NEFROPATíA por IgA ALERTA: INTRODUCCIÓN (OBJETIVO)

Transcripción

1 NEFROPATíA por IgA INTRODUCCIÓN (OBJETIVO) A poco más de 40 años de la descripción original de la Nefropatía por IgA efectuada por Berger J y Hinglais N: - Les depots intracapillaires d IgA-IgG en el Hospital Necker de París resulta oportuno revisar cuál ha sido la evolución de los conocimientos en torno a esta entidad. (1) La razón de su elección entre los temas correspondientes a este módulo tiene que ver con su elevada frecuencia dentro de las llamadas glomerulopatías primarias en todo el mundo de acuerdo a lo expresado en la mayoría de los registros de enfermedades glomerulares. El hecho de ser encontrada en el contexto de otras enfermedades sistémicas o asociada a otras nefropatías, así como la discusión existente en torno a cuál debe ser la clasificación anatomopatológica que debe utilizarse, justifica también su inclusión dentro del variado temario de PRONEFRO. ALERTA: También, como veremos luego, constituye una entidad reportada como una causa frecuente de enfermedad renal crónica y aqueja a un número significativo de pacientes en situación de diálisis o en espera de trasplante. En esta actualización, entonces, repasaremos en primer término su breve historia y la definición que la caracteriza como una entidad independiente. Inmediatamente analizaremos la epidemiología de la Nefropatía por IgA ( enfermedad de Berger) y su fisiopatología, a la luz de las más recientes publicaciones. Luego, su evolución natural de acuerdo a las distintas presentaciones clínicas y las clasificaciones histológicas más utilizadas, y finalmente, el tratamiento más adecuado a la condición clínico-patológica de cada individuo y las futuras perspectivas que en esta entidad se avizoran. Aunque se hará referencia en el texto a la existencia de formas secundarias en esta entidad, no profundizaremos en su consideración, abocándonos a la Nefropatía por IgA primaria. De igual forma no abordaremos el item correspondiente a la recurrencia de la Nefropatía por IgA en el riñón trasplantado. Página 1

2 HISTORIA y EVOLUCIÓN NATURAL El advenimiento de las técnicas de inmunohistoquímica en los 60 permitió entender los distintos mecanismos inmunológicos puestos en juego en numerosas enfermedades glomerulares y descubrir algunas nuevas. Entre ellas, la Nefropatía por IgA, que asomó como cenicienta entre las glomerulopatías en la década siguiente a su descripción, para constituirse como la enfermedad glomerular más prevalente en varios de los países capaces de registrar adecuadamente las patologías que los afectan. J Berger reportó originalmente el hallazgo por inmunofluorescencia en las biopsias renales de 25 pacientes con antecedentes frecuentes de macrohematuria recurrente, proteinuria moderada y función renal mayoritariamente normal, que permitió suponer a los nefrólogos de entonces que estaríamos frente a una enfermedad de curso benigno. Una década después, el mismo grupo francés observó similares depósitos de IgA en el 10% de 240 riñones de estadio terminal nefrectomizados antes de cirugías de trasplante. En esa ocasión los autores advertían que hasta un tercio de los pacientes con Nefropatía por IgA evolucionarían a la insuficiencia renal crónica y que muchos lo hacían probablemente desde la infancia. (2) En esos años 70 la Nefropatía por IgA fue referida por numerosos centros de biopsias renales de Norteamérica, Europa y Oceanía y progresivamente en el resto de los centros de todo el mundo especializados en glomerulopatías. En los años siguientes diferentes autores en todo el mundo confirmaron que esta nefropatía constituía la glomerulopatía primaria más frecuente. Inmediatamente dos hechos se advirtieron. El primero de ellos es el relacionado al hallazgo de IgA en situaciones que no podían caracterizarse como la de aquellos pacientes referidos inicialmente por J Berger. Así, en pacientes portadores de cirrosis hepática, enfermedades inflamatorias intestinales, artropatías seronegativas, diversas enfermedades cutáneas y púrpura de Schonlein Henoch, entre otras enfermedades sistémicas, se reportaron depósitos predominantes de IgA en sede mesangial (en forma indistinguible por inmunohistoquímica de los relatados en la enfermedad de Berger). También en el lupus ertematoso sistémico y en glomerulopatías postinfecciosas no resulta infrecuente registrar depósitos de IgA, aunque no en forma dominante. Ya en los 80 el segundo que fenómeno dominó la escena y que no ha encontrado respuesta definitiva hasta estos días es el relacionado a su tratamiento. El desarrollo de enfermedad renal crónica en un número considerable de casos hizo que diversos autores utilizase inmunosupresión con esteroides y citostáticos en pacientes con Nefropatía por IgA. Como vemos entonces, se pasó de la creencia de que estos pacientes no debían recibir tratamiento alguno, a posturas más radicales, consistentes en otorgar tratamiento a todos ellos. Los diferentes cursos evolutivos en relación a las variadas formas clínicas de presentación, los hallazgos anátomopatológicos demostrados en las biopsias renales efectuadas y los tratamientos empleados Página 2

3 sugerían que se estaba frente a la necesidad de individualizar el grupo de pacientes con predictores clínicos e histológicos de mal pronóstico para adecuar los tratamientos en cada caso. Numerosos trabajos vincularon las características clínicas de los pacientes al momento del diagnóstico y durante su evolución con el comportamiento final de la entidad en los portadores de Nefropatía por IgA.(3) Respecto de los hallazgos histológicos, en los primeros años el diagnóstico se basaba exclusivamente en el hallazgo característico ya relatado de la inmunohistoquímica. De hecho, las clasificaciones utilizadas no habían sido diseñadas en un gran número de pacientes con Nefropatía por IgA primaria y luego controlada en evoluciones prolongadas. (4-7) Varias de ellas fueron publicadas y utilizadas durante más de dos décadas hasta el consenso actual. No obstante, las diferentes clasificaciones histológicas no siempre lograban una adecuada correlación clínico-patológica y menos aún cuando se las intentaba vincular con la evolución de los enfermos. (Ver luego anatomopatología) La demostración en los últimos 25 años de una vía común de aceleración a etapas avanzadas de enfermedad renal crónica (ERC) (independientemente de las causa que gatillaron el daño renal) y la posibilidad de retrasar esa progresión con un adecuado control de la tensión arterial y reducción de la excreción de proteínas, brindó una importante herramienta en esta enfermedad, la mayoría de las veces de curso indolente y crónico a la ERC. En este sentido la utilización del bloqueo del sistema renina-angiotensina como tratamiento antihipertensivo en los pacientes con nefropatía por IgA que resultaban portadores de hipertensión arterial (HTA), permitió observar un retraso en la progresión de la ERC. Sin embargo, el hecho de no modificar los determinantes inmunológicos relacionados con el origen de la enfermedad generaba la inquietud de que el tratamiento de la nefropatía no fuese completo. Por otro lado varios pacientes con diagnóstico de enfermedad de Berger desarrollaban un curso más veloz a programas de diálisis o trasplante y algunos menos presentaban cursos clínicos atípicos caracterizados por insuficiencia renal aguda (IRA) o síndrome nefrótico Se supuso entonces que comprender los mecanismos por los cuales la enfermedad se desarrollaba con diferentes características en cada caso entregaría nuevas soluciones a los médicos tratantes. Sin embargo a pesar de los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad, ésta no ha podido dilucidarse por completo, como veremos luego. Reportes más recientes y en un número considerable de casos controlados durante muchos años comienzan a entregar algunas certezas respecto de aquellos fenómenos clínico patológicos que debemos individualizar y cómo adecuar las herramientas terapéuticas que disponemos Hoy, ya cierta distancia de aquellas primeras preguntas, observamos también que la distinta evolución natural que la Nefropatía por IgA adquiere en nuestros pacientes, no permite sugerir una misma modalidad terapéutica para todos los portadores de esta entidad. Página 3

4 EPIDEMIOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA: La Nefropatía por IgA puede encontrarse a cualquier edad pero el pico mayor de incidencia se encuentra entre la segunda y tercera década de la vida. La relación entre hombre/mujer es de 2 : 1 aunque esta relación puede modificarse en algunas áreas (ej.: en el sudeste asiático). Se encuentra con mayor frecuencia en la raza caucásica y asiática (en un estudio se refirió como del 45% de las glomerulopatías primarias) siendo más rara su referencia en la población de raza negra ( 8,9) ALERTA: Los depósitos mesangiales dominantes de IgA pueden hallarse en estudios histológicos de personas sin evidencia de enfermedad renal (Nefropatía por IgA latente?) lo cual permite suponer que un número considerable de individuos en la población general tienen depósitos de IgA en sus riñones, y que ésta podría configurar una forma latente de enfermedad, a la espera de un evento que gatille la inducción de injuria glomerular (ver luego fisiopatología). La relación con otras enfermedades glomerulares ha sido abundantemente reportada adquiriendo mayor relevancia la asociación con enfermedad de membrana basal delgada; debiendo considerarse que la presentación clínica con microhematuria es muy frecuente en ambas patologías y la no obtención de material para microscopía electrónica podría omitir este último diagnóstico. También ha sido referida en asociación con nefropatía diabética, o en casos de superposición clínicopatológica con LES y diferentes expresiones de enfermedad glomerular en pacientes con HIV que desarrollan diversas nefropatías, sin resultar del todo claro si existen mecanismos fisiopatogénicos comunes o es meramente una expresión de su elevada frecuencia en la población general. Página 4

5 En relación a la prevalencia de esta entidad es importante reconocer que se modifica si se consideran las áreas geográficas correspondientes a los pacientes incluidos en cada estudio y si el carácter del análisis histológico fue efectuado en relación a un determinado fenómeno clínico que motivó la consulta, o formó parte de un muestreo ( screening ) para detección de enfermedad (recordar que el diagnóstico de Nefropatía por IgA se efectúa siempre a través de un examen anatomopatológico). En relación a ello la política de biopsia renal ha resultado diferente en países occidentales (fundamentalmente EEUU) a la adoptada por países del área del Pacífico. Ello explica probablemente gran parte de las diferencias informadas en torno a la prevalencia de la enfermedad en estos países. Ésta resulta mayor en países de Asia y Oceanía (> 40%), intermedia en Europa (20 a 40 %) y menor en EEUU (<20%). Es importante considerar al comparar prevalencias si se las reporta en función de las glomerulopatías primarias, de las enfermedades glomerulares (primarias y secundarias) o todas las biopsias renales efectuadas en un período determinado. En nuestro país son escasos los reportes efectuados sobre la frecuencia de Nefropatía por IgA entre la glomerulopatías. El Registro de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Argentina de Nefrología y la Asociación de Nefrología de Buenos Aires recientemente reportó una prevalencia de 9.7% de un total de 1714 biopsias constituyendo la 3 patología hallada en frecuencia por detrás de la nefropatía lúpica y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Cuando se consideró solamente a las glomerulopatías primarias esta prevalencia ascendió a 17.3 % en adultos y 22.3% en niños, en ambos casos la 2 causa luego de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. (11)También los centros de mayor experiencia en biopsias renales en nuestro país han referido sus experiencias. El Servicio de Nefrología del Hospital Fernández encontró una frecuencia del 8.4 % correspondiente a 109 casos de nefropatía por IgA en un total de 1300 biopsias renales (12). En forma similar en el Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) la prevalencia observada fue de 12.4%, correspondiente a 205 casos de 1657 biopsias renales. (13) Página 5

6 Resultó interesante en el análisis de este estudio que al observar dos períodos de tiempo sucesivo, la frecuencia con que la enfermedad era diagnosticada en la segunda etapa representaba el doble que en la primera. Este fenómeno ya ha sido reportado por Schena que demostró que la prevalencia en una misma región aumentaba cuando se estudiaba en dos períodos diferentes de tiempo. Así se observó en los EEUU y el Reino Unido que hace 3 décadas habían referido una prevalencia de Nefropatía por IgA sensiblemente menor a la de otros países desarrollados. (14) Otro factor que ha sido implicado en la diferente prevalencia en países distintos es el relacionado con los antígenos de histocompatibilidad. Entre ellos el DR4 o el BW 35 han sido vinculados a una mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, así como a un carácter menos agresivo en su comportamiento clínico.(15) La demostración de casos familiares de Nefropatía por IgA (o en relación a púrpura de Schonlein Henoch) ha contribuido en los últimos años para el estudio de los factores genéticos que participan en la génesis de la enfermedad. Los diferentes polimorfismos genéticos referidos en pacientes con Nefropatía por IgA contribuyen a justificar los diferentes comportamientos clínicos, así como las variadas respuestas observadas a los tratamientos instituidos. También la variada evolución referida en pacientes con la misma enfermedad de acuerdo a donde sea diagnosticada puede afectarse por los distintos criterios de biopsia utilizados. Así, una biopsia renal efectuada en un paciente al que se le efectúa screening por microhematuria y/o proteinuria de bajo rango tiene más chances de ser tratada en un estadio más precoz que en aquellos casos en que al diagnóstico se arriba por un fenómeno clínico que motivo la consulta (hipertensión arterial, macrohematuria, proteinuria de alto rango o cifras de creatinina elevada). La presentación clínica de los pacientes con Nefropatía por IgA resulta variada y podemos discernir entre aquellas formas típicas que suman más del 90% de los casos de aquellas menos frecuentes, que por ello denominaremos atípicas. Página 6

