HEMATOLOGIA II 2018 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA. Cátedra Hematología Dra. Margarita Bragós
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1 HEMATOLOGIA II 2018 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Cátedra Hematología Dra. Margarita Bragós
2 LEUCEMIAS Leucemia La leucemia linfoblástica aguda (LLA) (así como el linfoma linfoblástico) es una enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides (linfoblastos), que invaden médula ósea, producen un grado variable de anemia y plaquetopenia, pueden comprometer diferentes órganos y/o sistemas y causar la muerte por hemorragia y/o infección (SAH: La Leucemia Linfoblástica y el Linfoma Linfoblástico comparten la misma unidad biológica, por lo que en muchos pacientes la diferenciación entre ellos no se realiza, o se basa simplemente en el compromiso preferente de médula ósea (leucemia) o ganglios linfáticos (linfoma). Cuando al momento de la presentación el paciente presenta masa o blastos de menos del 20% en médula ósea, se prefiere el término de linfoma.
3 Incidencia: 1,6 casos/año/ hab. (USA) En Argentina (ROHA) se registran 370 casos/año en menores de 15 años (3 casos/ ) LLA (75%-85%) 1 a 9 años 10 % mayor incidencia en niños que en niñas (sobre todo en LLA T)
4 Epidemiología Representan el 15-25% de las LA del adulto (mayores de 15 años) y el % de las LA del niño. Es más frecuente en población blanca que negra con razón 10:6
5 Etiología Protooncogen oncogen Pérdida de gen supresor de tumores Factores genéticos Enfermedades congénitas Factores externos: radiación Factores químicos No se ha demostrado etiología viral
6 El daño genético está involucrado en: Aumento de la proliferación celular Reducción de apoptosis Bloqueo de la diferenciación celular Todos estos eventos causan acumulación de células hematopoyéticas tempranas (blastos)
7 Hallazgos clínicos *Signos -De insuficiencia medular: palidez, disnea (anemia), fiebre, infecciones (neutropenia), petequias, púrpuras, hematomas (plaquetopenia). -Infiltración por blastos en hígado (hepatomegalia), en bazo (esplenomegalia), en ganglios linfáticos generalmente cervicales (adenomegalias) (en el 50% de los casos). -Compromiso del SNC y testicular (LLA infantil) -Masa mediastinal (50 %) fenotipo T. *Síntomas Decaimiento, fatiga, cansancio, falta de la capacidad de juego, fiebre, infecciones, hemorragias cutáneas, dolor en extremidades y abdomen, cefaleas, etc.
8 LEUCEMIAS Leucemia Hallazgos clínicos
9 Médula ósea El aspirado de médula ósea muestra más de 20% de blastos (OMS 2008), a menos que se encuentre alguna anomalía citogenética o molecular recurrente Médula ósea normal MO LLA
10 Anemia: Hb 8 g/dl. Leucemia LEUCEMIAS Datos hematológicos Trombocitopenia: < 50x 10 9 /L en el 80% de los casos Glóbulos blancos (variable) - Aún en los casos con leucopenia se observan linfoblastos en sangre periférica. Hiatus leucémico - 57 % GB > 10 x 10 9 /L % GB < 5 x 10 9 /L % GB > 100 x 10 9 /L.
11 Clasificación morfológica y citoquímica Grupo Francés-Americano-Británico
12 L1 Leucemia LEUCEMIAS Clasificación morfológica Rasgos citológicos Tipo morfológico L1 Tamaño celular Cromatina Formas del núcleo Nucleolos Cantidad de citoplasma Basofilia citoplásmica Vacuolización Predominio de células pequeñas Homogénea Regular Ocasionalmente hendido No visibles o pequeños y atenuados Escasa Ligera Variable (habitualmente ausente)
13 Clasificación morfológica L2 Rasgos citológicos Tamaño celular Cromatina Formas del núcleo Nucleolos Cantidad de citoplasma Basofilia citoplásmica Vacuolización Tipo morfológico L2 Células grandes y heterogéneas Variable, heterogénea Irregular Generalmente hendido Uno o más, a menudo prominentes Variable, moderadamente abundante Variable Variable (habitualmente ausente)
14 Clasificación morfológica L3: Leucemia/Linfoma de Burkitt Rasgos citológicos Tamaño celular Cromatina Formas del núcleo Nucleolos Cantidad de citoplasma Basofilia citoplásmica Vacuolización Tipo morfológico L 3 Células grandes y homogéneas Homogénea y en punteado fino Mitosis 5% Regular Oval o redondo Uno o más, prominentes Moderadamente abundante Muy intensa Prominente
15 Clasificación morfológica LLA T: en algunos casos la población predominante de blastos tiene núcleo convoluto; se pueden observar abundantes figuras mitóticas.
16 LEUCEMIAS Leucemia Clasificación FAB
17 L1 y L2 L1: 80-85% en niños L2: 60-70% en adultos Se pueden confundir con M0 y M1 Reacción de PAS (ácido peryódico de Schiff) positiva en gruesos bloques (positividad en mazacotes) (glucógeno) en el 60-90% de los casos. Es negativo en la progenie linfoide normal
18 Leucemia/Linfoma de Burkitt - Constituye el 3-5% de las LA en los niños y adultos - PAS negativo - Reacción de Red Oil positiva - Presencia de Igs de superficie - Fenotipo B maduro La forma vista en África parece estar asociada con la infección del virus de Epstein Barr. L3 resulta de una característica translocación cromosómica que afecta al gen Myc, en el cromosoma 8, lo que cambia el patrón de expresión del gen Myc alterando su función natural de control en el crecimiento y proliferación celular. La variante más frecuente produce una t(8;14)(q24;q32). MO coloreada con Red Oil muestra colecciones lipídicas prominentes en el citoplasma correspondientes a algunas vacuolas.
