Roflumilast en el tratamiento de la EPOC Jose Luis Izquierdo Alonso

Transcripción

1 Roflumilast en el tratamiento de la EPOC Jose Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara,

2 EPOC Abandono de tabaco, actividad física, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinación Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación Teofilina Oxígeno domiciliario Cirugía leve moderada grave muy grave FEV 1 Síntomas, tratamiento?

3 Mecanismos Patogénicos en la EPOC Donde están las dianas terapeúticas? Barnes, 1998 linfocito CD8+? Humo del tabaco Macrófago alveolar Factores quimiotácticos neutrofílicos, Citoquinas (IL-8) Mediadores (LTB 4 ) Neutrófilo Inhibidores De Proteasas - Proteasas α 1 -antitripsina, SLPI, Destrucción de la pared alveolar TIMPs (enfisema) Elastasa Neutrofílica, catequinas, metaloproteasas de matriz extracel. Hipersecreción de mucus (Bronquitis Crónica)

4 Me too : OTROS TRATAMIENTOS BRONCODILATADORES EN DESARROLLO Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs Mar;14(1):

5 TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS EN LA EPOC Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos: Anti TNF: No eficaz Anti IL8: No eficaz Antagonistas LTB4: No eficaz Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro: Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz) Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico Inhibidores JAK: en desarrollo clínico Inhibidores del NF kb: No eficaz y tóxico

6 Roflumilast F 2 CHO O O N H Cl Cl N F 2 CHO O O N H Cl Cl N O roflumilast Roflumilast N oxide Reprinted from Structure, Vol 12, Card et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases, , Copyright 2004, with permission from Elsevier. 6

7 Inhibición de la PDE4 PDE4 Inhibitor P P P PDE4 P Células estructurales Células inflamatorias Vignola. Respir Med. 2004;98:

8 Mastocyte/ Basophil Macrophage / Dendritic Cells Smooth muscle cells proliferation; GM-CSF; Rantes; relaxation LTC 4 ; PGD 2 ; histamine; citocines (IL-4, -5, -13) MIP-1α; GM-CSF TNF α ; ROS Linfocyte T Endotelial Cells PDE4 Inhibitor proliferation; citocines (IL-2, -4, -5, -13, IFN γ ) permeability E-selectin; VCAM-1 Monocyte Neutrophil Eosinophils TNF α ; IL-10 ; LTB 4 PAF; LTB 4 ; ROS;; CD11b IL-5; LTC 4 ; ROS; CD11b

9 Roflumilast en EPOC moderada grave: Estudio M2 107 (RECORD) Estudio Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas Pacientes EPOC 12 meses; 40 años Post broncodilatador FEV 1 /FVC 70% y FEV % del teórico Historia tabáquica ( 10 pack years); fumador actual o ex fumador Período Basal Placebo OD Roflumilast 500 µg OD Roflumilast 250 µg OD Seguimiento 4 semanas Placebo OD 24 semanas Rabe et al. Lancet. 2005;366:

10 Roflumilast mejora el FEV 1 en pacientes con EPOC Cambio del FEV 1 respecto al basal (ml) LS Mean and SEM * * * * * * * * Roflumilast 500 µg * * * * Roflumilast 250 µg Placebo * Tiempo (semanas) * P<0.05 versus baseline Rabe et al. Lancet. 2005;366:

11 Roflumilast reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC Media de exacerbaciones por paciente P= for overall trend Roflumilast vs Placebo 1.13 Placebo 1.03 Roflumilast 250 µg 0.75 Roflumilast 500 µg Rabe et al. Lancet. 2005;366:

12 TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES * POOL 0.8 Δ = 14.0% (CI 29;5) p = Δ = 15.2% (CI 30;2) p = Δ = 14.3% (CI 25; 2) p = Exacerbaciones/paciente/año n: placebo roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, Abstract COPD 7 12

13 TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES* - POR FENOTIPO M2 111 & M2 112 análisis conjunto Pacientes con Enfisema Pacientes con Bronquitis Crónica ±Enfisema Todos los pacientes Exacerbaciones/paciente/año Δ = 1.1% (CI 22;25) p = Δ = 26.2% (CI 38;12) p = Δ = 14.3% (CI 25; 2) p = n: b 1327 b placebo roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, Abstract COPD 7 b incluye también a pacientes en los que no está disponible las características de su enfermedad 13

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15 Roflumilast Enhanced Programme in COPD FEV 1 (post bronchodilator) 50% of predicted [M2 124] [M2 125] 1 year pivotal trials Placebo controlled Exacerbation Reduction Severe/ very severe patients Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009;374: [M2 127] [M2 128] 6-month trials - Concomitant treatment with bronchodilator - [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128] - Moderate/severe/very severe patients - Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo JL, et al. Lancet 2009;374:

16 Study Design Single blind Double blind, randomised, parallel group Run in 4 weeks roflumilast 500µg o.d. Treatment 52 weeks Follow up 2 weeks V0 R VE FU placebo o.d. Allowed concomitant medication: LABA or short acting anticholinergics Participating Targeting a proportion Countries: Australia, of ~ 50% of Austria, all patients Canada, on LABA France, Germany, Hungary, Italy, India, Russia, Romania, South Africa, Spain, Poland, United Kingdom, USA V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit end FU: Follow