7 Formas típicas: i) Macrohematuria recurrente ii) Microhematuria iii) Enfermedad renal crónica Formas atípicas i) Síndrome Nefrótico Puro ii) IRA asociada a macrohematuria recurrente iii) Glomerulonefritis rápidamente progresiva en la Nefropatía por IgA Clásicamente la Nefropatía por IgA ha sido considerada el paradigma de la glomerulopatías proliferativa mesangial cuyo rasgo clínico dominante es la presencia de hematuria. Aún más, la macrohematuria y el carácter recurrente de ésta ha constituido un concepto fuertemente arraigado en la práctica clínica nefrológica para evocar el diagnóstico de Nefropatía por IgA por haberse efectuado las primeras descripciones en este tipo de pacientes a partir de ese hallazgo clínico distintivo. Como referimos la descripción original Berger la realizó a fines de los 60 Pero Dónde estaban estos pacientes antes? Hacia 1926 Baehr referìa para estos casos: - Enfermedad generalmente benigna que se caracteriza por hematuria asintomática, recurrente, en el acmé de una enfermedad febril o siguiendo a ejercicios violentos y habitualmente con hematuria microscópica y proteinuria suave entre los ataques y acuñaba el término Hematuria asintomática, recurrente o persistente, término de alcances clínico para designarlos. Años después descripciones de Volhard y Fahr, Litchwitz, Serane, Allen, Albarrán y Monasterio situaron a los pacientes con esta entidad como portadores de Nefritis focales hematúricas, otro término que conjugaba la presentación clínica con los hallazgos de autopsia. Ya en la era de las biopsias renales, situación que permitía el estudio de la evolución natural de las enfermedades glomerulares, y en nuestro país, V Miatello a comienzos de los 60 nos decía: - El cuadro clínico se caracteriza por hematurias aisladas con leve albuminuria, y cilindruria y sin repercusión sobre el estado general. No existe hipertensión ni alteraciones de la función renal. Pueden ocurrir varios episodios sucesivos, separados por períodos durante los cuales la normalidad urinaria es absoluta o existe una leve albuminuria. Utilizaba entonces para designar a estos cuadros un término también clínico-patológico: Glomerulonefritis parainfecciosa aguda focal, que situaba además el momento de la presentación clínica en relación inmediata a un evento infeccioso (y las diferenciaba así de las glomerulopatías postinfecciosas). Página 7

8 Una de las características de esta forma clínica de presentación es la de exhibir un antecedente de infección inmediatamente antes (habitualmente en torno a las primeras 24 o 48 hs). Habitualmente es una infección de vías aéreas altas, pero puede aparecer luego de una gastroenteritis, una infección de vías urinarias e incluso luego de algún trauma o ejercicio intenso. Más de la mitad de los pacientes con diagnóstico de Nefropatía por IgA se presentan de esta forma. La segunda forma clínica de presentación en términos de frecuencia corresponde a las anormalidades urinarias asintomáticas (hematuria y proteinuria). Sin embargo dependiendo, de la región donde se efectúe el diagnóstico podemos observar que en aquellos países donde los nefrólogos efectúan la biopsia renal en relación a procedimientos de screening en escuelas o en ocasión de análisis laborales, esta forma de presentación clínica resulta más frecuente. Una forma clínica de presentación cada vez más identificada es la de aquellos pacientes que consultando por hipertensión arterial, valores incrementados de creatinina sérica y proteinuria de rangos variables (pero siempre más elevados a los observados en las otras 2 formas típicas de presentación). Es la que llamamos de insuficiencia renal crónica. La noción que la Nefropatía por IgA no constituye una entidad de curso benigno quedó rápidamente evidenciada, según ya comentamos. De acuerdo a los distintos autores la frecuencia de arribar a un plan de diálisis o trasplante se modifica en virtud de la región donde se analice y fundamentalmente en relación al tiempo de seguimiento considerado. (16,17) En su evolución natural los portadores de esta enfermedad presentan deterioro de la función renal en grado variable en relación al tiempo de evolución. Página 8

