Características clínicas de los diferentes grupos de enfermedades neuromusculares: Secuelas y tratamientos Adolfo López de Munain Hospital Universitario Donostia
FISIOLOGÍA DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO Contracción muscular Inervación acetilcolina Potencial de acción Sarcómero
MIOPATIAS Clínica general Debilidad Atrofia Fatigabilidad Miotonía Calambres (contracturas) Cansacio Manifestaciones extramusculares
Distribución de la debilidad en diferentes miopatías a)duchenne-becker b)emery Dreiffus c) Distrofia de cinturas d)fsh e)miopatías distales f) Distrofia óculo-faríngea
MIOPATIAS Métodos de estudio Clínica (edad de inicio, topografía, simetría, curso evolutivo, síntomas asociados) Herencia Estudio de enzimas musculares (CK, aldolasa) o determinaciones de ac (anti-srp, Anti-Jo, anti Ku, etc ) Neurofisiología (EMG/ENG) Imagen (RM/TAC) Estudio histológico Estudio molecular
APORTACIONES DE LA NEUROIMAGEN Determinación de patrones que ayudan al diagnóstico. Seguimiento evolutivo. Detección de músculos no afectos que puedan dar claves para el tratamiento Confirmar o descartar enfermedad muscular Selección de músculo para realizar biopsia muscular
PRINCIPALES MIOPATIAS Clasificación Esporádicas Miopatías inflamatorias/tóxicas Hereditarias Distrofias musculares Distrofia miotónica (AD) Distrofia facioescapulohumeral (AD o esporádicas) Distrofias de Cinturas (AD, AR, X) Distrofinopatías (X) Miopatías congénitas Miopatías centronuclear, multiminicores, central core (AR mayoría) Miopatías metabólicas Glucogenosis (Pompe, McArdle,..) (AR) Encefalomiopatías mitocondriales Herencia mitocondrial Herencia nuclear
Distrofias musculares MUSCULO NORMAL Patrón distrófico en las biopsias musclares MUSCULO DISTROFICO Infiltrado inflamatorio, variación en el tamaño de las fibras, necrosis, regeneración Incremento de la CK sérica Debilidad y atrofia muscular
Distrofia Miotónica tipo1: DM1
FENOMENO DE ANTICIPACION Fenómeno de anticipación 63-11 5-11 C T 11-11 266-5 3-7 1167-3
DISTROFIA FACIOESCAPULOHUMERAL
DISTROFIAS DE CINTURAS (LGMD) Belong to the group of progressive muscular dystrophies : the most frequent and most complex group of muscular pathologies 1884 First description by Erb 1954 Definition by Walton and Natrass 1991 First localization of an LGMD form in a genetic isolate in the Réunion Island 1992 Demonstration of the genetic heterogeneity 1993-2012 Identification of 10 different entities for the recessive forms LGMD= limb girdle muscular dystrophies LGMD1: dominant LGMD2: recessive
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA DISTROFIA DE CINTURAS LGMD2A (Fardeau et al, 1996, Urtasun et al, 1998) La distrofia de cinturas recesiva más frecuente (en Guipúzcoa, casi única) Edad de inicio generalmente en la adolescencia Debilidad proximal en cintura pélvica y Escapular. CK muy elevada Musculatura facial habitualmente respetada Desarrollo intelectual normal Escapula alata muy frecuente Pseudohipertrofia gemelar rara salvo en algunos grupos (Japón y Brasil) Afectación cardíaca excepcional Evolución variable, menos grave que Duchenne y Algunos benignos pero en general en silla de ruedas tras 20 años de evolución
CALPAINOPATÍA LGMD2A Fisher et al J Neurol 2005; 252: 538-547
