DOBLE BRONCODILATACIÓN EN EPOC

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1 DOBLE BRONCODILATACIÓN EN EPOC AUTORA: SALUD SANTOS PÉREZ SERVICIO DE NEUMOLOGÍA HOSPITAL DE BELLVITGE BARCELONA Esta monografía científica forma parte de la Serie ACTUALIZACIONES EN MEDICINA RESPIRATORIA. Coordinación científica: Dr. Vicente Plaza. Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

2 DOBLE BRONCODILATACIÓN EN EPOC Dra. Salud Santos Pérez Facultativo especialista. Responsable Unidad Funcional EPOC Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge Universidad de Barcelona, IDIBELL Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Dra. Ester Cuevas Sales Facultativo especialista Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Bellvitge 2018, Medical Media, scp Producción, diseño y edición: Medical Media, scp C/ Salut, Sant Just Desvern (Barcelona) Universidad de Barcelona, IDIBELL Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Primera edición: abril 2018 Impresión: SERPER, S.L. Toda forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares y autores, salvo la excepción prevista por la ley. 3

3 4 1. INTRODUCCIÓN La Enfermedad Pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa un grave problema de salud a nivel mundial, por su alta prevalencia y elevada morbimortalidad 1. Es la enfermedad respiratoria crónica más frecuente y conlleva un gran consumo de recursos sanitarios, sobre todo asociado a las agudizaciones de la enfermedad. Se caracteriza por anomalías a nivel de los alvéolos (enfisema pulmonar) y/o vía aérea, provocando obstrucción bronquial crónica, habitualmente poco reversible, que se manifiesta a través de la clínica del paciente (disnea de esfuerzo, tos, expectoración crónica) y cuyo diagnóstico se realiza a través de la espirometría forzada 1. La respuesta inflamatoria anómala a la inhalación de humos o gases nocivos (en nuestro medio, fundamentalmente, el humo de tabaco) es el mecanismo desencadenante principal, pero hasta la fecha, no se conocen con exactitud los mediadores implicados en esta patología. Excepto dejar de fumar, ningún fármaco ha demostrado cambiar el curso evolutivo de la enfermedad, ni modificar la pendiente de deterioro de la obstrucción bronquial. Por otro lado, estudios recientes demuestran que en el pulmón de pacientes con EPOC existe una destrucción de los bronquiolos terminales, incluso antes de que se haya desarrollado enfisema, lo que indica un efecto potencial limitado y relativo de las terapias que tienen como diana estas estructuras, incluidos los broncodilatadores 2. Aunque el tratamiento broncodilatador inhalado es la base fundamental del tratamiento en la EPOC, otras terapias dirigidas a mejorar aspectos sistémicos de la enfermedad (programas de rehabilitación y aumento de la actividad física, vacunaciones, control de infecciones respiratorias, etc) inciden de manera directa en el pronóstico de los pacientes. También los corticoides inhalados (CI), administrados junto con un broncodilatador, representan una terapia eficaz para el control de síntomas y agudizaciones en algunos pacientes con EPOC. Sin embargo, los nuevos fármacos broncodilatadores, especialmente diseñados para el tratamiento de la EPOC, administrados de manera individual o conjunta, han mostrado mejoras importantes en los principales outcomes de esta patología, como síntomas, calidad de vida y actividad física, situación que de manera indirecta repercute en un mejor pronóstico. Las novedades terapéuticas en los últimos años han puesto a disposición del médico mayor número de moléculas broncodilatadoras, más potentes, de un solo uso y con dispositivos más eficaces Inervación de la vía aérea La principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie humana es de tipo parasimpático o colinérgico, de ahí que desempeñe un papel esencial en la regulación del tono bronquial. Las fibras nerviosas colinérgicas presinápticas parten del núcleo motor del nervio vago, en