Cuarto encuentro de Final de Residencia Societat Catalana d Hematologia i Hemoteràpia Marzo 2016 Dra Luz Muñoz Servicio de Laboratorio Corsorcio Universitario Parc Taulí, Sabadell
SLPC-T Conjunto de enfermedades que se originan de linfocitos T maduros periféricos. Entidades poco frecuentes (10-15% de los LNH). Gran dificultad en su diagnóstico. Tienen unas características biológicas y clínicas muy heterogéneas. Gran similitud de la célula neoplásica con su originaria normal (en cuanto a fenotipo y a veces morfología). Ausencia de marcadores fenotípicos y genéticos específicos.
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE FENOTIPO T (SLPC-T) PRIMARIAMENTE LEUCÉMICOS
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T Junto con la LLGG-T es el SLPC-T con expresión leucémica más frecuente. Aunque es una enfermedad rara (2% de las leucemias maduras). CLÍNICA Clínica agresiva: leucocitosis con linfocitosis rápidamente progresiva (>100.000) con moderada anemia y trombopenia. Se acompaña habitualmente de hepatoesplenomegalia y menos frecuentemente adenopatías y afectación cutánea (20%) sin eritrodermia, y efusiones serosas. El 10% de los pacientes pueden presentar una forma más indolente con menor linfocitosis y ausencia de organomegalias con estabilidad durante varios meses o años pero con progresión en todos los casos a la forma agresiva.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T MORFOLOGÍA EN SANGRE PERIFÉRICA Existen tres tipos de morfología: 1.Forma clásica: linfocitos de pequeño-moderado tamaño con citoplasma basófilo con blebs, con un núcleo irregular con un nucleolo prominente. Más frecuente. 2. Linfocitos son pequeños sin nucleolo visible al microscopio óptico. 20% de los casos. 3. Variante cerebriforme: forma más infrecuente (5%). Las variedades morfológicas no se asocian ni con la clínica ni con el pronóstico.
MOROLOGÍA LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T INMUNOFENOTÍPO El patrón más frecuente es el del linfocito T maduro naïf: CD4+ CD8-, negatividad para marcadores de inmadurez Tdt. CD1a, con expresión de CD3 débil, CD2+, CD26, CD28 y habitualmente CD7+. Menos frecuentemente (25%) pueden ser CD4+ CD8+. En algunos casos el CD7 puede ser negativo (expresión aberrante) El 80-85% de los casos muestran expresión citoplasmática de TCL1. Este marcador es específico de esta entidad y no se observa en otros SLPC-T.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T: INMUNOFENOTIPO
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T GENÉTICA Cariotipos complejos con alteraciones recurrentes sobretodo en los cromosomas 14, 8 y 11. La alteración más frecuente (80%) es la inv 14 (q11;q32). El 10% pueden presentar la t(14,14) (q11; q32). Importante para el diagnóstico reordenamiento de TCL1 por FISH, en los casos sin alteración citogenética de 14 q32. Estas alteraciones producen una activación del protoconcogen TCL1 (14 q32) con la consecuente sobreexpresión de la proteína tcl1 que se asocia a la malignización de las células. El estudio mutacional mediante secuenciación ha mostrado alteraciones en la vía de señalización de JAK- STAT (especialmente en JAK3 y STAT5b). Lo que ofrece posibles opciones terapéuticas mediante inhibidores de estas proteínas.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T PRONÓSTICO Y TRATAMEINTO Curso agresivo con supervivencia inferior a 1 año. Pueden haber formas indolentes (10%) con un curso mas estable durante meses o años pero con progresión siempre a las formas agresivas. Refractariedad al tratamiento quimioterápico convencional. Mejores respuestas con alemtuzumab (80% de RC) y consolidación con trasplante de médula ósea. Otros esquemas pueden ser alemtuzumab y FCM o alemtuzumab y deoxycoformicina.
LEUCÉMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES Expansión clonal de linfocitos T maduros citotóxicos. Su morfología y su immunofenotipo es igual al de la célula normal por lo que su diagnóstico con frecuencia es difícil. Espectro variado: procesos reactivos/benignos transitorios o crónicos, procesos neoplásicos indolentes, procesos neoplásicos más sintomáticos. CLÍNICA Los pacientes suelen estar asintomáticos (1/3) Las manifestaciones clínicas más típicas son las citopenias (especialmente la neutropenia) y las consecuentes infecciones bacterianas de repetición, anemia y trombopenia. Esplenomegalia (40% de los casos) y muy poco frecuente adenopatías, síntomas B, etc. Esta entidad se puede asociar a diferentes situaciones como enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide), síndromes mielodisplásicos, linfomas, etc.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES MORFOLOGÍA La linfocitosis es variable y aunque no existe un consenso como criterio diagnóstico se requiere >2x10 9 /L (según la OMS), pero según otros grupos se requiere >1x10 9 /L por un período >6 meses o > 25% de linfocitos grandes granulares. La célula predominante es un linfocito de tamaño moderado con amplio citoplasma con granulación azurófila. La morfología es idéntica al linfocito T normal. Médula ósea Importante en el diagnóstico especialmente en casos con mínima linfocitosis. Infiltración característica nodular o intersticial variable pero en general no muy importante. La neutropenia es por acción de las citoquinas o anticuerpos antineutrófilo más que por infiltración medular.