DISTROFINOPATIAS Enfermedad de Duchenne Enfermedad de Becker Mialgias y calambres HiperCKemia asintomática Miocardiopatía ligada al cromosoma X Mujeres portadoras sintomáticas
DISTROFINOPATÍAS/EPIDEMIOLOGÍA Enfermedad de Duchenne 1 / 3.300-3.500 varones nacidos vivos Enfermedad de Becker 1 / 7.000 varones nacidos vivos 10% de las mujeres con hiperckemia asintomática
DUCHENNE-CLINICA Inicio primeros años de la vida (18 meses - 5 años) Silla de ruedas: 7-13 años Fallecimiento: segunda-tercera década de la vida Insuficiencia respiratoria Insuficiencia cardiaca Se puede prolongar la vida hasta los 30-40 años con ventilación y tratamiento rehabilitador
DUCHENNE-BIOPSIA MUSCULAR Hematoxilina-Eosina Tricrómico de Gomori Inmunotinción distrofina normal Inmunotinción distrofina patológica
DUCHENNE- AFECTACION CARDIACA Alteraciones del ritmo: Se inician a los 6 años. En la adolescencia presentes en 95-100% Taquicardia sinusal inapropiada Arritmia sinusal Extrasístoles auriculares y ventriculares Alteraciones ECG Ondas Q Ondas R altas Ondas T melladas Miocardiopatía dilatada 10% de los menores de 15 años 57% en los mayores de 18 años 70% en los mayores de 25 años
DUCHENNE- AFECTACION CEREBRAL CI medio en niños con DMD: 80 85 30% niños con DMD CI<70 Perfil cognitivo: déficits en Expresión verbal Memoria Lectura Matemáticas Capacidad de deletrear Anomalías estructurales (TAC): 67% DMD ligera atrofia cortical 30% DMD atrofia cortical importante 60% DMD ligero aumento de tamaño ventricular Brain 2002; 125: 4-13
NEUROIMAGEN MUSCULAR DMD
ENFERMEDAD DE BECKER Inicio 5-25 años Distribución similar a DMD Pérdida de deambulación 25 o más años tras diagnóstico Dolor muscular con el ejercicio Hipertrofia de pantorrillas Cardiomiopatía 65-75% de los pacientes. Aumenta con la edad No proporcional a la afectación muscular Retraso mental: Raro. Solo en ciertas mutaciones (Dp140, Dp71)
MIALGIAS Y CALAMBRES Inicio en la infancia Dolores musculares con el ejercicio Ocasionalmente rabdomiolisis Fuerza y trofismo muscular normal CK elevada de forma constante Posible cardiomiopatía
MIOCARDIOPATÍA LIGADA AL CROMOSOMA X Inicio en adolescencia Tipos Miocardiopatía dilatada Miocardiopatía hipertrófica Trastornos de conducción Afectación muscular escasa o nula Posible elevación de CK Mutaciones en promotores y exón 1
MUJERES PORTADORAS DE MUTACIÓN HiperCKemia 70% de las portadoras 1/10 mujeres con hiperckemia es portadora de mutación en el gen de la distrofina Debilidad-mialgias-calambres (5-10%) Inicio 16-48 años Proximal Miembros superiores más que los inferiores Asimétrica con frecuencia Cardiomiopatía (84%) Habitualmente subclínica Alteraciones de ritmo y/o miocardiopatía dilatada
MIOPATIAS/DISTROFIAS CONGENITAS Congenital Myopathy Congenital Muscular dystrophy Cortesía Dra. Quijano-Roy
Miopatías congénitas (MC) Miopatía nemalínica (NM) Miopatía central core (CCD) Miopatía multi-minicore (MmD) Miopatía centronuclear Miopatía miotubular Rasgos generales de las MC: CK Normal Marcadores morfológicos Curso clínico no progresivo Ausencia o leves contracturas en extremidades
Miopatía nemalínica Presencia de rods o cuerpos nemalínicos en la sección de las fibras musculares