el sistema nervioso central, y discurren a través del nervio vago hasta los ganglios parasimpáticos periféricos localizados en las paredes de las vías aéreas (sobre todo, en las de mayor calibre). Desde los ganglios, donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras postganglionares cortas, que inervan toda la musculatura lisa bronquial (provocando broncoconstricción), así como el sistema glandular y la microvasculatura de la vía respiratoria 7. El principal neurotransmisor de esta vía es la acetilcolina (ACh). Las fibras nerviosas simpáticas surgen de la mé dula espinal y producen ACh en el tronco simpático localizado a cada lado de la columna espinal. Las fibras postganglionares son más largas y se extienden hacia el pulmón para sintetizar y liberar norepinefrina. En la especie humana, las fibras simpáticas inervan las glándulas submu cosas, vasos sanguíneos y los ganglios parasimpáticos. A diferencia del sistema parasimpático, la inervación de la musculatura lisa bronquial por parte del sistema adrenérgico simpático es escasa o casi inexistente. A pesar de ello, en la vía aérea pulmonar existen receptores adrenérgicos que actúan como diana de fármacos broncodilatadores. 3. Sistema colinérgico en la vía aérea e interacción farmacológica entre broncodilatadores anticolinérgicos y β2-adrenérgicos Los receptores colinérgicos se dividen en dos categorías: muscarínicos y nicotínicos. A pesar de que los receptores nicotínicos están presentes Figura 1. Receptores muscarínicos o colinérgicos (machrs) en los nervios parasimpáticos y en la musculatura lisa de la vía aérea. RsM 3 Ach sobre músculo de la vía aérea: Contracción de la célula muscular lisa RsM 2 Ach sobre músculo de la vía aérea: Contrarresta la relajación muscular de vía aérea RsM 1 Ach : receptores muscarínicos M 1 de acetilcolina RsM 2 Ach : receptores muscarínicos M 2 de acetilcolina RsM 3 Ach : receptores muscarínicos M 3 de acetilcolina Ach: acetilcolina RsM 1 Ach ganglionares: Facilita la neurotransmisión RsM 2 Ach neuronales: Limita la liberación posterior de Ach Adaptado y modificado de: Ref. Belmonte, K. E. (2005). Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, 2(17),

4 en los pulmones y son cruciales para la neurotransmisión entre los nervios parasimpáticos pre y postganglionares, los receptores muscarínicos (machrs) son los que tienen mayor relevancia fisiológica a este nivel. Los receptores muscarínicos (machrs) son receptores transmembrana, de los que se conocen cinco subtipos. De ellos, sólo M 1, M 2 y M 3 están expresados en el pulmón 8 (Figura 1). Los receptores M 1 están localizados en los ganglios parasimpáticos de la vía aérea, donde tienen la función de regular la transmisión ganglionar y posiblemente aumentan el reflejo broncoconstrictor. El músculo liso de la vía aérea contiene tanto receptores M 2 como M 3. En la mayoría de las especies, la contracción del músculo liso de la vía aérea está mediada fundamentalmente por la activación de los receptores M 3 por parte de la ACh, los cuales se acoplan a una proteína G heterotrimérica de membrana que activa la fosforilasa C, produciendo trifosfato de inositol 9,10. Éste, eleva los niveles de calcio intracelular provocando la contracción del músculo liso 9. A pesar del claro papel que tienen los receptores M 3 en la contracción del musculo liso bronquial, el número de receptores M 3 a este nivel es más bajo que el de M 2. Por otro lado, la importancia de los receptores M 2 en la contracción de la vía aérea, aunque probablemente juega un papel secundario, aún no está bien definida. Estudios de farmacocinética han demostrado que los receptores M 2 en la musculatura lisa de la vía aérea se acoplan también a la proteína G de membrana y tienen la función de actuar sobre la vía adrenérgica mediada por los receptores β2-adrenérgicos, inhibiendo la generación y acumulación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) 11. Figura 2. Receptor muscarínico M 2 en