MORFOLOGÍA DE LA LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES
LEUCÉMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES INMUNOFENOTIPO El patrón más característico es: CD3+, TCR αβ+, CD8+ CD4- (80% de los casos) Más infrecuentemente pueden expresar: CD4+ CD8-, CD4- CD8-, CD4+ CD8+. Genética No existe una alteración citogenética típica. Reordenamiento de TCR, obligatorio para el diagnóstico.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO Los casos asintomáticos no deben tratarse. Solo requerirán tratamiento los casos con citopenias severas (neutropenia con infecciones de repetición) o bien en los que se produce un importante incremento de la linfocitosis con esplenomegalia. El tratamiento de elección son inmunosupresores como metotrexato, ciclofosfamida,ciclosporina A. Consiguen mejoría de las citopenias pero no la remisión completa de la enfermedad. Los casos con gran carga tumoral pueden tratarse con alemtuzumab. El curso suele ser crónico son supervivencias superiores a 10 años y su evolución a linfoma agresivo es rara.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO EPIDEMIOLOGÍA Neoplasia causada por la infección del retrovirus humano HTLV-1. Esta infección tiene una distribución geográfica con zonas endémicas como Japón, Caribe y algunas zonas de África central. En el resto del mundo se han descrito también casos esporádicos, a través de la inmigración de pacientes de las zonas endémicas. En España con mayor frecuencia se han detectado pacientes inmigrantes de centroamérica (Chile y Brasil) o la región central o este de África. Entre los años 1989 y 2012 se han registrado 229 casos de infección por HTLV-1, de estos 17 pacientes desarrollaron una leucemia/linfoma T del adulto. Para el diagnóstico es imprescindible la seropositividad de HTLV-1.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO CLÍNICA Existen 4 formas de presentación: 1.Forma aguda (más frecuente): marcada leucocitosis, linfoadenopatias generalizadas, hepatoesplenomegalia, rash cutáneo, hipercalcemia con lesiones óseas líticas. Clínica grave y aguda. 2.Variante linfomatosa: clínica similar a la aguda pero sin tanta expresión en sangre periférica, presencia de adenopatías generalizadas menor afectación ósea. 3.Variante crónica: afectación cutánea con rash exfoliativo, menor expresión en sangre periférica y sin hipercalcemia. 4.Variante smoldering: afectación cutánea o pulmonar, con cifra de leucocitos normal y menos del 5% de linfocitos neoplásicos circulantes. El 25 % de las formas crónicas evolucionan a agudas tras un periodo (meses o años).
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO MORFOLOGÍA
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO INMUNOFENOTIPO
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO GENÉTICA Con frecuencia hay alteraciones citogenéticas múltiples que afectan mas frecuentemente a 14q y 3p. Frecuente alteraciones en tumores supresores como p53 o p14/p16. Importancia la detección de la mutación de p53 para el tratamiento. Se detecta también integración monoclonal de HTLV-1 en las células neoplásicas y reordenamiento clonal del receptor T.
LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Son factores pronósticos el subtipo clínico, la edad, la LDH y los niveles de calcio. Las formas aguda y linfomatosa tienen mal pronóstico con una supervivencia que va de semanas a algo más de 1 año. Con frecuencia la causa de muerte son infecciones oportunistas. La formas crónica y smoldering tienen mejor pronóstico con mayor supervivencia aunque algunos casos se transforman a formas agudas. El tratamiento incluye zidovudina, interferón y quimioterapia seguido de alotrasplante. Los pacientes con mutación de p53 no responderían a zidovudina y podrían tratarse con alentuzumab y consolidación con trasplante.
SÍNDROME DE SÉZARY Se define como la tríada: 1. Afectación cutánea en forma de eritrodermia 2. Adenopatías, generalmente 3. Presencia de linfocitos T neoplásicos (células de Sézary) en sangre periférica, ganglio o piel. Para la definición de síndrome de Sézary se requiere junto con la eritrodermia uno o más de estos datos: 1. Cifra absoluta de células de Sézary (>1.000/ mm 3 ) o un 5% de la fórmula leucocitaria. 2. Alteración CD4/CD8 > 10, fenotipo aberrante (pérdida de expresión de antígenos T). 3. Demostración clonalidad T mediante biología molecular.
SÍNDROME DE SÉZARY CLÍNICA Afecta a adultos especialmente a partir de 60 años. Afectación cutánea en forma de eritrodermia generalizada y adenopatías. Prurito, alopecia, hiperqueratosis palma y plantar. Histología cutanea Similar a la de la micosis fungoide: infiltración por células cerebriformes con epidermotropismo y presencia de microabceos de Pautrier. Con al progresión tumoral la infiltración en la dermis se hace mas difusa y puede perderse el epidermotropismo.
