LINFOMAS DE CELULAS T MADURAS DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO OCTUBRE 2017
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1 LINFOMAS DE CELULAS T MADURAS DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO OCTUBRE 2017
2 LINFOMAS DE CELULAS T MADURAS < 15% de todos los LNH Verdadero aumento en la incidencia Disminución relativa de los linfomas B Subtipos más comunes: LCTP y LACG Variación significativa: geografía y características raciales Poblaciones asiáticas: linfomas de células T/NK Japón y Caribe: LLCTA México, Centro y Sudamérica: linfoma T/NK nasal Otros factores: genéticos, inmunosupresión, alta carga viral
3 NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008 Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia de células T de linfocitos grandes granulares Trastorno linfoproliferativo crónico de células NK Leucemia agresiva NK Trastorno linfoproliferativo sistémicos de células T asociado a VEB Linfoma similar a hidroa vacciniforme Leucemia/linfoma de células T del adulto Linfoma de células T/NK extraganglionar de tipo nasal Linfoma de células T asociado a enteropatía Linfoma hepato-esplénico de células T Linfoma de células T subcutáneo de tipo paniculitis
4 NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008 Micosis fungoides Síndrome de Sezary Trastorn LP cutáneo de células T, CD30+ Linfoma de células T primario cutáneo, gamma-delta Linfoma de células T primario cutáneo agresivo, epidermotrópico, citotóxico CD8 positivo Linfoma primario cutáneo de células T pequeñas medianas, CD4 positivo Linfoma de células T periféricas, NOS Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma anaplásico de células grandes, ALK positivo Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo
5 PATOFISIOLOGIA DE LOS SUBTIPOS DE CELULAS T Caraterísticas inmunofenotípicas de los linfocitos T posttímicos Derivados de células T alfa-beta y T gamma-delta (estructura del receptor de células T) Asociadas con CD3 (porción constante y variable, cadenas gamma, delta y epsilon) Dos tipos de sistema inmune: Innato (T gamma-delta y NK) Adaptativo (sangre periférica y tejido linfoide, T alfa-beta)» Delves PJ y cols. The immune system. N Engl J Med 2000;343:37-49
6 Vose JM. International T-Cell Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: Linfoma de CTP L. Angioinmunoblástico Linfoma de células T/NK Linfoma/leucemia de células T adulto Linfoma anaplásico de células grandes ALK-1 + Linfoma anaplásico de células grandes, ALK-1- Linfoma de células T, asociado a enteropatía Linfoma de células grandes anaplásico, primario cutáneo Linfoma de células T hepatoesplénico Linfoma de células T similar a paniculitis LCTP no clasificable Otros
7 LINFOMAS DE CELULAS T PROBLEMAS EN EL DIAGNOSTICO Son menos frecuentes que los linfomas de células B No hay una caracterización bien definida Diversidad morfológica y espectro de apariencia citológica (T/NK, necrosis, angioinvasión) No hay monoclonalidad No existe una célula de origen normal bien definida Pilleri SA y cols. Peripheral T-cell lymphomas Hematopathology Meeting Reports 2008:2(5):33-38 C. Agostinelli y cols. J Clin Pathol 2008; 61: Am J Surg Pathol 2008:32:
8 Se superponen morfológicamente con: Hiperplasia linfoide reactiva. Linfomas de células B Linfomas de Hodgkin Surgical Pathology 3 (2010)
9 Hiperplasia paracortical reactiva. Hipersensibilidad a drogas
10 INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS No hay marcadores de clonalidad en las células T (CD4 o CD8) Expresión de CD45 (LCA) Excepto en algunos linfomas anaplásicos y T/NK Marcadores de células T CD2, CD3, CD5, CD7, CD43, CD4, CD8 Pérdida de antígenos CD7, CD3 y CD5 Relación CD4/CD8 CD4+/CD8- o CD8+/CD4- (infecciones virales) Coexpresión de CD4 y CD8 o falta de expresión de ambos