19 Criterios citoquímicos de las LLA MPO ( ), Negro Sudán (lípidos de membrana de gránulos) ( ), Cloroacetatoesterasa ( ) Variedad FAB Citoquímica L1 L2 L3 PAS +m +m Fosfatasa ácida + en T* en T* ANAE (alfa naftil acetato esterasa) en T* en T* Aceite Rojo (Red Oil) + * Positiva cuando más del 70% de los blastos tiene positividad focal centrosómica; m: mazacotes FAc ANAE
20 LEUCEMIAS Leucemia Alteraciones citogenéticas y/o moleculares: correlato con inmunofenotipo, edad y pronóstico. SAH
21 Frecuencia de anomalías cromosómicas primarias en niños y adultos con LLA-B haematologica 2016; 101(4)
22 Clasificación OMS 2008 Leucemia /Linfoma Linfoblástico DE PRECURSORES DE CÉLULAS B (80%) DE PRECURSORES DE CÉLULAS T (17%) LEUCEMIA /LINFOMA DE BURKITT-NEOPLASIA DE CELULAS B MADURAS (3%)
23 OMS 2008 LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICO B Leucemia / Linfoma Linfoblástico B, NOS (No especificado de otro modo) Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con anomalías citogenéticas recurrentes: Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABL1 p190 Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con t(v;11q23); con rearreglo de MLL Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con t(12;21)(p13;q22); TEL/AML1 (críptica) Leucemia/ Linfoma Linfoblástico B con hiperdiploidía Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con hipodiploidía Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH Leucemia / Linfoma Linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3- PBX1)
24 OMS 2008 LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICO T LEUCEMIAS AGUDAS DE LINAJE AMBIGUO (Leucemias Híbridas) * Leucemias bifenotípicas: - Leucemia Aguda con Fenotipo Mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABL1 - Leucemia Aguda con Fenotipo Mixto con t(v;11q23); con rearreglo MLL * Leucemias bilineales: - B y Mieloide (más frecuente), T y mieloide
25 LEUCEMIAS Leucemia - OMS 2016 Acute leukemias of ambiguous lineage Acute undifferentiated leukemia Mixed phenotype acute leukemia (MPAL) with t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 MPAL with t(v;11q23.3); KMT2A rearranged MPAL, B/myeloid, NOS MPAL, T/myeloid, NOS B-lymphoblastic leukemia/lymphoma B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34.1;q11.2);bcr-abl1 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23.3);kmt2a rearranged B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);tcf3-pbx1 Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, BCR-ABL1 like Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iamp21 T-lymphoblastic leukemia/lymphoma Provisional entity: Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia Provisional entity: Natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma
26 Leucemia Subtipos inmunológicos de LLA-B: TdT (deoxinucleotidiltransferasa terminal) (+), HLA-DR (+) Subtipos LLA pro-b (precursor temprano) LLA B común (intermedio) LLA pre-b (mas maduro) Marcadores inmunológicos CD79a + y/o CD22 + y/o CD19 + CD79a + y/o CD22 + y/o CD19 +, CD10 + CD79a + y/o CD22 + y/o CD19+, cadenas mu citoplásmica (cyt-μ) + LLA B madura CD79a + y/o CD22 + y/o CD19 +, Ig sup. + Pro B y común representan la mayoría de casos de leucemia (50-70%); 20-30% son pre B.
27 Leucemia Subtipos inmunológicos de LLA-T: la mayoría es TdT (+), HLA-DR (+); CD 34 (-) Subtipos LLA pro-t (precursor temprano) LLA pre T LLA Tímico común (intermedio) LLA T madura Marcadores inmunológicos CD7 + CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+ CD1a + CD3+ de membrana, CD1a(-)
28 Leucemia LLA-B madura Es importante destacar que el diagnóstico de LLA-B madura se basa en: 1) Morfología: FAB L3, 2) Inmunofenotipo con Ig de superficie positivo 3) Citogenético con t(8;14), t(8;22) o t(2;8) y 4) Detección de c-myc por FISH o biología molecular
29 Leucemia LLA-T 70% presenta características de pre T (en adultos peor pronóstico) 30% presenta características de timocitos comunes CARACTERÍSTICAS: *Leucocitosis más elevadas *Mayor frecuencia de adenopatías y organomegalias *Masa mediastínica
30 Leucemia Citogenética Citogenética tradicional (bandeo G): las 2/3 partes de las LLA presentan alteraciones cromosómicas Con técnicas de bandeo de alta resolución: se detectan alteraciones cromosómicas en el 80% de los casos
31 Leucemia MO < 5% Bl >20% Bl <
32 BCR-ABL1-like (Ph like) < Leucemia -N Engl J Med.2009;360(5): ; -Lancet Oncol. 2009;10(2): , -Blood. 2013;122(21): Subgrupo ( 50%) de pacientes con otra LLA-B : -perfil de expresión génica similar a las LLA-B BCR/ABL +; (Ph neg y Bcr/Abl neg) -alta frecuencia de deleciones del gen IKZF1, el cual codifica el factor de transcripción linfoide IKAROS -alteración de otros genes de factores de transcripción linfoides y -mal pronóstico
33 < Leucemia
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