MORFOLOGÍA SÍNDROME DE SÉZARY Existen dos variantes de la célula de Sézary la variante grande y la variante pequeña. La variante pequeña (célula de Lutzner) es muy difícil de reconocer microscopio óptico es un linfocito de pequeño tamaño, con el núcleo irregular (es la variante mas frecuente). La variante grande, es un linfocito de mas tamaño similar a un monocito, con un núcleo grande irregular con pliegues o surcos. En ocasiones pueden observarse alguna célula polilobular, similar a la de la leucemia/linfoma T del adulto. En el mismo paciente suelen coexistir a la vez las dos variantes morfológicas en número variable. No suele haber afectación medular.
SÍNDROME DE SÉZARY Inmunofenotipo CD4+, CD8-, CD3+, TCRβ, CD5, expresión débil o nula de CD7 o de otros marcadores T : CD5, CD2, CD3. Característicamente son CD25 (a diferencia de la leucemia/linfoma T del adulto).- Recientemente se ha detectado expresión aberrante de CD158 en estos pacientes. Genética Cariotipos complejos sin ninguna alteración recurrente o específica. Reordenamiento de TCR.
SÍNDROME DE SÉZARY PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO La mayoría de pacientes requieren tratamiento sistémico: diferentes estrategias interferón, bexaroteno, inhibidores de HDAC, fotoaféresis extracorpórea, alemtuzumab, poliquimioterapia (CHOP) y TPH. La supervivencia a los 5 años es del 25%.
CONCLUSIONES Los SLP-T maduros son un grupo heterogéneo de enfermedades con una patogenia, clínica y pronóstico muy diferente, pero que comparten características morfológicas, fenotípicas y genéticas entre ellos e incluso con las célules T normales, lo que dificulta enormemente el diagnóstico de estas entidades. Es imprescindible la integración de toda la información clínica, morfológica, fenotípica y genética para el correcto diagnóstico. En los casos con afectación leucémica primaria el exhaustivo estudio morfológico, inmunofenotípico y genético de la sangre periférica es necesario para el correcto diagnóstico. El avance en los conocimientos patogenéticos moleculares de estas enfermedades nos ayudará en su diagnóstico así como en conseguir nuevos tratamientos diana que aumenten la supervivencia.
CASO CLÍNICO
Hombre de 56 años ingresa por shock séptico de origen respiratorio. Antecedentes patológicos Hiperreactividad bronquial. Dislipemia Historia hematológica Diagnosticado previamente de neutropenia crónica idiopática (6 años antes) con cifra de neutrófilos < 0,5x10 9 /L. El paciente había presentado varios episodios infecciosos graves: sepsis por celulitis necrotizante, infección grave con absceso muscular por Pseudomona Aeruginosa y varios ingresos por infecciones respiratorias. Aspirado medular: disminución de la serie granulopoyética sin otras alteraciones.
NEUTROPENIA CRÓNICA IDIOPÁTICA Entidad poco frecuente y difícil de diagnosticar. Más frecuente en mujeres. Leucopenia con neutropenia de intensidad variable. Poco frecuente la clínica infecciosa grave. Respuesta a G-CSF.
Enfermedad actual Ingresa por shock séptico de foco respiratorio. Hipertensión pulmonar grave con disfunción ventricular derecha. Analítica: leucocitos 2.5x10 9 /L (3% neutrófilos < 0,1x10 9 /L) (92% linfocitos). Morfología de sangre periférica: 37% de linfocitos grandes granulares (0.9x10 9 /L) Aspirado medular: celularidad abundante, presencia de las 3 series hematopoyéticas, sin rasgos dismórficos significativos. Presencia de un 19 % de linfocitos maduros, polimorfos algunos con granulaciones citoplasmáticas. Cariotipo medula ósea: normal.
92% linfocitos (37% linfocitos grandes granulares, cifra absoluta: 0.9x10 9 /L)
Reordenamiento TCR: clonal INMUNOFENOTIPO
Clínica Neutropenia grave y sintomática Hipertensión pulmonar grave idiopática Sangre periférica <1x10 9 /L linfocitos grandes granulares Fenotipo CD8+ con alguna aberración fenotípica Reordenamiento TCR clonal Aspirado medul.lar Infiltración intersticial por 20% de linfocitos grandes granulares.
DIAGNÓSTICO LEUCEMIA DE LINFOCITOS T GRANDES GRANULARES Algoritmo diagnóstico v Clínica: citopenias, esplenomegalia, v Linfocitosis: > 2.000 linfocitos grandes granulares < 1.000 linfocitos grandes granulares en sp necesario población T aberrante por fenotipo y reordenamiento TCR v Presencia de una población T citotóxica en médula ósea.
Evolución Inició tratamiento con metotrexate junto con tratamiento para la hipertensión pulmonar. Después de varios meses y por refractariedad al tratamiento (persistencia de la neutropenia y de la HTP) se cambió a ciclofosfamida con buena respuesta (normalización del hemograma, no clínica infecciosa y mejoría de la hipertensión pulmonar. El paciente ha mantenido esta respuesta durante varios años hasta que hace unos meses ha vuelto ha aparecer la neutropenia con la presencia de la población T citotóxica aberrante y empeoramiento de la clínica pulmonar.