11 INMUNOFENOTIPO Expresión de gránulos citotóxicos: TIA-1, granzima B, perforina En muchos casos no es posible precisar la celula de origen Expresión de marcadores no específicos: CD30: linfoma anaplásico (otros linfomas T y B) CD56: linfomas T/NK (otros linfomas T y B, mielomas, leucemias mieloides) CD20: expresión aberrante, antígeno de activación PD-1: linfoma angioinmunoblástico CD25 y bcl-2 FOXP3: ATLL, mal pronóstico La patogénesis molecular aún no definida. PCR para el rearreglo del gen receptor de células T No hay características genéticas específicas (excepto en el anaplásico)» Am J Surg Pathol 2008:32: » App Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99-104» Am J Surg Pathol 2013;37:
12 Appl Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99 104
13 PATRON DE TINCION DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS Tinción membrana citoplásmica CD3, CD4, CD8, CD56, CD30 Tinción de citoplasma: CD3 (linfomas T/NK nasales) Tinción citoplásmica granular Gránulos citotóxicos (TIA-1, granzima B y perforina) Tinción nuclear: Deoxinucleotidil transferasa terminal Tinción de ALK: Nuclear y citoplásmica Membranosa o solo citoplásmica Presencia de VEB: Hibridación in situ del RNA (EBER). LMP-1 (IHQ, fase de latencia) Oudejans JJ, Van der Valk P. Immunohistochemical classification of T cell and NK cell neoplasms J Clin Pathol 2002; 55:892
14 Perfil Inmunohistoquímico CD20 CD3 CD10 Bcl-2 Bcl-6 Ki-67 Linfomas B MUM-1 CD30 CD5 Ciclina D1 Cadenas ligeras kappa y lambda EBER, CD138 Linfomas T CD20 CD3 CD5 CD7 Bcl-2 Ki-67 CD30 CD56 CD4 CD8 EBER Gránulos citotóxicos (TIA-1, granzima B, perforina) CD10, bcl-6, CD21, CXCL13, betaf1
15 Modern Pathol 2013; 26:S71- S87
16 SISTEMA INMUNE Innato No requiere sensibilización por Ag Células NK, NK/T, células gamma-delta Citotoxicidad mediada por células Principalmente cutáneo y extraganglionar Niños y adultos Adaptativo Caracterizado por especificidad y memoria Células T de memoria y efectoras Actúa principalmente a través de citocinas y quimocinas Principalmente linfomas ganglionares Más frecuente en adultos Modern Pathol 2013; 26:S71-S87
17 Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo cel T g-d, NK-like cel NK Cel B Cel T No restringida a MHC APC Citocinas Quimocinas Complemento Receptores Ag específicos cel B y T Ag presentación A cel T en el contexto de MHC Vías de muerte celular Necróticas y apoptóticas Primera línea de defensa Papel mayor en inmunidad primaria Defensa inmunológica caracterizada por especificidad y memoria
18 SISTEMA INMUNE INNATO Leucemia agresiva de células NK Enfermedad LP de células T, fulminante positiva a VEB Linfoma de células T hepato-esplénico Linfomas de células T gamma-delta, en sitios mucocutáneos
19 SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO Linfomas derivados de este sistema: Linfoma de células T periféricas no especifico Linfoma anaplásico de células grandes Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma de células T/NK tipo nasal ATLL» Grogg KL y cols. Blood 2005;106: » Jaffe ES. Haematologica reports 2006;2:4-11» Jaffe ES. Modern Pathol 2013;26:S71-S87
20 LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS, NOS Diagnóstico de exclusión Categoría heterogénea Origen ganglionar Amplio espectro morfológico Fondo inflamatorio frecuente: eosinófilos, células plasmáticas, histiocitos, lennertoide Adultos mayores Etapa avanzada, mal pronóstico
21 CD3 CD4 CD8 CD30
22 CD2 CD30
23
24
25
26 CD3 CD20 CD4 CD8 CD30 CD15 EBER PAX-5
27
28 LCTP, NOS DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Linfoma angioinmunoblástico Linfoma de células B rico en células T/histiocitos Linfoma de Hodgkin, PL, N Sarcoma mieloide Tumor blástico de cel dendríticas plasmocitoides Síndrome linfoproliferativo autoinmune Infección crónica por VEB Linfadenitis de Kikuchi Hiperplasia paracortical por anticonvulsivantes
29 LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS vs LINFOMA DE HODGKIN
30