9 Así, reuniendo la experiencia de 4 décadas de publicaciones podríamos estimar que el 20% de los pacientes evoluciona a Insuficiencia Renal Crónica Terminal al cabo de 10 años de enfermedad, 30% lo hace luego de 20 años y 50% permanece con algún parámetro de deterioro de la misma. En relación a ello se observa que la prevalencia de ingreso a diálisis de pacientes con Nefropatía por IgA se ha incrementado escasamente en los últimos 15 años. Sin embargo la incidencia de esos pacientes ha aumentado en forma más significativa en virtud de su mayor sobrevida en diálisis en relación a la observada en aquellos más añosos y con factores de riesgo vascular más ostensibles.(14) Las formas atípicas de presentación clínica, por otro lado, no alcanzan a más de un 10% del total. De ellas el síndrome nefrótico representa un cuadro clínico distintivo. Estos pacientes presentan desde el punto de vista clínico e histológico un síndrome nefrótico similar al exhibido por los pacientes portadores de Enfermedad a Cambios Mínimos tanto en su presentación, evolución y respuesta al tratamiento. En cambio exhiben una mayor frecuencia de microhematuria, la presencia de proliferación mesangial y los depósitos de IgA en sede mesangial. ALERTA: Los episodios de hematuria macroscópica (HM) recurrente en la Nefropatía por Ig A pueden acompañarse de un deterioro agudo de la función renal. Esta complicación fue descripta ya en los primeros años de conocimiento de la enfermedad en pacientes pediátricos. (18) La Insuficiencia Renal Aguda asociada a hematuria macroscópica (IRAHM) en esta enfermedad varía en los distintos estudios, dependiendo del carácter retrospectivo o prospectivo de los mismos. Así, mientras en el HIBA hallamos una frecuencia de IRAHM en el 6% de los pacientes portadores de Nefropatía por IgA, Packham sólo pudo registrarlo en el 3% de una gran serie de pacientes. (19,20) Por otro lado, los estudios donde luego de cada episodio de HM se investigó inmediatamente la evolución de la función renal (prospectivos) se observaron incidencias de IRAHM muy superiores (38 a %). (21,22) Se han descrito también episodios similares de IRAHM en pacientes cirróticos con Nefropatía IgA secundaria, donde los episodios de HM constituyen una rareza. (23) Aunque el deterioro de la función renal suele ser leve y rápidamente reversible, por lo que bastantes casos pasan inadvertidos, un estudio de Praga observó que los episodios de hematuria que cursaban con IRA eran de mayor duración que los otros (4,8 ± 1,3 frente a 3,5 ± 1,5 días). Refería además que el aumento de la creatinina sérica se manifestaba a partir del tercer día de hematuria; y que aunque en la mayoría de los casos fue leve, algunos pacientes desarrollaban una severa IRA llegando incuso algunos a precisar diálisis, observación también realizada por nosotros en nuestros pacientes. (24) Página 9

10 A diferencia de los pacientes con IRA por NTA o de aquellos pacientes con GNRP que suelen prese ntar manifestaciones sistémicas de enfermedad, los pacientes con IRAHM (fundamentalmente aquellos con Nefropatía por Ig A ) suelen exhibir un buen estado general, no desarrollan edemas, hipertensión arterial u oliguria. La anatomía patológica de estos pacientes suele revelar la oclusión de la luz de muchos túbulos por cilindros hemáticos, con notables cambios degenerativos y regenerativos (descamación celular, degeneración vacuolar y mitosis), en los segmentos tubulares con cilindros hemáticos. Estas lesiones tubulares han sido el hallazgo distintivo en la gran mayoría de los casos. Praga observó una clara relación entre la presencia de daño histológico tubular y cilindros hemáticos intratubulares con la gravedad de la IRA. Característicamente las lesiones glomerulares no son de gravedad suficiente para desencadenar IRA; la proliferación de células y el aumento de matriz mesangial suele ser de escasa intensidad y no compromete notablemente extensiones significativas de los ovillos glomerulares. Resulta interesante que Bennet hace 25 años describió la aparición de semilunas en las biopsias renales realizadas durante los episodios de HM, no obstante, el porcentaje de glomérulos afectados era escaso (5-15 %) y por lo general no presentan el carácter circunferencial colapsante del ovillo, por lo que resultaba difícil atribuir la IRA a estas lesiones.(25) La fisiopatogenia de la IRAHM no está absolutamente dilucidada, pero las características clínicas de estos cuadros sugieren que su desarrollo (y su resolución) estaría más relacionado con fenómenos de daño tubular que con la lesión glomerular que estos pacientes presentan. Por otro lado, histológicamente se han descrito fenómenos de captación (eritrofagocitosis) de los hematíes por parte de las células del epitelio tubular, generando severas lesiones ultraestructurales (26). Así como en otras situaciones donde se desarrolla IRA en relación a pigmentos (hemólisis o rabdomiolisis) la lesión fundamental estaría originada por la toxicidad directa de la hemoglobina (o algunos de sus componentes) sobre la célula tubular. En este sentido remeda esos raros casos reportados de IRA en la hemoglobinuria paroxística nocturna donde el ferrihemato ha sido considerado el agente responsable de la IRA en estos pacientes. (27,28) Página 10

11 La otra forma de presentación clínica infrecuente pero potencialmente grave, es aquella que asocia un patrón clínico correspondiente a una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), es decir insuficiencia renal caracterizada por una duplicación de la creatinina sérica en un período no mayor a 3 meses en la mayoría de los casos, con hallazgos histológicos correspondientes a una glomerulonefritis proliferativa predominantemente extracapilar (endo y extracapilar en sentido estricto). El porcentaje de semilunas ( crescents ) resulta habitualmente superior al 50% de los glomérulos en la biopsia renal. Las características clínicas son comunes a las otras GNRP de tipo II (mediadas por complejos inmunes) en relación a la presencia de hematuria dismórfica (habitualmente acompañada con cilindros hemáticos), proteinuria frecuentemente en el rango nefrótico y niveles de tensión arterial variables, pero elevados en aquellos pacientes con mayor caída del filtrado glomerular. ALERTA: Esta entidad constituye una verdadera urgencia para el diagnóstico y tratamiento dentro de las enfermedades glomerulares (ver Pronefro7). En las primeras descripciones de esta entidad su frecuencia había sido estimada en 5% de los casos con Nefropatía por IgA. (29) En algunas series se han reportado frecuencias mayores (30) El carácter rápidamente evolutivo de esta glomerulopatía para aquellos pacientes con un porcentaje de semilunas algo menor no resulta claro. En un estudio biopsias sucesivas en pacientes portadores de neuropatía por IgA demostraban un menor número de semilunas en las segundas biopsias lo cual permitía argumentar sobre la eventual reversibilidad de la proliferación extracapilar en esta entidad. 25 Sólo en la proliferación extracapilar secundaria a enfermedades infecciosas una situación similar ha sido sugerida, ya que en la mayoría de las GNRP (GNRP tipo I, GNRP tipo III y en el grueso de las GNRP tipo II) las semilunas en una proporción superior al 30-40% de los glomérulos constituyen un índice de mal pronóstico de sobrevida renal. 31 Página 11

