CASO CLÍNICO DE LABORATORIO. Motivo de consulta

Transcripción

1 Motivo de consulta Varón de 79 años en tratamiento con acenocumarol que acude al servicio de Urgencias por presentar un gran hematoma. Enfermedad actual: El paciente refiere hematoma espontáneo de unos 10 días de evolución en extremidad superior izquierda (ESI) y desde día previo a ingreso, en extremidades inferiores. No trauma previo, ni fiebre, ni otra sintomatología acompañante. Antecedentes personales Exfumador, dislipemia, cardiopatía isquémica crónica con enfermedad de un vaso revascularizada, disfunción sistólica ventrículo izquierdo, fibrilación auricular crónica, deterioro cognitivo leve, hipotiroidismo autoinmune en tratamiento sustitutivo, leucemia linfática crónica (LLC) estadío A Binet (diagnosticada en 2010) sin tratamiento específico. Sin antecedentes familiares de enfermedad. 1

2 Tratamiento habitual Acenocumarol, Ácido acetilsalicílico, Levotiroxina, Omeprazol, Lactulosa, Nitroglicerina, Manidipino, Trimetazidina, Torasemida, Atorvastatina, Solifenacina, Citalopram, Donepezilo, Memantina, Risperidona y Trazodona. Exploración física Normotenso. Obesidad. No bullas hemorrágicas en cavidad oral. No adenopatías periféricas palpables. Tórax: auscultación cardio-pulmonar normal. Abdomen: sin hallazgos relevantes. Extremidades: discretos edemas maleolares, no signos de trombosis venosa profunda. Gran hematoma en ESI y hematomas dispersos por todo el cuerpo. 2

3 Informe de laboratorio de urgencias Hemograma: hemoglobina: 13.6 g/dl ( ), leucocitos: 23.6 x 10 3 /μl ( ), neutrófilos: 6.90 x10 3 /μl ( ), linfocitos: 15.8 x 10 3 /μl ( ), plaquetas: 213 x 10 3 /μl ( ). Coagulación: Actividad de protrombina: 23% (70-100), ratio internacional normalizado (INR): 2.87 ( ), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): muestra incoagulable con un testigo de TTPa de 32 segundos (valor normal +/- 6 segundos tiempo testigo), fibrinógeno coagulante: 397 mg/dl ( ), fibrinógeno calculado: 459 mg/dl, dímero-d: 0.55 mg/l (0-0.49). Bioquímica suero y gasometría arterial sin hallazgos de interés. 3

4 Diagnóstico Diferencial El TTPa incoagulable desproporcionadamente alargado para el INR que presenta el paciente (sus TTPa habituales, con INR de 2.5 a 3, eran de 44 a 52 segundos) junto con clínica hemorrágica espontánea y severa, nos obliga a realizar nuevos estudios para buscar posibles causas de sangrado sobreañadidas. 4

5 Diagnóstico Diferencial Para descartar errores preanalíticos, la causa más frecuente de TTPa incoagulable, se confirmó que la extracción había sido correcta y se repitió el estudio. El paciente, en tratamiento con acenocumarol por una cardiopatía, se encontraba en rango terapéutico, descarta la sobredosis de dicumarínicos. El TTPa incoagulable sin consumo de plaquetas ni de fibrinógeno (coagulante y calculado estaban en rango normal), hacia poco probable una coagulopatía de consumo. Los anticuerpos antifosfolípido pueden alargar el TTPa, aunque no de forma tan acusada y no suelen presentar clínica hemorrágica. El anticoagulante lúpico puede prolongar el TTPa, al interferir con los fosfolípidos que intervienen en la cascada de la coagulación. Su presencia suele ir asociada a clínica trombótica (síndrome antifosfolípido). La determinación del anticoagulante lúpico en nuestro caso resultó negativa. 5

6 Diagnóstico Diferencial Los hematomas severos junto con TTPa incoagulable, sugerían la presencia de un inhibidor frente a factores de la vía intrínseca de la coagulación con clínica hemorrágica o hemofilia adquirida (factores XI, IX y VIII). Era poco probable la presencia de un inhibidor frente al factor XII porque en estos casos es poco frecuente el sangrado. Para diferenciar entre un inhibidor o la deficiencia de un factor, se realizan estudios de mezclas 1:1 del plasma del paciente con un pool de plasma normal. Cuando el plasma del paciente presenta una deficiencia de un factor, el plasma normal aporta este factor ausente y el TTPa se corrige. Si el TTPa no se corrige o se alarga aun más, será debido a la presencia de un inhibidor. 6