31 Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK positivo Células grandes y pleomórficas Invasión de senos linfoides Expresión de CD30 Translocación cromosómica característica t(2;5)(p23;q35) Frecuente en niños y adultos jóvenes Predominio en sexo masculino Origen ganglionar con afección extraganglionar frecuente Enfermedad avanzada y síntomas sistémicos (75%) Buena respuesta a quimioterapia
32
33 LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, INMUNOFENOTIPO CD30+, EMA+, ALK-1 +, CD15-, CD45+/- ALK-1: nuclear y citoplásmica Variantes de translocación: citoplasma Expresión variable de Ag de células T: CD3-/+, CD2+, CD5+, CD8-/+, CD43 -/+, CD45RP -/+ Expresión de Ag citotóxicos activados TIA-1+, perforina+, granzima B +, CD25+ VEB NEGATIVO
34
35 CD45 EMA
36 CD30 ALK-1
37 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES Y OTROS LINFOMAS ENTIDAD CD30 CD15 CD45 CD3 TIA-1 EMA Clus ALK CD20 LACG + - -/+ -/+ + +/ LH + +/ /+ LH, PL / LCTP -/+ -/ / LBDCG -/ /
38 Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK negativo Fuerte expresión de CD30 Fenotipo citotóxico Adultos mayores Peor pronóstico que ALK+ Mejor pronóstico que otros PTCL Expresión débil de PAX-5
39
40 LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ASOCIADO A SEROMA, ALK-1 NEGATIVO - Implantes mamarios, silicón y salinos - Usualmente años después del implante - Síntomas por la acumulación de líquido alrededor del implante - Diagnóstico por citología - Células neoplásicas revisten la cavidad o en el interior de la cavidad, sin invasión - ALK-1 NEGATIVO Thompson et al, Hematologica 2010
41
42 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES Linfoma de Hodgkin Linfoma de células T periféricas no especifico Linfoma de células B, variante anaplásica Melanoma maligno Carcinoma embrionario Otros carcinomas
43 LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO Adultos > 65 años, no en niños Linfadenopatía generalizada, hepatosplenomegalia, rash piel Síntomas constitucionales prominentes Hipergamaglobulinemia policlonal y anemia hemolítica Inmunodeficiencia Originado en células T folicular (fh) Producción de citocinas CXCL13 CD3+/CD4+/PD-1+, CD10 y bcl-6 Virus de Epstein-Barr
44 LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO
45
46 CD3 CD10 CD20 CD21
47 CD3 CD10 EBER
48
49 Linfoma T Angioinmunoblástico Diagnóstico Diferencial Hiperplasia folicular y paracortical reactiva Enfermedad de Castleman, variante de células plasmáticas Linfadenopatía por HIV, fase C Linfoma de Hodgkin clásico LCTP, NOS Linfoma Difuso de Células Grandes
50
51 FACTORES PRONOSTICOS EN LINFOMAS DE CELULAS T MADUROS Indice Pronóstico Internacional (IPI): no predice CD4+/CD8- (Th1 y Th2) Patrón funcional, mejor pronóstico Expresión de ALK-1 Expresión de bcl-2 en ALK-1 negativos: pronóstico pobre Inmunoterapia: Alemtuzumab (anticd52)» Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas. Savage, KJ. Hematology 2005 Am Soc Hematol Educ Program 2005:
52 LINFOMA DE CELULAS T/NK NASAL Frecuente en Oriente (China), México, Centro y Sudamérica Presentación clínica: granuloma letal de la línea media Septum nasal, paladar, extructuras mediofaciales, órbita Piel y tejido subcutáneo, tracto gastrointestinal, testículo, pulmón La mayoría fenotipo de células NK, pero una minoría tipo T citotóxico Angiocentricidad, angioinvasión y necrosis (65%)
53 CD3
54 CD56 CD30 Granzima B EBER
55 CD3
56 CARACTERISTICAS INMUNOFENOTIPICAS DE LOS LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS ENTIDAD Células T Periféricas L/L T del Adulto Anaplásico de células grandes Linfoma T Angioinmunoblástico Células B rico en células T Reactivo INMUNOFENOTIPO CD4>CD8, pérdida de CD7 y/o CD5, CD30, EBER CD4+, CD25+, CD7-, CD30+, CD15+, FOXP3, HTLV-1 CD30+, EMA+, CD25+, CD4+, CD3-/+, ALK-1, clusterina, TIA-1 CD4/CD8 mixto, CD21 (CFD), inmunoblastos VEB+, CD10 y bcl-6 (Tfh) Células grandes CD20+, linfocitos CD3+ CD4/CD8 mixto, CD20+, CD25+, CD20+, arquitectura intacta
57
58 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION
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