12 Hay que tener en cuenta que en los pacientes que desarrollan IRA de origen glomerular asociados a glomerulonefritis extracapilares pueden observarse lesiones tubulares similares a aquellos con IRAMH, no obstante, la gravedad del daño glomerular hace imposible precisar hasta qué punto el daño tubular influye en el descenso de la función renal en estos pacientes. FISIOPATOLOGÍA: Cuatro procesos son sustanciales para desarrollar una injuria renal que se exprese como Nefropatía por IgA: la Glicosilación alterada de la IgA1, la síntesis de anticuerpos (Ac) contra IgA1 deficiente en Galactosa (IgA1 dgal), la formación de inmunocomplejos (IC) conformados por estas dos estructuras y por último, el depósito de IC en el mesangio glomerular y el posterior proceso inflamatorio. 1. Aumento de la IgA1 deficiente en Galactosa (Gal) circulante: En el ser humano existen dos tipo de IgA: IgA1 e IgA2. Estas pueden presentarse de un modo monomérico o polimomérico. Los distintos tipos de IgA pueden diferir también en su origen, siendo estos la médula ósea o las mucosas. Las que surgen de este último tejido presenta una proteína adicional, conocida como Componente Secretorio. Como otras inmunoglobulinas, la IgA debe ser glicosilada para completar su estructura. Una alteración en dicha proceso ha sido reconocido como un posible factor patogénico desde hace varios años en esta nefropatía (32, 33). Este proceso de glicosilación consiste en el agregado de cadenas de azucares en la región bisagra de la cadena pesada de la IgA1. Esta porción de la cadena pesada de la inmunoglobulina es mas extensa en la IgA1 que en la IgA2, y es en este sector donde, mediante una O-glicosilación, se unen aproximadamente 6 cadena de azucares, llamadas Glicanos (o Glucanos). Página 12

13 Estos últimos están conformados por una primer molécula de N-acetilgalactosamina (NacGal), que suele unirse a los aminoácidos Serina y Treonina de la cadena pesada. A esta primer estructura de NacGal suelen agregarse, extendiendo la cadena, Gal y Acido Siálico (AcS). La conformación de estos Glicanos puede variar es su composición y estructura, lo que puede ejercer un efecto significativo en las propiedades fisicoquímicas e inmunogénicas de la molécula de IgA1 (34). La afectación puntual consistiría en el déficit de Gal, en los Glicanos unidos a la región bisagra de la cadena pesada de IgA1. En el suero normal la IgA1 presenta distintas formas de O-glicosilación, tanto en la cantidad y posición de los Glicanos que se unen a la región bisagra, como en la composición de estos mismos, conformados por distintas cantidades de GalNac, Gal y AcS (34, 35). En la Nefropatía por IgA existe una sobre presentación de IgA1 dgal, tanto en el suero de los pacientes como en el mesangio glomerular (34). En estos pacientes, el sitio donde se originan o residen las células productoras de IgA1 dgal, es desconocido. La IgA1 sérica o circulante se produce principalmente en la médula ósea, mientras que la IgA1 dgal podría sintetizarse en respuesta a infección en mucosas y ciertas alteraciones en la respuesta inmune contra antígenos comunes de la comida y microbianos, podrían estar implicadas en la producción de las alteraciones en esta molécula (34). A modo de ejemplo, los niveles séricos de IgA1 deficiente en Gal contra patógenos de mucosas, están elevados en pacientes con Nefropatía por IgA comparados con controles sanos (36). Por otro lado, estos niveles elevados de IgA1 deficiente en Gal, se han observado tanto en pacientes con esta nefropatía como en controles sanos (34). Más aún, entre un 40 y 50 % de los familiares de primer grado tiene niveles elevados comparables con pacientes con Nefropatía por IgA, demostrando un posible componente hereditario en esta alteración (37). Tal componente hereditario ha sido observado en distintos grupos raciales y no se explicaría por los distintos niveles séricos de IgA, sugiriendo que distintos mecanismos genéticos influyen en la glicosilación y en la producción. Estos hallazgos sugieren también, que la IgA1 dgal precede el desarrollo clínico de la enfermedad y constituye un factor de riesgo heredable para la Nefropatía por IgA. Página 13

14 Más aún, dado que la mayoría de las personas con niveles elevados de IgA1 dgal no exhiben signos clínicos de injuria renal, este defecto sería insuficiente para causar Nefropatía por IgA y se necesitarían otros eventos patológicos para desarrollar la enfermedad (34). 2. Anticuepos circulantes contra la IgA1 deficiente en Gal. La IgA1 dgal puede ser nefritogénica produciendo agregados de la misma y uniéndose a la matriz mesangial. La autoinmunidad también puede contribuir en esta patología. Si bien una respuesta autoinmune contra células mesangiales no ha podido ser confirmada (38), la región bisagra de la IgA1 dgal puede inducir una respuesta inmune humoral. Así, linfocitos de pacientes con Nefropatía por IgA producen un Ac de tipo IgG que forma IC con la IgA1 dgal. La presencia de este tipo de Ac IgG puede distinguir pacientes con esta patología de controles sanos o pacientes portadores de otras entidades (39). En el suero de pacientes con NIgA, la IgA1 dgal, se encuentra casi exclusivamente en IC unida a Ac de tipo IgG e IgA1. Estos Ac reconocen glicanos de la región bisagra de la IgA (34). Así, los niveles séricos de Ac de tipo IgG correlacionan con la severidad de la enfermedad, como puede valorarse por ejemplo, en la magnitud de la proteinuria. Nos interesa destacar, que estos Ac se encuentran presentes también en el suero de individuos sanos, aunque a niveles más bajos. A nivel histológico, la presencia de Ac de tipo IgG en las biopsias renales, correlaciona con celularidad mesangial y endocapilar (40). Página 14

15 3. Formación de IC que contienen IgA1: En la Nefropatía por IgA, el mesangio representa el espacio glomerular fundamentalmente afectado. En él se depositan IC patológicos previamente formados en la circulación o IgA1 dgal con la posterior unión de Ac formando así IC in situ. La presencia de estos IC circulantes no es patrimonio exclusivo de esta entidad, dado que estos pueden observarse en personas sin enfermedad renal o en paciente con Púrpura de Schonlein Henoch sin nefritis (41-43). No obstante no todos los IC son iguales dado que existen diferencias entre aquellos pacientes que desarrollan nefritis y los que no. Tomando el caso de aquellos enfermos que desarrollan Púrpura de Schonlein Henoch sin afectación renal, el tipo de Ac contra la IgA1 dgal suelen se IgA (y no IgG) y presentan un menor tamaño, de lo que podría desprenderse que no todos los Ac de tipo IgA tienen una verdadera capacidad nefritogénica. En contraste, en enfermos con Púrpura de Schonlein Henoch que sí desarrollan afectación renal, suelen observarse IC de mayor tamaño, y que están constituidos tanto por Ac de tipo IgA como IgG (42). Es posible entonces, que en la Nefropatía por IgA, las características moleculares de los IC, tanto de sus Ag (IgA1 dgal) como de sus anticuerpos (IgG o IgA) determinen el tamaño de los mismos, y consecuentemente su actividad biológica y su tasa de remoción de la circulación. Así, estos IC circulantes, presentan un tamaño mayor a los 800 kd, y no pueden ingresar en el espacio de Disse para ponerse en contacto con su receptor específico a nivel hepatocitario, que constituye su vía normal de catabolismo, persistiendo en plasma y accediendo a la circulación renal y al mesangio glomerular (34). Se ha mencionado también que la actividad biológica de estos IC aumenta en los pacientes con Nefropatía por IgA durante los episodios de macrohematuria (44), aunque no esta determinado aún si esto se debe a una producción aumentada de IgA1 dgal, de los respectivos AC o a otros factores no determinados (45, 46). Página 15

16 4. Depósito mesangial de los IC, activación celular e injuria glomerular Si bien los mecanismos de la activación de las células mesangiales no se conocen en detalle, la injuria glomerular de la Nefropatía por IgA se presenta como proliferación de las mismas y expansión de los componentes de la matriz extracelular. Los trabajos con cultivos de células mesangiales humanas, han sido de mucha utilidad a la hora de evaluar la actividad biológica de los IC que contienen IgA1 dgal de pacientes con esta entidad, constatando por ejemplo, que estos se unen a las células mesangiales de un modo más eficiente que la IgA1 aislada (sin formar IC) o que IC de controles sanos (34). Se ha mencionado también que estos IC inducen a las células mesangiales en cultivos a proliferar, secretar componentes de la matriz extracelular y a liberar factores humorales tales como factor de necrosis tumoral α, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral β (34). Estos factores aparte de propiciar el proceso inflamatorio y de injuria glomerular, podrían incluso, alterar el funcionamiento podocitario tanto en su expresión genética como en la permeabilidad capilar (47, 48). En contraste, aquellos IC de un tamaño relativamente pequeño (menores a 800 kd) o la IgA1 dgal aislada, no tendría un efecto estimulante sobre la proliferación celular (34). Por otro lado, no se ha logrado caracterizar aún cual es el receptor especifico de las células mesagiales implicado en la unión con la IgA1. Si bien los IC que contienen esta inmunoglobulina presentan una alta afinidad por los componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno tipo 4, estos de se unen de un modo preferente a las células mesangiales produciendo su activación. Tanto el receptor de la IgA (CD 89) como los receptores del complemento (CR 1 y 3) no han podido ser confirmados en estas células (49, 50). De modo contrario, se menciona como un posible candidato, al receptor de la transferían (CD 71), ya que este se expresa en la superficie de las células mesangiales cuando estas llevan adelante una proceso de proliferación y tiene la capacidad de unirse a la IgA1 polimérica (51). Más aún, el CD 71 de estas células, se une de un modo efectivo a los IC que contienen IgA1 dgal, lo que produciría un aumento de la expresión del mismo (52, 53). No obstante se desconoce aún si este es el único receptor o si el mismo tiene un rol patogénico primario en esta entidad. Página 16

17 ALERTA: Por último, la activación del sistema de complemento a nivel glomerular produce un aumento del daño tisular y del proceso inflamatorio en esta nefropatía. Este sistema presenta tres vías conocidas para su activación: la vía clásica, la alterna y la de lectina. Componentes específicos de la vía clásica tales como el C1q suele estar ausente en la inmunofluorescencia de estas biopsias. En cambio suelen observarse C3 y el complejo C5b-9 comunes a las distintas vías de activación de este sistema. En pacientes con esta patología, se ha logrado objetivar una activación de este sistema, también a nivel sistémico (39, 54). Los datos previamente mencionados, junto con la observación de que tanto la IgA polimérica como aquellos IC que contiene IgA pueden activar tanto la vía alterna como la de lectina (39, 55, 56), sugieren que estas dos ultimas son las implicadas en la Nefropatía por IgA. Por últimos, señalamos la observación, de que en pacientes cuyas biopsias renales muestran tinciones específicas de la vía de lectina como son lectina de unión a manosa, L-ficolin y C4d, presentarían un peor pronóstico en el largo plazo (57, 58). HISTOPATOLOGÍA DE LA NEFROPATÍA POR IgA A fines de los años 60, un patólogo francés llamado Jean Berger utilizó las aun experimentales técnicas de inmunofluorescencia en un grupo de pacientes que mostraban un patrón proliferativo mesangial en la biopsia renal y se caracterizaban por ser hombres jóvenes, con microhematuria y proteinuria leve, encontrando depósitos mesangiales dominantes de IgA. Y si bien su primer reporte de estos hallazgos, publicado en 1968 bajo el título de Les depots intercapillaires d IgA-IgG no fue tomado seriamente por ciertos círculos, muchos nefropatólogos comenzaron a corroborar estos hallazgos, y es así como en 1969 nace la Nefropatía por IgA o enfermedad de Berger. Página 17

18 A partir de ese momento, el diagnóstico histopatológico de esta enfermedad resulta relativamente sencillo; la presencia de depósitos globales y difusos, dominantes o codominantes de inmunoglobulina A a nivel del mesangio en un paciente sin evidencia clínica o serológica de lupus eritematoso sistémico o de púrpura de Schonlein Henoch, define la enfermedad. En las series originales publicadas por Berger, la mayoría de estas biopsias mostraban una glomerulonefritis focal, aunque otro grupo de pacientes presentaban lesiones crónicas y hasta un 10% eran histológicamente normales. Posteriormente se corroboró que si bien la glomerulonefritis proliferativa mesangial focal y difusa son los patrones hallados con mayor frecuencia, existe una variabilidad histológica muy amplia, que va desde mínimas alteraciones hasta lesiones proliferativas extracapilares difusas. Es por eso, que permanece siendo un desafío predecir a partir de los hallazgos histopatológicos en cada paciente individual, aun cuando tengan presentaciones clínicas similares, quién progresara a enfermedad renal terminal, en cuánto tiempo y qué beneficio puede obtener de una pauta terapéutica determinada. Dentro de las lesiones que pueden encontrarse en la biopsia renal, están aquellas que son proliferativas y las que poseen un curso irreversible (crónicas). PROLIFERACION MESANGIAL Es el hallazgo mas frecuente. Puede presentarse de forma focal o difusa y con diferentes grados de severidad de acuerdo al tiempo de evolución de la enfermedad. Página 18