7 Diagnóstico Diferencial: estudio de mezclas El TTPa de la mezcla inmediata fue de 45 segundos con un testigo de TTPa de 32 segundos. El TTPa de la mezcla tras incubación a 37 ºC durante 2 horas fue de 104 segundos con un testigo de TTPa de 39 segundos. 7

8 Diagnóstico Diferencial: dosificación de los factores de la coagulación Se puede detectar el factor contra el cual va dirigido el inhibidor. - La dosificación de los factores de vía intrínseca resultó: factor VIII coagulante (F.VIII:C) 5% (60-120), factor IX: 42% (60-120), factor XI: 81% (60-120) y factor XII: 100 % (60-120). - La dosificación de factores de vía común (factores II y X) y extrínseca (factor VII) resultó en rango normal. - También se realizó la dosificación del factor von Willebrand-cofactor Ristocetina: 150% (60-120) y del factor von Willebrand antigénico: 131% (60-120), cuyos resultados descartan la enfermedad de von Willebrand adquirida, en la cual se produce una disminución de los niveles circulantes de dicho factor. 8

9 Diagnóstico Diferencial: dosificación de los factores de la coagulación El inhibidor del factor VIII puede ser cuantificado mediante la prueba Bethesda. Si mezclamos un plasma normal que contiene factor VIII con el plasma del paciente que tiene el inhibidor, el factor VIII del plasma normal será progresivamente neutralizado. Una Unidad Bethesda (UB) es la cantidad de inhibidor que destruye en dos horas a 37ºC el 50% del factor VIII presente en la muestra. Los inhibidores se clasifican en bajo título (<5 UB/mL) o alto título (>5 UB/mL). La cuantificación del inhibidor del factor VIII en nuestro caso resultó ser de 5.7 UB/mL. 9

10 Diagnóstico definitivo La prolongación del TTPa que corrige en la mezcla inmediata pero se alarga tras incubación, apunta a la presencia de un inhibidor circulante. La dosificación mediante método coagulométrico del F.VIII:C reveló el descenso acusado de dicho factor. Hay que tener en cuenta que nuestro paciente presentaba hipotiroidismo autoinmune y leucemia linfática crónica, que son enfermedades que se relacionan con la aparición de estos anticuerpos. Hemofilia A adquirida en un paciente con leucemia linfática crónica e hipotiroidismo autoinmune. 10

11 Actualización del tema En el 50% de los casos la hemofilia adquirida es de origen desconocido, si bien se han descrito casos asociados a enfermedades autoinmunes, neoplasias sólidas y hematológicas, enfermedades víricas y dermatológicas y asociados a fármacos. Es más frecuente en mayores de 60 años, si bien también hay casos descritos en relación con el embarazo. Los pacientes presentan clínica hemorrágica aguda y grave, con tasas de morbilidad y mortalidad elevadas. El sangrado es cutáneo y en partes blandas, en ocasiones a nivel retroperitoneal, gastrointestinal, urológico y muscular. No es habitual el sangrado articular. 11

12 Actualización del tema: causas de hemofilia A adquirida Desconocidas 50% Embarazo Enfermedades autoinmunes Neoplasias sólidas Neoplasias hematológicas Fase posparto, principalmente Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, anemia hemolítica autoinmune, miastenia gravis, enfermedad de Graves, hipotiroidismo autoinmune, síndrome Goodpasture, arteritis temporal. Próstata, pulmón, colon, páncreas, estómago, colédoco, cabeza, cuello, cérvix, mama, melanoma, riñón. Leucemia linfática crónica, linfona no-hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom. Enfermedades inflamatorias Colitis ulcerosa

13 Actualización del tema: causas de hemofilia A adquirida Enfermedades dermatológicas Enfermedades respiratorias Psoriasis, pénfigo vulgar, dermatitis exfoliativa. Asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Enfermedades víricas Hepatitis aguda B y C Fármacos Penicilina y sus derivados, sulfamidas, cloramfenicol, fenitoina, metildopa, tioxantenos, levodopa, interferón alfa, fludarabina, clopidogrel.

