Hierba de San Juan durante el tratamiento con everolimus. Página 6 de 8

7 7.- Evaluación del coste oste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. oste incremental Tumor neuroendocrino de origen pancreático Everolimus 10mg Sutent 25mg OMP Sutent 12,5 mg OMP Precio unitario (PVL+IVA) 110,03 SU 25 mg: 81,46 SU 12,5 mg: 40,82 Posología 10mg/24h* 37,5 mg/ día oste día 110,03 (99 *) 122,28 oste tratamiento año ( *) Diferencia * Se estima que el 80% de las dosis serán de 10mg, siendo en un 20% de 5mg, por toxicidad. oste Eficacia Incremental (EI) Referencia Tipo de VARIABLE resultado evaluada Raymond E et al Yao et al Principal Principal Supervivencia libre de progresión Supervivencia libre de progresión omparador Diferencia mediana SLP oste incremental Placebo 5,9 meses Placebo 6 meses ( )* EI /mes /año /mes (6.022,5 /mes)* /año ( /año)* Según los datos de eficacia del ensayo pivotal y el coste de tratamiento, por cada mes de paciente libre de progresión de la enfermedad costará ( /año), lo que indica que se puede superar ampliamente el margen de por AVA. La solicitante estima en 10 los pacientes candidatos a recibir everolimus anualmente. 8.- onclusiones Everolimus (y también sunitinib) es un fármaco recientemente aprobado por la EMA para el tratamiento de tumores neuroendocrinos bien diferenciados, no resecables o metastáticos. La evidencia de la eficacia clínica del fármaco es limitada, comprendiendo únicamente la información del ensayo pivotal multicéntrico vs placebo. Sunitinib ha demostrado eficacia aumentando la supervivencia libre de progresión en comparación con placebo: 11.4 meses vs 5.5 meses (p< 0,001) sin un empeoramiento en la calidad de vida del paciente. Estos resultados son del mismo orden que los que consigue everolimus. Los perfiles de seguridad de everolimus y sunitinib son diferentes. El coste de adquisición es ligeramente favorable para everolimus frente a sunitinib, pero ambos superarían el margen establecido para considerarlos costo efectivo. Por otra parte, y debido a que las opciones de tratamiento eficaces disponibles para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos son tan limitados, sunitinib y everolimus con o sin octreotido se han convertido en una nueva opción tras fracaso o recaída. En el caso de la indicación en tumor carcinoide, la EMA ha denegado su aprobación por la inconsistencia de los datos y disbalances encontrados. Página 7 de 8

8 9.-Bibliografía 1. The European Medicines Agency (EMEA). European Public Assessment Report (EPAR) for everolimus (Afinitor ), EMEA/H/1038/II/08: EPAR - Assessment Report - Variation). 2. Yao J, Shah MH, Ito T, Bohas L, Wolin EM, Van utsem E et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364 (6): Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, Peeters M, Hörsch D, Winkler RE et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeteable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378 (9808): Everolimus i sunitinib en tumors pancreátics neuroendocrins. Informe per a la omissió de Farmacia i Terapeutica de l Institut atalá d Oncologia. 1/9/ Sunitinib en tumor pancreático neuroendocrino. BORRADOR para consulta pública. Informe del Grupo GENESIS de la SEFH. Septiembre Disponible en : 6. Everolimus 5 and 10mg tablets (Afinitor ) Novartis Pharmaceuticals UK Limited. No (777/12). Scottish Medicines onsortium. Abr 2012 Página 8 de 8