la musculatura lisa de la vía aérea; al reducir la acumulación de AMPc se produce inhibición de la relajación mediada por los receptores β2-adrenérgicos. Receptor muscarínico M 2 Relajación músculo liso de la vía aérea Receptor beta 2 adrenérgico En un estudio experimental en ratas, se evaluó la respuesta relajante que tiene isoproterenol (β2-agonista) en presencia de un antagonista selectivo M 2, objetivándose una relajación mayor usando la combinación de ambos que cuando se administraba únicamente isoproterenol 12. Por tanto, los receptores M 2 contrarrestan la relajación provocada por los receptores β2-adrenérgicos y en consecuencia, el bloqueo de estos receptores podría favorecer la acumulación intracelular de AMPc y con ello la relajación del músculo liso (sinergia M 2 -β2) 11 (Figura 2). Estos estudios, en parte, justifican el uso simultáneo de ambos tipos de broncodilatadores en la EPOC. El control principal de las secreciones de la vía aérea también viene dado por el sistema colinérgico. La estimulación de sus receptores (sobre todo los M 3 ) produce secreción mucosa, y esto puede ser importante en la regulación hidroelectrolítica sobre el epitelio Fármacos broncodilatadores antimuscarínicos Los fármacos anticolinérgicos actuales provienen de modificaciones químicas de la molécula de atropina, que preservan las propiedades farmacológicas originales, pero se absorben muy poco por las mucosas y apenas atraviesan la barrera hematoencefálica 13. Entre los actuales fármacos antagonistas de los receptores muscarínicos empleados para el tratamiento de la EPOC, se distinguen los de acción corta (short acting mucarinic agents o SAMA), cuyo único representante es el bromuro de ipratropio. Se trata de un antagonista no selectivo de los receptores M 1, M 2 y M 3. Su acción empieza tras unos minutos después de su administración, provoca una broncodilatación máxima a los 90 minutos y tiene una duración de acción de aproximadamente 6 horas. En comparación con los agonistas β2 adrenérgicos de acción corta (SABA), su acción es de inicio más lento, pero más prolongado 14. Además se dispone de fármacos antagonistas de los receptores muscarínicos de acción larga (long acting muscarinic agents o LAMA). En este grupo se incluyen: -Bromuro de tiotropio (TIO): se trata de un LAMA con una alta potencia de acción y con una selectividad cinética para los receptores muscarínicos, con una afinidad entre 6 y 20 veces superior que la que muestra el bromuro de ipratropio 15. A pesar de que el tiotropio se une a los tres receptores muscarínicos presentes en el pulmón, se disocia mucho más rápido del receptor M 2, lo que hace que su acción antagonista sea más selectiva hacia los receptores M 1 y M 3 (selectividad cinética). Su actividad farmacológica prolongada se deriva de la lenta disociación de dichos receptores. La vida media del complejo bromuro de tiotropio-receptor M 3 es de aproximadamente 35h 16. La elevada duración de la unión con el receptor M 3 provoca una mejoría prolongada en la función pulmonar, consiguiendo este efecto con una única dosis diaria. El pico de broncodilatación ocurre entre la primera y tercera horas tras su administración 15. -Bromuro de glicopirronio (GLI): se trata de un antagonista colinérgico con un tiempo de disociación más rápido para los receptores M 2 que para los M 3. La vida media de disociación de los receptores M 3 es más corta que el bromuro de tiotropio 17. Sin embargo, en estudios clínicos se ha demostrado que tiene un inicio de acción rápido (en 5 minutos) que se mantiene durante 24 horas 18. -Bromuro de aclidinio (ACL): estudios preclínicos han demostrado que este anticolinérgico muestra una cinética selectiva para los receptores M 2 y M 3. Se podría decir que tiene un inicio de acción igual de rápido que bromuro de ipratropio pero con una mayor duración 19. -Bromuro de umeclidinio (UME): in vitro, este anticolinérgico presenta una cinética selectiva más potente para los receptores M 3 y tiene un tiempo de disociación mayor para los receptores M 3 que para M 2. Este fármaco se disocia de M 2 cuatro veces más rápido que tiotropio. 6 Adaptado y modificado de: Ref. Belmonte, K. E. (2005). Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, 2(17),

5 7.2. Efecto en síntomas y calidad de vida Estudios in vivo muestran que este perfil farmacodinámico genera una broncodilatación mantenida durante >24 horas administrado una vez al día Fármacos broncodilatadores agonistas β2-adrenérgicos Los agonistas β2-adrenérgicos también se clasifican por la duración de su efecto broncodilatador, distinguiéndose entre short acting beta-agonists (SABA), representados por salbutamol y terbutalina, cuya acción puede prolongarse durante 6-8 horas y long acting beta-agonists (LABA) que incluyen salmeterol (SAL), formoterol (FOR) y, más recientemente, indacaterol (IND), vilanterol (VI) y olodaterol (OLO) cuyo periodo de acción se alarga de las 12 a las 24 horas. 6. Doble broncodilatación en EPOC. Presentaciones farmacológicas disponibles (LAMA+LA- BA) Hasta la fecha han sido autorizadas en nuestro país 4 combinaciones fijas de broncodilatadores de vida media larga para a ser utilizadas como tratamiento a largo plazo de la EPOC de modera da a muy grave, cada una de cuales ha sido estudiada en diversos ensayos con el fin de evidenciar un efecto favorable en cuanto a la función pulmonar, control de síntomas, utilización de medicación de rescate, número de exacerbaciones y perfil de seguridad. Estas combinaciones permiten aumentar el beneficio terapéutico, minimizando los efectos colaterales dependientes de la dosis. Según algunos estudios, es equivalente en términos de eficacia funcional (FEV 1 ), administrar los broncodilatadores por separado o en un mismo dispositivo 21. Esto podría aumentar la adherencia del paciente a largo plazo y con ello mejorar el control de la enfermedad. -Indacaterol/glicopirronio (IND/GLI): Esta combinación, que contiene indacaterol a dosis de 110 µg y glicopirronio a dosis de 50 µg, formuladas en polvo seco y administradas en dosis única diaria mediante el dispositivo Breezhaler, fue autorizada por la EMA a partir de Su desarrollo clínico es el más amplio y ha incluido la realización de un número importante de ensayos 3. -Tiotropio/olodaterol (TIO/OLO): Esta combinación ha sido autorizada por la FDA y la EMA a partir de Utiliza el dispositivo Respimat Soft Mist Inhaler ya disponible para tiotropio. La dosis diaria única es de 5/5 µg que se obtiene tras la administración de dos inhalaciones 6. -Aclidinio/Formoterol (ACL/FOR): Se administra en una formulación de polvo seco en que cada dosis contiene 400 µg de FOR junto a 12 µg de ACL a ser administrada cada 12 horas mediante el dispositivo Genuair. Una de las potenciales ventajas de ACL reside en que se inactiva por hidrólisis en plasma lo que potencialmente podría reducir sus efectos secundarios 5. -Umeclidinio/vilanterol (UME/VI) 4 : Fue la primera combinación fija en ser aprobada por la FDA a dosis diaria de 62.5/25 µg, dispensada como preparación en polvo seco y en dosis única mediante Ellipta. Posteriormente también fue aprobada en Europa a una dosis diaria distinta: 55/25 µg. 7. Efecto clínico de la doble broncodilatación en el tratamiento de la EPOC La mayor parte de ensayos clínicos realizados en pacientes con EPOC muestran una comparativa entre la doble broncodilatación administrada en un mismo dispositivo, frente a los monocomponentes individuales (LAMA y LABA), placebo y algunos de ellos frente a y tiotropio, que representa en el momento actual el goldstandard del tratamiento broncodilatador en EPOC. La mejoría de los principales outcomes frente a placebo es evidente en todas las combinaciones, pero no está tan claro cuando la comparativa se realiza entre la doble broncodilatación y sus monocomponentes Eficacia en términos de función pulmonar El primer estudio publicado con más de 100 pacientes y más de 6 semanas de seguimiento es el de Mahler et al 22, que compara el efecto de añadir un LABA (IND) versus placebo, al tratatamiento con LAMA (TIO). Se encontró una mejoría estadísticamente significativa del FEV 1, expresado como área bajo la curva entre el minuto 5 y las primeras 8 horas al administrar doble broncodilatación. Sin embargo, en este estudio, no se analizaron cambios en grado de disnea o calidad de vida. Estudios posteriores realizados con todas las combinaciones farmacológicas disponibles hasta la fecha durante un periodo de 24 a 52 semanas, en pacientes con EPOC de moderada a muy grave, han puesto de manifiesto una mayor eficacia entre doble broncodilatación versus sus monocomponentes, demostrando mejoría significativa en el FEV 1 pico y/o FEV 1 valle, en torno a ml, aunque con gran varibilidad individual 3-6, Estas diferencias, aunque estadísticamente significativas, en muchos casos no alcanzan una diferencia clínicamente relevante, estipulada en torno a diferencias de ml con respecto a placebo 26. Un cambio en el FEV 1 en un rango entre ml respecto al FEV 1 pre-dosis, puede percibirse por los pacientes, se relaciona con menos recaídas tras la agudización y está en el rango que habitualmente consiguen alcanzar los broncodilatadores aprobados para la EPOC 26. La mayor parte de estudios no muestran cambios en otros parámetros funcionales entre la doble broncodilatación y la simple, como en la FVC 3, siendo variable el cambio en la capacidad inspiratoria 22. Otros endpoints utilizados para valoración de la terapia con doble broncodilatación en EPOC, es la medida de la hiperinsuflación pulmonar, la capacidad de ejercicio y la actividad física. En este sentido, un ensayo clínico comparativo entre ACL/FOR versus placebo, demostró mejoría en estos parámetros a las 4 semanas de tratamiento 27. Aunque la mejora en función pulmonar, no representa el doble por dar dos broncodilatadores, lo cierto es que en general todos los estudios nos indican que nos acercamos al máximo grado posible de broncodilatación para un determinado paciente. En pacientes con EPOC moderada-severa, los broncodilatadores administrados de manera individual (LAMA o LABA) frente a placebo, han demostrado mejoría en el control de síntomas, sin observar diferencias significativas entre ambas clases 28. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con doble broncodilatación frente a los monocomponentes, recogen el control de la disnea (habitualmente medido como TDI-índice transicional de disnea) y los cuestionarios de calidad de vida (St George s Respiratory Questionnaire- SGRQ), como objetivos secundarios de los fármacos, siendo el objetivo primario función pulmonar 3-6. En estos estudios comparativos de disnea entre doble broncodilatación frente a los monocomponentes, tampoco se demuestran cambios estadísticamente significativos, y si lo son, normalmente no son clínicamente relevantes, pues suponen un incremento medio en torno a 0,5 puntos en el TDI (sólo diferencias de 1 punto se consideran clínicamente relevantes) 26. De nuevo los estudios muestran amplia variabilidad en la respuesta individual. Para analizar la respuesta variable de los diferentes broncodilatadores y sus combinaciones, se calcula habitualmente el porcentaje de respondedores, que serían aquellos pacientes que mejoran el TDI >1 punto en los diferentes grupos de tratamiento. Este porcentaje es mayor significativamente con IND/GLI que con TIO, pero no hay diferencias entre IND/ GLI y los monocomponentes 3, tampoco entre UME/VI y sus monocomponentes 4,23. Y lo mismo ocurre con las otras combinaciones (ACL/FOR 5 y TIO/OLO 6 ). Un único ensayo clínico hasta la fecha (estudio BLAZE) ha sido diseñado con el objetivo específico de analizar el efecto sobre la disnea, en el que de manera cruzada se administaron IND/GLI, placebo y TIO 29. En el grupo IND/GLI se produjo una mejoría estadísticamente significativa en las escalas de disnea en términos de TDI de 0,49 contra TIO, de nuevo sin conseguir diferencias clínicamente relevantes. El IND/GLI obtuvo una mejoría significativa de las variables espirométricas y en la necesidad de medicación de rescate, siendo el perfil de seguridad similar

6 7.3. Eficacia en el control de agudizaciones Otro de los endpoints fundamentales en la EPOC es el control de las agudizaciones. En los primeros trabajos entre TIO y SAL, el TIO aumentó notablemente el tiempo hasta la primera exacerbación en 42 días (criterio primario de valoración) en comparación con SAL (187 frente a 145 días en el primer cuartil de pacientes, que eran los que habían presentado alguna agudización), correspondiente a una reducción del riesgo del 17% 30. Cuando en otro estudio se analizó la tasa de agudizaciones con doble broncodilatación (TIO+SAL) vs TIO sólo, no se encontraron diferencias en el tiempo hasta la primera agudización entre ambos grupos 31. Varios estudios han comparado la eficacia en el control de agudizaciones entre la doble broncodilatación y sus monocomponentes en pacientes con EPOC moderado-grave no agudizadores frecuentes ( 1 agudización moderada-grave/año). La combinación IND/GLI demostró mejoría en la tasa de agudizaciones anuales respecto a monocomponentes y tiotropio en pacientes EPOC no agudizadores, a expensas de una mejoría en el control de agudizaciones leves (aquellas que no precisan corticoides orales o antibióticos) 32. Sin embargo, sólo demostró superioridad en las agudizaciones moderadas-graves frente a GLI, pero no frente a TIO 32. Cuando se comparó la combinación de ACL/FOR en el control de agudizaciones anuales frente a monocomponentes no hubo diferencias significativas, sólo fue significativo frente a placebo 5. Tampoco en la combinación de UME/VI frente a sus monocomponentes (endpoint secundario, tiempo hasta la primera agudización) a las 52 semanas 4. Otros estudios con la combinación de TIO/OLO versus TIO para el control de agudizaciones moderadas-graves están en marcha y pendientes de próxima publicación (estudio DYNAGITO). 7.5 Perfil de seguridad Todos los ensayos clínicos publicados hasta la fecha con la doble broncodilatación, no muestran más efectos secundarios que los monocomponentes y que el placebo, lo que indica un margen de seguridad adecuado. Sin embargo, hasta el momento actual no hay estudios publicados con doble broncodilatación que se extiendan mucho más allá de un año. 8. Efecto clínico del tratamiento con doble broncodilatación en la EPOC versus CIS/LABA La eficacia y seguridad de la combinación ACL/FOR a dosis de 400/12 µg fue comparada con salmeterol/fluticasona (50/500 µg) en el estudio AFFIRM, realizado en pacientes con EPOC moderada/severa en un ensayo aleatorizado, doble ciego, double-dummy de 6 meses de duración en pacientes con EPOC moderado/grave en fase estable 33. La variable principal fue la mejoría en el FEV 1 en la semana 24 de tratamiento y además se analizaron los cambios en cuanto a disnea, calidad de vida, exacerbaciones y necesidad de medicación de rescate. Se concluyó que el FEV 1 a las 24 semanas fue significativamente mayor en la rama ACL/FOR respecto a la otra combinación y de no inferioridad en cuanto al resto de variables. El número de efectos adversos resultó inferior en la rama ACL/FOR. Y por último, nos referimos al estudio FLAME, ensayo publicado sobre IND/GLI que ha tenido una repercusión importante en el posicionamiento de la doble broncodilatación. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, double-dummy y de no inferioridad llevado a cabo con una población de pacientes con EPOC moderado-grave y que al menos hubieran presentado una agudización en el año previo 34. Se comparó IND/GLI con la combinación salmeterol/fluticasona (50/500 µg). La variable principal objeto de estudio fue el número de agudizaciones durante un periodo de seguimiento de 52 semanas. En la rama IND/GLI el tiempo hasta la primera agudización fue significativamente más largo para todas la agudizaciones (incluidas las leves) (71 frente a 51 días), pero también para las moderadas-graves y lo que es más importante, el número total de agudizaciones moderadas/graves durante un año se redujo un 17% en la rama IND/GLI frente al grupo tratado con salmeterol/fluticasona. Finalmente, el número de efectos adversos y la mortalidad resultó similar en ambos grupos, excepto en la incidencia de neumonía que fue significativamente mayor en los pacientes tratados en la rama de corticoides inhalados (salmeterol/ fluticasona) frente a IND/GLI Posicionamiento actual de la doble broncodilatación en guías clínicas Las guías clínicas actuales determinan el uso de la terapia inhalada (broncodilatadores, corticoides) en función del grado de obstrucción al flujo aéreo, la sintomatología (medida mediante el cuestionario CAT o la escala de disnea mmrc), el número de agudizaciones y la gravedad de la enfermedad 1,35. La Guía española GESEPOC 35 clasifica a los pacientes por riesgo, y en el caso de que este sea elevado, por fenotipos y la GOLD 1 habla de características clínicas tratables, argumentando que los fenotipos pueden no ser estables en el tiempo. Ambas se ponen de acuerdo en tratar a los fenotipos mixtos (GESEPOC) o síndrome Asthma- COPD overlap (ACO) (GOLD) con un LABA/ CI desde el inicio, aunque tampoco está muy claro cómo se llega a este diagnóstico. En la nueva edición (2017) de la Global Strategy for the Diagnosis, Management amb Prevention of COPD 1, la propuesta terapéutica incluye la prescripción inicial de doble broncodilatación en los pacientes del grupo D y como alternativa si la Figura 3. Esquema de decisión terapéutica según recomendaciones GOLD Clasificación ABCD en función de síntomas (disnea y/o CAT) y agudizaciones. Grupo C LAMA + LABA Exacerbación (es) aguda(s) Grupo A LAMA Continuar, parar o seleccionar otro tipo de broncodilatador Evaluar el efecto Un broncodilatador LABA + CI Grupo D Considerar Roflumilast si FEV 1 < 50 % y el paciente tiene bronquitis crónica Exacerbación (es) aguda(s) Exacerbación (es) aguda(s) LAMA Grupo B LAMA + LABA + CI LAMA + LABA LAMA + LABA Broncodilatador de acción prolongada LABA o LAMA Considerar un Macrólido en ex-fumadores Síntomas persistentes/ Exacerbación (es) aguda(s) LAMA + CI Síntomas persistentes 10 Adaptado y modificado de: Ref. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)

7 respuesta al tratamiento broncodilatador con un único fármaco (sea LAMA o LABA) no se considera satisfactoria en los grupos B y C (Figura 3). En cualquier caso, señalar que el tratamiento debe ser siempre individualizado, en función de la gravedad de los síntomas, la tolerancia del paciente, la disponibilidad de fármaco, el uso correcto del dispositivo y la presencia de agudizaciones 1. La Guía GesEPOC (2017) también ha sido modificada recientemente, entre otras razones, para incorporar las potenciales aportaciones de los nuevos broncodilatadores 34. En lo referente al tratamiento broncodilatador de la EPOC estable se establece un algoritmo que tiene en cuenta la existencia de riesgo para presentar agudizaciones, progresión de la enfermedad, futuras complicaciones, mayor consumo de recursos o mortalidad, así como la pertenencia a alguno de los fenotipos definidos de EPOC: 1) fenotipo no agudizador, 2) fenotipo agudizador con enfisema, 3) fenotipo agudizador con bronquitis crónica y 4) fenotipo mixto (ACO) (Figura 4). De modo resumido, la propuesta GesEPOC 2017 consiste en prescribir como tratamiento bronco- Figura 4. Esquema de las recomendaciones terapéuticas según la guía española GESEPOC Clasificación en función del riesgo (riesgo alto, si cumple al menos un criterio de los siguientes: FEV 1 postbroncodilatación <50%, disnea mmrc 2 y/o 2 agudizaciones moderadas o >1 grave) y el fenotipo clínico. DIAGNÓSTICO ESTRATIFICACIÓN dilatador inicial a la combinación LAMA/LABA para los primeros 3 fenotipos si pertenecen al grupo de alto riesgo. En el grupo de bajo riesgo la propuesta de prescripción inicial consiste en un único broncodilatador, preferiblemente un LAMA. Finalmente, la evidencia científica obliga a una revisión constante de las diferentes guías clínicas. De esta forma, es probable que en los próximos años se produzcan cambios en el posicionamiento de estos fármacos, ya que existen todavía varios puntos a analizar. En primer lugar, no disponemos de estudios que muestren el efecto de la doble broncodilatación a largo plazo. También tendrá que clarificarse su indicación para el control de agudizaciones, y en este sentido es necesario disponer de más estudios comparativos con los LABA/CI y sobre todo con triple terapia (LABA/CI/LAMA). En tercer lugar, si bien la respuesta inicial a un único tratamiento broncodilatador puede dar lugar a una mejoría clínica considerada aceptable, habrá que aclarar si un tratamiento broncodilatador más intenso utilizando doble broncodilatación en una fase más inicial condiciona un mejor pronóstico a largo plazo. Riesgo bajo LAMA LABA/LAMA No agudizador Fenotipo clínico Agudizador con enfisema LABA/LAMA + Teofilina + CI* + Mucolítico + Macrólido + Teofilina Agudizador bronquitis crónica + CI* +Roflumilast +Mucolítico + Macrólido + Teofilina Riesgo alto Agudizador bronquitis crónica LABA/CI LABA + CI + LAMA Por último, apenas existen estudios comparativos entre combinaciones. En este sentido, un reciente estudio, único hasta la fecha, donde compara la eficacia en función pulmonar de dos combinaciones diferentes de doble broncodilatación (UME/VI vs TIO/OLO), en un estudio abierto y cruzado de 12 semanas, muestra que, más allá de la mejoría en valor medio del FEV 1 valle del UME/VIL respecto a TIO/OLO (alrededor de 50 ml, objetivo primario del estudio), el 52% de los pacientes se muestra respondedor (>100 ml FEV 1 valle respecto al basal) a UME/VIL y el 19% de los pacientes lo hace de manera clara a la otra combinación TIO/OLO, lo que significa que en cualquier caso hay una variabilidad individual en la respuesta a un determinado broncodilatador que es necesario aclarar en el futuro CI: Corticoide inhalado Adaptado y modificado de: Ref. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GesEPOC) Pharmacological Treatment of Stable Phase. Arch Bronconeumol Jun;53(6):

8 Conclusiones Bibliografía Los Broncodilatadores inhalados son la piedra angular para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. Estudios experimentales ponen de manifiesto una sinergia M 2 -β2 entre receptores anticolinérgicos M 2 y receptores β2-adrenérgicos. El bloqueo de receptores anticolinérgicos M 2 puede favorecer la relajación del músculo liso bronquial. Las combinaciones de doble broncodilatación (LABA+LAMA) permiten aumentar el beneficio terapéutico, minimizando los efectos colaterales dependientes de la dosis, acercándonos al máximo techo terapéutico posible para el paciente. La doble broncodilatación ha demostrado mejoría en síntomas, calidad de vida, actividad física respecto a sus componentes individuales en pacientes con EPOC moderada-grave. En lo que a exacerbaciones se refiere, el estudio FLAME evidenció que el número total de agudizaciones moderadas/graves durante un año se redujo un 17% en el grupo IND/GLI versus salmeterol/fluticasona. La doble broncodilatación ha demostrado ser segura en todos los ensayos clínicos realizados. La decisión terapéutica debe ser siempre individualizada, en función de la gravedad de los síntomas, la tolerancia del paciente, la disponibilidad de fármaco, el uso correcto del dispositivo de inhalación y la presencia de agudizaciones. 1.From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, et al. Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2011, 27;365(17): Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Banerji D. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013;42(6): Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, O Dell D, Church A. 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