14 Actualización del tema Los autoanticuerpos se caracterizan por ser mayoritariamente de tipo IgG 1 e IgG 4, de carácter policlonal. Reaccionan contra los epítopos situados en los dominios A2 y C2 de la molécula del factor VIII, inhibiendo su actividad coagulante. Así, los anticuerpos anti-a2 inhiben la función del factor VIII activado e impiden la formación del complejo factor IXa-factor VIII-factor X. Los anti-c2 pueden impedir la unión del factor VIII al factor de Von Willebrand, provocando un incremento del catabolismo del factor VIII. 14

15 Actualización del tema El tratamiento implica controlar el sangrado y eliminar el anticuerpo. Para controlar el sangrado se emplean los agentes BY-PASS. Entre ellos, tenemos los concentrados de complejos protrombínicos activados y el Factor VII activado. Para elevar los niveles de factor VIII si el inhibidor presenta un título de anticuerpo inferior a 5 UB/mL, se pueden usar concentrados de factor VIII humano; si además, la clínica de sangrado es menor, puede administrarse desmopresina. Para erradicar al inhibidor se pueden emplear inmunosupresores: corticoides (con o sin ciclofosfamida), empleados como primera línea de tratamiento, o como alternativa rituximab, ciclosporina, azatioprina, vincristina o micofenolato. Las inmunoglobulinas no son útiles como primera elección y se deben de usar junto con un inmunosupresor. La inmunoabsorción o la plasmaféresis se emplean en casos de sangrado severo asociado a un elevado título de anticuerpos. La inmunotolerancia consiste en combinar factor VIII humano con inmunosupresores, siendo efectiva en pacientes que presentan un sangrado severo. 15

16 Evolución Al ingreso se suspenden el acenocumarol y el ácido acetilsalicílico. Se inicia tratamiento con corticoides intravenosos, ácido tranexámico intravenoso y factor VII activado. Tras iniciar tratamiento se normaliza rápidamente el INR y el TTPa comienza a corregirse hasta su normalización. De forma paralela la dosificación del F.VIII:C se incrementa hasta un 55% a los diez días, coincidiendo con el alta. Clínicamente el paciente permanece estable durante su ingreso, decidiendo incorporar en su tratamiento al alta, heparina de bajo peso molecular y ácido acetilsalicílico, por la historia cardiológica del paciente. Además se inició al alta el tratamiento con deflazacort 30 mg/ 24 horas. Se realizaron controles analíticos (hemograma y coagulación) posteriores al alta y según resultados se fue modificando la dosis de corticoides 16

17 TEST DE MEZCLAS PARA TTPa: metódica Dilución ½: una parte de plasma problema y una parte de plasma testigo normal. Incubación a 37 ºC en baño de agua durante 1 hora. Determinar el TTPa en el plasma de la mezcla. TEST DE MEZCLAS: interpretación Si el TTPa en la mezcla se corrige: déficit de algún factor de coagulación en el plasma del paciente y su carencia ha sido compensada con el aporte de la factores de la vía intrínseca (VIII, IX, XI o XII) contenidos en el plasma testigo normal. Si el TTPa en la mezcla no se corrige: presencia de inhibidores de los factores de coagulación (heparina, anticoagulante lúpico, EDTA, hemofilia adquirida). 17

18 Programa piloto de Estudio de mezcla APTT Evaluar si la diversidad metodológica tiene algún impacto en los resultados de las pruebas de TTPa, así como en su interpretación en los laboratorios europeos. EFLM EQALM (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) 18

19 TEST DE MEZCLAS PARA TTPa: expresión de resultados TMTTPA GestLab: Resultado cualitativo Criterio de corrección mediante el Índice de Rosner (IR%): IR = TTPa mezcla TTPa testigo normal ( ) x 100 TTPa paciente IR < 12%: TTPa en la mezcla se corrige. IR > 15%: TTPa en la mezcla no se corrige. IR 12-15%: Dudoso, a valorar por el facultativo especialista en Hematología y Hemoterapia. 19

20 TEST DE MEZCLAS PARA TP: expresión de resultados TMTP GestLab: Resultado cualitativo Criterio de corrección mediante el valor (IQ%) de la mezcla: TP se corrige: si el valor (IQ%) de la mezcla obtenido es igual o superior al valor del promedio del paciente y el plasma testigo normal. TP no se corrige: si el valor (IQ%) de la mezcla obtenido es inferior al valor del promedio del paciente y el plasma testigo normal. IQ% mezcla ó < IQ% paciente + IQ% testigo normal 2 20

21 21

22 22

23 23

24 24

25 25

26 26