19 Esta proliferación está representada por un aumento de la matriz extracelular y de células mesangiales ; más de 3 núcleos de células por área mesangial alejada del hilio, pudiendo encontrarse hasta 20 de ellas y marcado aumento de matriz, lo que rememora el patrón lobulado de las glomerulonefritis membranoproliferativas. Figuras 1 y 2 : diferentes grados de expansión y proliferación mesangial. PAS 200X HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR: Determinada por el aumento de células nativas (endoteliales) o circulantes (leucocitos o monocitos) dentro de la luz capilar, que genera disminución u oclusión de la misma. La clasificación de Oxford, refiere que su presencia es un factor predictor de progresión y que tendrían buena respuesta a la inmunosupresión. Figura 3: presencia de células circulantes que producen reducción de la luces capilares, Metenamina Plata, 400X Página 19

20 LESIONES NECROTIZANTES: Se caracterizan por la disrupción focal de las paredes capilares, con depósitos de fibrina y fragmentos nucleares (necrosis fibrinoide). Esta lesión es mucho más frecuente en las formas secundarias de la enfermedad, principalmente en la púrpura de Schonlein-Henoch y denota un mecanismo fisiopatogénico vasculítico. PROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR: Representada por la presencia de más de tres capas de células en el espacio urinario, que además pueden acompañarse de tejido colágeno a medida que esta lesión evoluciona, para finalmente estar constituidas únicamente por tejido fibroso, donde ya la lesión es irreversible. Las semilunas suelen ser segmentarias y pueden encontrarse entre el 15%-45% de las biopsias. Es poco frecuente que la proliferación extracapilar comprometa más del 50% de la población glomerular, aunque existen casos severos en los que las semilunas son circunferenciales y difusas y la entidad se comporta como una glomerulonefritis rápidamente evolutiva. Figura 4: Proliferación extracapilar en la que predomina el componente epitelial. Metenamina Plata 200X Página 20

21 LESIONES ESCLEROSANTES DEFINICIÓN: La esclerosis glomerular se define por la presencia de colapso de luces capilares con aumento de la matriz extracelular que puede acompañarse de material hialino insudado y de adherencias a la cápsula de Bowman. Esta lesión puede ser segmentaria o global, y son factores indiscutibles y reconocidos por la mayoría de clasificaciones existentes como predictores de mal pronóstico. INMUNOFLUORESCENCIA (IF): Los depósitos de inmunocomplejos se ubican predominantemente en el sector mesangial, pero también pueden encontrarse en la región paramesangial, e incluso progresar al espacio subendotelial de las paredes capilares hasta en un 40% de los casos, a lo que algunos autores le adjudican valor pronóstico. La IgA mesangial es fundamentalmente de la subclase IgA1, en su forma polimérica, y existe un predominio de cadenas livianas lambda. También puede hallarse fibrinógeno mesangial en el 50% de los casos. IgA 100% IgM 54% IgG 46% C3 93% Figura 5: Inmunofluorescencia que evidencia depósitos globales de IgA en el área mesangial y en algunas paredes capilares perisféricas TABLA 1: porcentaje de hallazgos de IF en la nefropatía por IgA C4 30% C1q 11% lambda 97% kappa 88% Página 21

22 LESIONES VASCULARES: ALERTA: La nefropatía por IgA suele tener mayor compromiso vascular que otras glomerulopatías y que la población general, lo cual influye en la sobrevida renal y del paciente. Sin embargo, las lesiones vasculares no han sido detalladamente estudiadas y no se incluyen en la mayoría de las clasificaciones más difundidas y utilizadas rutinariamente. En el contexto de esta glomerulopatía pueden hallarse lesiones tanto a nivel arteriolar (hipertrofia de la capa medial, hialinosis y esclerosis) como en las ramas arteriales (hipertrofia muscular y fibrosis intimal), aun en pacientes jóvenes o sin signos de HTA sistémica. La prevalencia de lesiones vasculares en nuestro medio en la NIgA es muy elevada (81.1%), mucho mayor que la referida en otros trabajos. Dada su correlación significativa con factores clínicos e histológicos de pronóstico adverso, debería ser evaluada apropiadamente por los patólogos y especialmente considerada por los nefrólogos al implementar las medidas terapéuticas. Figura 6: hialinosis arteriolar de grado moderado, PAS 40X Figura 7: rama arterial que evidencia leve fibrosis intimal, Tricrómico de Masson 200X Por otro lado, también se han reportado casos de microangiopatía trombótica renal asociadas, su significado no es claro, pero por lo general se vincula con estadíos avanzados y niveles elevados de tensión arterial. Página 22

23 LESIONES TUBULOINTERSTICIALES: ALERTA: El porcentaje de atrofia tubular y fibrosis intersticial, entendidos como daño irreversible, son factores de mal pronóstico y suelen correlacionarse directamente con el grado de daño glomerular y vascular. No existe evidencia de que estas lesiones estén mediadas por inmunocomplejos como sucede a nivel del mesangio, por lo que se interpretan como secundarias a la presencia de glomeruloesclerosis o isquemia. Otro hallazgo histopatológico, aunque no muy frecuente, es la presencia de cilindros eritrocíticos que producen oclusión completa de la luz tubular en pacientes que presentan antecedentes de macrohematuria y deterioro agudo de la función renal. En estos casos también puede observarse daño tubular debido a eritrofagocitosis o restos pigmentarios en el epitelio de los mismos. Figura 7: Presencia de cilindros eritrocitarios que ocluyen completamente la luz tubular. Tricrómico de Masson 200X SISTEMAS DE CLASIFICACION HISTOPATOLOGICOS: Dada la amplia gama de patrones histológicos que pueden aparecer en esta glomerulopatía, tanto nefrólogos como patólogos han intentando desarrollar una estrategia de clasificación reproducible que pueda predecir el pronóstico a partir de la biopsia renal. Página 23

24 Si bien existen factores histopatológicos bien definidos que tienen correlación con la progresión clínica de la enfermedad, al día de hoy no existe un sistema de graduación universalmente aceptado. A continuación se enumeran brevemente algunas de las propuestas mas difundidas: 1) CLASIFICACIÓN DE HASS: Histologic subclassification of IgA nephropathy: A clinicopathologic study of 244 cases (7). CLASE I: lesiones histológicas mínimas CLASE II: glomeruloesclerosis focal y segmentaria CLASE III: glomerulonefritis proliferativa focal CLASE IV: glomerulonefritis proliferativa difusa CLASE V: glomerulonefritis crónica avanzada En esta clasificación se demuestra que existe una correlación progresiva estadísticamente significativa entre la subclase histológica y la sobrevida renal. No tiene en cuenta la presencia de lesiones vasculares o tubulointersticiales. 2) SISTEMA DE GRADACIÓN DE LEE: Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome (6) Es un método simple de reproducir, gradúa la nefropatía de acuerdo al porcentaje de lesiones glomerulares, demostrando que junto con algunos parámetros clínicos ( presencia de HTA, IR o proteinuria >1gr), los grados histológicos se asocian significativamente con enfermedad renal progresiva. Página 24

25 GRADO I: Normal o hipercelularidad mesangial focal GRADO II: Hipercelularidad mesangial difusa o < 25% glomérulos con SL, ES o EG. GRADO III: 25-49% glomérulos con SL, ES o EG GRADO IV: 50-75% glomérulos con SL, ES o EG GRADO V: > 75% glomérulos con SL, ES SL: semilunas, ES: esclerosis segmentaria, EG: esclerosis global. 3) SCORE HISTOPATOLOGICO DE RADFORD Y DONADIO: Predicting Renal Outcome in IgA Nephropathy (59). Evalúa a través de un método semicuantitativo lesiones glomerulares, tubulointersticiales y vasculares, dándole un puntaje de o a 3 a cada una de ellas de acuerdo a la gravedad y/o extensión de los parámetros. Score Glomerular Score Tubulointersticial Score Vascular (x2)* Hipercelularidad mesangial Aumento de la matriz mesangial Esclerosis glomerular global Disrupción de la luz capilar Semilunas celulares Adherencias fibrosas o esclerosis segmentaria Dilatación tubular Vacuolización tubular Atrofia tubular Cilindros hemáticos Cilindros hialinos Infiltrados intersticiales Edema intersticial Fibrosis intersticial Esclerosis / hialinosis Engrosamiento intimal Hipertrofia medial * Las lesiones vasculares deben tasarse en las arteriolas y en las ramas arteriales. El score tiene un valor máximo de 60 puntos, siendo 11 el nivel de cohorte que marca un riesgo aumentado de progresión a enfermedad renal terminal. El score glomerular mayor de 5 puntos por sí mismo, y dentro de este, la presencia de esclerosis glomerular serían los únicos con valor pronóstico independientes. 4) CLASIFICACIÓN DE OXFORD: The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification, The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions, correlations, and reproducibility (60). Página 25

26 La clasificación de Oxford es el resultado de un extenso trabajo llevado a cabo desde 2005 por un grupo numeroso de nefrólogos y patólogos, cuyo objetivo fue determinar en 265 pacientes adultos y niños con nefropatía por IgA, con seguimiento promedio de 5 años, las lesiones histológicas más relevantes para el pronóstico, que tuvieran además una reproducibilidad aceptable interobservador y que fueran suficientemente fáciles de tasar rutinariamente. Es así que se definieron cuatro variables, conocidas con las siglas MEST, que serían predictores independientes de riesgo de progresión en la Nefropatía por IgA. Variable Definición SCORE HIPERCELULARIDAD MESANGIAL (M) HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR (E) ESCLEROSIS GLOMERULAR SEGMENTARIA (S) AT/FI ( lo que sea mayor) (T) < 4 células por área mesangial= células por área mesangial= células por área mesangial = 2 > 8 células por área mesangial = 3 Hipercelularidad dada por aumento de celulas intracapilares que reduzcan la luz Cualquier porcentaje de esclerosis sin que comprometa todo el glomérulo, o presencia de adherencias Porcentaje de área cortical comprometida M0 < 0,5 M1 > 0,5 E0 ausente E1 presente S0 ausente S1 presente T0 = 0-25% T1= 25-50% T2= > 50% Página 26

27 Actualmente existen numerosas publicaciones de diferentes partes del mundo que en términos generales aceptan esta clasificación, aunque coinciden en la necesidad de continuar realizando validaciones con estudios prospectivos que ratifiquen la propuesta y tal vez sean considerados e incluidas otras variables. HISTORIA NATURAL Y FACTORES PRONÓSTICO. Si bien el modo más frecuente de presentación clínica ha sido la hematuria macroscópica recurrente eventualmente en relación con una infección del tracto respiratorio superior, en un número importante de pacientes la Nefropatía por IgA se manifiesta por anormalidades urinarios, caracterizadas por una hematuria microscópica persistente, asociada o no a proteinuria de baja cuantía. Las anormalidades urinarias asintomáticas de este amplio grupo de pacientes ha sido frecuentes subdiagnosticado. Esto, junto con las distintas indicaciones de biopsias renales de los distintos centros nefrológicos, ha generado una importante selección sobre aquellos pacientes que han sido biopsiados y cuyo curso clínico ha sido monitoreado. Esto podría explicar en parte la disparidad en la evolución clínica en muchas de las series publicadas (4). Esta nefropatía suele presentar un curso clínico indolente, con manifestaciones clínicas poco específicas y en algunos pacientes una lenta progresión a la insuficiencia renal. Desde un punto de vista morfológico se observa una gradual conversión desde una inicial proliferación y expansión mesangial a una esclerosis mesangial y a nivel intersticial del infiltrado de leucocitos a la fibrosis. Pese a este curso clínico aparentemente oligosintomático, las consecuencias de la enfermedad son extremadamente variables y difíciles de predecir. En un muy pequeño porcentaje de los mismos (aproximadamente el 4 %), se ha observado una remisión de la enfermedad por períodos prolongados, incluso sin tratamiento, mientras que por otro lado, un proceso de rápida progresión a la insuficiencia renal, también ha sido reportado en casos aislados, asociado a la presencia de proliferación extracapilar o lesiones segmentarias necrotizantes en asas capilares. Página 27