17 FEV 1 Pre & Post Broncodilatador (pooled analysis) 1.2 Media FEV 1 [L] roflumilast* placebo* Semanas placebo (pre) roflumilast 500µg (pre) placebo (post) roflumilast 500µg (post)

18 EPOC: Exacerbaciones (Moderadas o graves, pooled analysis) Mean rate of exacerbations per patient per year RR 0.83 (0.75 to 0.92) p = placebo roflumilast 500µg 17% (CI 25; 8) p =

19 EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES SUBGRUPO LABA M2 124 & M2 125 análisis conjunto 2 = 20.7% (IC 31; 9) p= Tasa media de exacerbaciones (moderadas o graves) por paciente y año LABA+placebo LABA+roflumilast n: * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A

20 Roflumilast Enhanced Programme in COPD [M2 124] [M2 125] 1 year pivotal trials Placebo controlled Exacerbation reduction Severe/very severe patients Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009;374: [M2 127] FEV 1 (post bronchodilator) between 40% and 70 % 6 month trials [M2 128] - Concomitant treatment with bronchodilator [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128] - Moderate/severe/patients - Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo JL, et al. Lancet 2009;374:

21 M2 127 & M2 128 Study Design Single blind Double blind, randomised, parallel group Run in 4 weeks roflumilast 500µg o.d. Treatment 24 weeks Follow up 2 weeks V0 R VE FU placebo o.d. M2 127: salmeterol 50 µg b.d. as maintenance for all patients M2 128: tiotropium 18 µg o.d.as maintenance for all patients Participating Countries: Austria, Belgium, Canada, France, Germany, Hungary, Italy, South Africa, Spain, The Netherlands, United Kingdom V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit endfu: Follow up

22 FEV 1 Pre broncodilatador (time course) 1.6 M2 127 salmeterol Cambio medio en el prefev 1 [L] Semanas sal + placebo sal + roflumilast 500µg Roflumilast Placebo

23 Pre broncodilatador FEV 1 (time course) 1.7 M2 128 tiotropio Cambio medio en el prefev 1 [L] Semanas tio + placebo tio + roflumilast 500µg Roflumilast Placebo

24 Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio) Gravedad de la exacerbación: moderada y grave Proporción de pacientes sin exacerbación M2 127 salmeterol Semanas sal + placebo sal + roflumilast 500µg Hazard ratio = 0.6 (CI0.4;0.9) p =

25 Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio) Gravedad de la exacerbación: leve, moderada o grave 1.0 M2 128 tiotropio Proporción de pacientes sin exacerbaciones Semanas tio + placebo tio + roflumilast 500µg Hazard ratio = 0.7 (CI 0.5;1.0) p =

26 EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* Tasa media de exacerbaciones ppr paciente y año 1 0,5 0 Todos CIs: sí CIs: no = 14.3 % (IC 25; 0.02) p = CIs + placebo = 18.8 % (IC 31; 4) p = = 7.7 % (IC 39;20) p = n: CIs + roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June 2 July, Poster 48 26

27 EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* SUBGRUPO: EPOC ASOCIADA A BRONQUITIS CRÓNICA asa media de exacerbaciones ppr paciente y año T 1 0,5 0 Todos CIs: sí CIs: no = 26.2 % (IC 38; 11) p = = 30.2 % (IC 44; 13) p = n: CIs + placebo CIs + roflumilast = 15.5 % (IC 39;17) p = *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June 2 July, Poster 48 27

28 Comparativa de efecto de DAXAS vs CIs añadidos al broncodilatador

29 Incidencia de AEs ( 2.5%)* roflumilast 500µg (n=769) M2-124 M2-125 placebo (n=755) roflumilast 500µg (n=778) placebo (n=790) EPOC 9% 11% 11% 15% Diarrea 8% 3% 9% 3% Pérdida de peso 12% 3% 8% 3% Nasofaringitis 7% 7% 5% 6% Infección tracto respiratorio superior 2% 3% 4% 5% Cefalea 3% 2% 3% 1% Neumonia 2% 2% 3% 2% *descending order of M2 125

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33 Fuente: Daxas 22 (roflumilast) Tablets NDA Pulmonary Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

34 Cambio en peso IMC (pooled analysis) 2.01 ( 2.848, 1.172) 1.76 ( 2.114, 1.406) 2.09 ( 2.529, 1.651) 3.11 ( 3.880, 2.340) Roflumilast vs placebo 127 Cambio en peso [kgl] 134 Bajo peso Normal sobrepeso Obeso placebo roflumilast 500 µg IMC: bajo peso, 18; normal, 18 to 25; sobrepeso, 25 to 30; obeso, >30 kg/m 2

35 EPOC: Presente.y futuro Terapias antitabaco. Actividad física regular Vacunas Broncodilatadores inhalados. Tiotropio Corticoides inhalados (con LABA). Evitar dosis elevadas de CI Roflumilast Rehabilitación Oxígeno/soporte ventilatorio

36 Todos Bronquitis crónica Hiperreactivo Enfisema Rápido deterioro clínico y funcional Complicaciones Enfermedades asociadas Asociación de broncodilatador y Roflumilast Valorar mucolíticos (Carbocisteína o NAC) Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación Alfa 1 AT en sujetos con déficit Ninguna medida aislada salvo dejar de fumar ha demostrado un claro beneficio sobre la caida del FEV1. Optimizar tratamiento. Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas.