La combinación en dosis fija de tiotropio + olodaterol produce mejoras clínicamente significativas de la calidad de vida en comparación con placebo

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2 PA2958 La combinación en dosis fija de tiotropio + olodaterol produce mejoras clínicamente significativas de la calidad de vida en comparación con placebo Dave Singh, 1 Gary T Ferguson, 2 Josef Bolitschek, 3 Lars Grönke, 4 Christoph Hallmann, 4 Nathan Bennett, 5 Roger Abrahams, 6 Olaf Schmidt, 7 Leif Bjermer 8 1 The Medicines Evaluation Unit (MEU), Manchester, GB; 2 Pulmonary Research Institute of Southeast Michigan, Livonia, Michigan, Estados Unidos; 3 Krankenhaus der Elisabethinen, Linz, Austria; 4 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemania; 5 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Ridgefi eld, Connecticut, Estados Unidos; 6 Morgantown Pulmonary Associates, Morgantown, Virginia Occidental, USA; 7 Lungen- und Bronchialheilkunde, Koblenz, Alemania; 8 Department of Respiratory Medicine and Allergology, Lund University, Lund, Suecia ANTECEDENTES Tiotropio es una terapia de mantenimiento bien establecida para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y ha sido desarrollado para usarse como tratamiento una vez al día junto con olodaterol, un agonista β2 de acción prolongada aprobado para el tratamiento de la EPOC con un probado efecto sobre la función pulmonar de 24 horas de duración. 1-4 Tiotropio + olodaterol ha demostrado mejoras significativas en la función pulmonar en comparación con los monocomponentes constituyentes en los estudios decisivos de Fase III TONADO en EPOC, con un perfil de seguridad comparable a los monocomponentes. 5,6 Tiotropio + olodaterol también mejoró la puntuación total del Cuestionario Respiratorio Saint George (CRSG) en comparación con los monocomponentes en los estudios TONADO. Los estudios OTEMTO 7 1 y 2 evaluaron el efecto de tiotropio + olodaterol sobre la calidad de vida relacionada con la salud y sobre la función pulmonar y, a diferencia de los estudios TONADO, incluyeron un grupo placebo para determinar si se alcanzaba una diferencia mínima clínicamente importante respecto a placebo. OBJETIVO Los estudios OTEMTO 7 evaluaron el efecto de tiotropio + olodaterol (5/5 μg y 2,5/5 μg) en las puntuaciones totales del CRSG y en el volumen espiratorio máximo en un segundo ( ) en comparación con placebo y tiotropio durante 12 semanas en pacientes con EPOC moderada a grave. Se presentan los datos del análisis primario y un subanálisis de los resultados reportados por los pacientes estratificando a los pacientes según gravedad de la enfermedad (estadio según Iniciativa Global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [GOLD]) en el momento basal. MÉTODOS Diseño del estudio Se trata de dos réplicas de estudios de fase IIIb, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, en grupos paralelos, controlados con placebo (OTEMTO 7 1: , NCT ; OTEMTO 7 2: , NCT26732). Todos los pacientes entraron en un período de dos semanas de selección seguido de una aleatorización para recibir tratamiento de una dosis diaria de tiotropio + olodaterol 5/5 o 2,5/5 μg, o placebo, o tiotropio 5 μg, todos ellos administrados con el inhalador Respimat, durante 12 semanas (Figura 1). Los pacientes acudieron a la visita de control aproximadamente a las 3 semanas después de la última dosis del tratamiento en estudio. Los criterios primarios de valoración fueron: Puntuación total CRSG. Respuesta (litros) en base al área bajo la curva de -3 horas (ABC -3 ) del. Respuesta del valle (litros) después de 12 semanas de tratamiento. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la puntuación focal del Índice de Disnea de Transición (TDI) de Mahler y otros criterios de valoración incluyendo el uso de medicación de rescate. Figura 1. OTEMTO : Diseño del estudio S E L E C C I Ó N Preinclusión -2 A, aleatorización Pacientes A Los criterios de inclusión principales fueron: Edad 4 años. EPOC moderada a grave (GOLD 2-3; post-broncodilatador 3% y <8% del valor normal predicho). /capacidad vital forzada <7% del valor normal predicho. Antecedentes de tabaquismo de >1 paquetes-año. Los criterios de exclusión principales fueron: Antecedentes de asma. Enfermedades graves además de la EPOC. Exacerbación de la EPOC o infección del tracto respiratorio dentro de los 3 meses previos a la selección. Arritmia cardiaca inestable o con riesgo de vida. Hospitalización por insuficiencia cardiaca durante el último año. Antecedentes de infarto de miocardio durante el último año. Antecedentes de obstrucción pulmonar con riesgo de vida. Evaluaciones Tratamiento Tiotropio + olodaterol Respimat 5/5 μg Tiotropio + olodaterol Respimat 2,5/5 μg Tiotropio Respimat 5 μg Placebo Respimat Semanas Seguimiento Se determinó el CRSG al inicio y en las semanas 6 y 12. Se consideró que los pacientes eran respondedores cuando la mejora en la puntuación total del CRSG fue 4, unidades. Las mediciones del se tomaron una hora y 1 minutos pre-dosis, y a los 5, 15 y 3 minutos post-dosis, así como una, 2 y 3 horas post-dosis en el momento basal y en la semana 12, y a los 1 minutos pre-dosis después de las 2 y 6 semanas de tratamiento. El valor final del valle corresponde a la media de las medidas tomadas a las 23 horas post-dosis y a las 23 horas y 5 minutos post-dosis el día después de la visita de la semana 12. La medicación de rescate se midió como la cantidad promedio de puffs de salbutamol al día. El Índice de Disnea basal de Mahler se determinó al comienzo y el TDI en las semanas 6 y 12. Se consideró que los pacientes eran TDI de Mahler respondedores cuando presentaban un valor de 1, unidad. Se realizó un análisis post hoc para determinar el efecto de la gravedad del deterioro en la función pulmonar en el momento basal (GOLD 2 vs. 3) sobre los resultados reportados por el paciente. La seguridad se analizó de forma descriptiva e incluyó la incidencia de eventos adversos (EAs).

3 RESULTADOS Pacientes En total (OTEMTO 7 1 y 2), se seleccionaron a 2161 pacientes de los cuales 1622 fueron aleatorizados y tratados. Las características demográficas y basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Características demográficas y basales (población tratada) Pacientes, n Varones, n (%) Edad, media (DE), años Condición de fumador, n (%) Ex fumador Fumador Media (DE) del, litros, antes del broncodilatador Media (DE), después del broncodilatador, litros % predicho GOLD, n (%) a Medicación pulmonar basal, n (%) Cualquiera ICS LAMA SAMA LABA SABA OTEMTO (59,2) 64,9 (8,4) 417 (51,4) 395 (48,6) 1,333 (,496) 1,521 (,59) 55,3 (12,8) 1 (,1) 529 (65,1) 278 (34,2) 4 (,5) 639 (78,7) 311 (38,3) 285 (35,1) 72 (8,9) 39 (38,1) 42 (51,7) OTEMTO (62,5) 64,6 (8,4) 441 (54,5) 368 (45,5) 1,361 (,488) 1,551 (,499) 54,9 (12,8) (,) 513 (63,4) 292 (36,1) 4 (,5) 61 (74,3) 297 (36,7) 275 (34,) 52 (6,4) 32 (39,6) 398 (49,2) DE, desviación estándar; ICS, corticosteroide inhalado; LAMA, antagonista muscarínico de acción prolongada; SAMA, antagonista muscarínico de acción corta; LABA, agonista ß2 de acción prolongada; SABA, agonista ß de acción corta. Criterios de valoración primarios La puntuación total del CRSG con tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación con placebo mejoró en 4,67 unidades (p<,1) después de 12 semanas de tratamiento (Figura 2a). La mejora en comparación con tiotropio fue de 2,1 unidades (p nominal=,28). Tiotropio + olodaterol 2,5/5 μg también mejoró la puntuación total del CRSG respecto a placebo en 3,84 unidades (p<,1). A las 12 semanas hubo un número más alto de pacientes CRSG respondedores con tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación con placebo (p<,1) (Figura 2b). En los pacientes GOLD 2, el 52,8% del grupo tiotropio + olodaterol 5/5 μg y el 39,2% del grupo tiotropio 5 μg fueron respondedores CRSG en comparación con el 33,7% del grupo placebo. En pacientes GOLD 3, el 51,7% del grupo tiotropio + olodaterol 5/5 μg y el 45,% del grupo tiotropio 5 μg fueron respondedores CRSG en comparación con el 28,5% del grupo placebo. Tiotropio + olodaterol aumentó significativamente el AUC -3 - y el valle en comparación a placebo y en mayor medida que tiotropio solo (Tabla 2). Más criterios de valoración La puntuación focal del TDI después de 12 semanas fue mayor con Figura 2. Cambio medio ajustado desde el basal en la puntuación CRSG después de 12 semanas (a) y respondedores CRSG (b) después de 12 semanas (datos combinados) Media del cambio ajustada desde el basal ± EE de la puntuación total CRSG **p<,1; p<,1 vs. placebo; p<,1 vs. Tiotropio 5 μg (valor nominal de p) EE., error estándar Respondedores CRSG (%) (a) (b) ,31 ** -2,89-4,98 31,9 Placebo Tiotropio 5 µg Tiotropio + Olodaterol 5/5 µg **p<,1; p<,1 vs. placebo; + p<,5 vs. Tiotropio 5 μg (valor nominal de p) Tabla 2. Respuestas AUC 3 y valle después de 12 semanas (comparación entre tratamientos, datos combinados) AUC 3, litros valle, litros Media (EE) IC del 95 % Media (EE) IC del 95 % Tiotropio + olodaterol 5/5 μg vs. Placebo vs. Tiotropio 5 μg,313 (,13),18 (,13) Tiotropio 5 μg,25 (,13),179;,23,142 (,13),116;,169 vs. Placebo **p<,1; p <,1. AUC 3 : placebo, n=43; Tiotropio 5 μg, n=44; Tiotropio + Olodaterol 2,5/5 μg, n=42; Tiotropio + Olodaterol 5/5 μg, n=42. valle: placebo, n=391; Tiotropio 5 μg, n=397; Tiotropio + Olodaterol 2,5/5 μg, n=41; Tiotropio + Olodaterol 5/5 μg, n=399. Media común basal (EE): AUC 3, 1,31 (,12); valle, 1,314 (,12). EE, error estándar; IC, intervalo de confianza. tiotropio + olodaterol versus placebo (p<,1) y versus tiotropio (nominal p<,5) (Figura 3a). Hubo más pacientes TDI respondedores con tiotropio + olodaterol 5/5 μg y tiotropio en comparación con placebo (p<,1) (Figura 3b). El uso diario de medicación de rescate (durante las 24 horas) fue menor en los pacientes que recibían tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación con placebo (p<,1) y tiotropio solo (p nominal<,5) después de 12 semanas (Figura 4). La incidencia de EAs fue comparable entre los grupos de tratamiento, con una mayor tasa de EAs que llevaron a la discontinuación en los grupos placebo en comparación con los grupos de tratamiento (Tabla 3). No se observaron señales de seguridad. En el análisis post hoc de los pacientes estratificados por estadio GOLD al inicio del estudio, las puntuaciones del CRSG fueron menores (mejoraron) 41,4 **,288;,339,84;,133 52,4 +,18 (,13),37 (,13)**,153;,26,11;,63 Congreso Internacional de la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias realizado en Ámsterdam, Países Bajos, del 26 al 3 de septiembre de 215.

4 Figura 3. Puntuación focal TDI de Mahler después de 12 semanas (a) y proporción de pacientes TDI de Mahler respondedores (b) después de 12 semanas (datos combinados) (a) 1, , ,11-6 *p <,1 vs placebo; p<,1 vs Tiotropio 5 μg (valor nominal de p) EE., error estándar (b) 53,9 6 41, , p<,1 vs. placebo; p<,1 vs. Tiotropio 5 μg (valor nominal p) Media ajustada ± EE de la puntuación focal TDI Media semanal del uso diario (24 horas) de medicación de rescate (puffs/día) Respondedores TDI Mahler (%) Figura 4. Media semanal ajustada del uso diario (24 horas) de medicación de rescate (puffs/día) durante 12 semanas (datos combinados) Placebo Tiotropio + Olodaterol 5/5 μg Tiotropio 5 μg Media basal común 3,4 3,2 3, 2,8 2,6 2,4 2,2 1,8 1,6 1, Semana Tabla 3. Resumen de seguridad (datos combinados, población tratada) Pacientes, n Todos los EAs, n (%) EAs relacionados con el tto. a, n (%) EAs que llevan a la suspensión, n (%) EAs graves, n (%) a Definido por los investigadores Placebo (48,8) 22 (5,4) 21 (5,2) 15 (3,7) Tiotropio 5 μg (45,1) 13 (3,2) 1 (2,5) 18 (4,4) Tiotropio + Olodaterol 2,5/5 μg (44,1) 19 (4,7) 8 (2,) 8 (2,) Tiotropio + Olodaterol 5/5 μg (44,) 18 (4,4) 4 (1,) 16 (4,) con tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación con tiotropio y placebo en los pacientes GOLD 2 (p nominal<,1), y con tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación con placebo en los pacientes GOLD 3 (Figura 5a). En los pacientes GOLD 2, la media ajustada de la puntuación total CRSG en la semana 12 fue de 35,2 (error estándar [EE],6) en el grupo tiotropio + olodaterol 5/5 μg, 37,7 (EE,6) en el grupo tiotropio 5 μg y 39,2 (EE,6) en el grupo placebo. En los pacientes GOLD 3, la media ajustada de la puntuación total CRSG en la semana 12 fue de 41,9 (EE,8) en el grupo tiotropio + olodaterol 5/5 μg, 43,2 (EE,9) en el grupo tiotropio 5 μg y 47,9 (EE,9) en el grupo placebo. Figura 5. Diferencia media ajustada respecto a placebo en la puntuación total CRSG (a) y media ajustada de la puntuación focal TDI de Mahler después de 12 semanas (b) por estadio GOLD (datos combinados) Diferencia media ajustada ± EE respecto a placebo en la puntuación total CRSG Media ajustada ± EE de la puntuación focal TDI Mahler (a) , 1,5 1,,5, -,5-1, GOLD 2 GOLD 3 **p<,1; p<,1 vs. placebo; + p<,5 vs. Tiotropio μg (valor nominal p) EE, error estándar Las puntuaciones focales del TDI de Mahler mejoraron con tiotropio + olodaterol en comparación con tiotropio y placebo en ambos pacientes, GOLD 2 y 3 (Figura 5b). CONCLUSIONES Las mejoras en la función pulmonar conocidas con tiotropio + olodaterol vinieron acompañadas de mejoras clínicamente significativas en la calidad de vida y de una reducción en el uso de medicación de rescate. Tiotropio + olodaterol fue igual de eficaz en mejorar la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia pulmonar moderada (GOLD 2) y grave (GOLD 3). Tiotropio + olodaterol ha demostrado mejoras en pacientes con EPOC al inicio del desarrollo de la enfermedad; esto constituye un fundamento para iniciar la terapia de mantenimiento en este grupo de pacientes. REFERENCIAS,39-1,48 1. Ferguson GT et al. Int J EPOC 214; 9: Feldman GJ et al. Springerplus 214; 3: Lange P et al. J Pulm Respir Med 214; 4: Koch A et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 214; 9: Buhl R, et al. Eur Respir J 215; 45: Derom E et al. Am J Respir Crit Care Med 214; 189: abs A Respiratory Medicine 215; 19-1, pag AGRADECIMIENTOS Tiotropio 5 µg Tiotropio + Olodaterol 5/5 µg -3,99 ** -4,71-6,7 GOLD 2 GOLD 3 **p<,1; p<,1 vs. placebo; p<,1 vs. Tiotropio 5 μg (valor nominal p) 1,85 (b) + 1,17 ** 1,67 + -,45 Boehringer Ingelheim ha financiado este trabajo. Bajo la dirección conceptual de los autores, Tanja Torbica y Claire Scofield de Complete HealthVizion realizaron la redacción médica de este póster, con el financiamiento de Boehringer Ingelheim. 1,13

5 CONCLUSIONES Las mejoras en la función pulmonar conocidas con tiotropio + olodaterol vinieron acompañadas de mejoras clínicamente significativas en la calidad de vida y de una reducción en el uso de medicación de rescate. Tiotropio + olodaterol fue igual de eficaz en mejorar la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia pulmonar moderada (GOLD 2) y grave (GOLD 3). Tiotropio + olodaterol ha demostrado mejoras en pacientes con EPOC al inicio del desarrollo de la enfermedad; esto constituye un fundamento para iniciar la terapia de mantenimiento en este grupo de pacientes. Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fi nes exclusivamente educativos. Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente refl ejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio. Resumen elaborado por el Staff Médico de EP Health Marketing SL a partir de su presencia en el evento PRODUCCIÓN EDITORIAL: Diseño Editorial: Andrea Herrero EP Health Marketing SL COPYRIGHT _BOI_CL_v5erd

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