MIOPATIA NEMALINICA NEM1: α-tropomiosina(tpm3) 1q21-q23 AD mild form(missense mutation)(n.laing, 1995) AR severe form(nonsense mutation)(p.tan, 1999) NEM2: nebulina(neb) 2q21-q22 NEM3: α-actina(acta1) 1q42 NEM 4: β-tropomiosina(tpm2) 9q AR severe and mild forms(nonsense mutations) (K.Pelin, 1999) AD mild and severe form(k.novak, 1999) AR severe form(k.novak, 1999) AR excess thin myofilaments«actin myopathy» (K.Novak, 1999) AD mild Nemaline Myopathy(K.Donner, 2000) NEM5:troponinaTgene(TNNT1)19q13.4 AR severe Amish Nemaline Myopathy (J.Johnston, 2000) NEM 6: miotilina 5q31 AD LGMD with rods(m.hauser, 2000)
MIOPATIA CENTRAL CORE Areas redondeadas (cores) en la secciones transversas de las fibras TG NADH AT P 9,40
CENTRAL CORE DISEASE Unique central core Unique eccentric core Single or multiple peripheral cores Unique core in small fibres With multiples cores In the bigger fibres NADH SDH SDH SDH ATP 9,4 ATP 9,4 ATP 9,4 ATP 9,4 R4861H ( exon 101) R4893W ( exon 102 ) R4825 C ( exon 100 ) Del 3aa ( exon 91 ) RyR 1 gene mutation
Miopatía Multi-minicore (MmD) HE ATPase 9.4 NAD H Minicores: areas focales de depleción mitocondrial Desorganización sarcómero Rasgos centrales Corta longitud En fibras tipo 1 & 2 Bordes pobremente definidos Lesiones no específicas: Ausencia de otras causas El patrón distróficon es causa de exclusión EM Corte longitudinal semifino
Criterios diagnósticos de las Distrofias Congénitas (Dubowitz 1985) Lesiones distróficas Tejido conectivo endomisial Necrosis-regeneración+/- Variabilidad en el tamaño de fibras No otras lesiones estructurales Debut precoz(nacimiento/infancia precoz) Hipotonía, debilidad, retraso motor
DIAGNOSIS Fenotipo: buscando marcadores típicos. CK y aldolasa. RM Cerebral. Biopsiamuscular: Patología Immunohistoquímica Otros: RM muscular, EMG-VCN, Potenciales Evocados, ERG
Marcadoresclínicos Retraso mental, malformación SNC Hiperlaxitud distal. Hiopotonía cervical o rigidez cervical Pseudohipertrofia muscular(pantorrila, lengua,..) Fallo respiratorio: Afectación progresiva de la capacidad respiratoria. Hipoventilación hipercapnia nocturna (polisomnografía), Cardiomiopatía Afectación ocular
Estudiossobrela biopsiamuscular Inmunohistoquímica/Western-Blot: -Merosina(sepuedeestudiarenlapiel) - Alfa-Distroglicano(α-DG) - Colágeno VI Descartar otras distrofias musculares (Distrofinopatías, sarcoglicanos, calpaina 3, disferlina, emerina, lamina A/C ).
MDC-1A: Primary Merosin-deficiency (6q22, LAMA2) Homogeneous Clinical & neuroradiological picture: Congenital hypotonia + EMG: myopathic signs HYPER-CK + Early joint contractures + Diffuse white matter abnormality + Abnormal Visual and Somato-sensory evoked potentials
Laminina - 2 α2 chain CMD β1 chain γ1 chain CMD LAMA2 gene Chr. 6q22 Control Helbling-Leclerc et al, 1995 Cortesia de Dra. Norma B. ROMERO
Ullrich CMD (UCMD) Scleroatonic muscular dystrophy(ullrich 1930): Striking distal hyper-extensibility Proximal joint contractures Restrictive respiratory insufficiency in the course Normal intelligence Normal or slightly increased CK levels Limitation of axial and proximal mobility; joint contractures may exist since birth Congenital hip dislocation/ arthrogryposis or limb deformities are very frequent Cortesia de Dra. Susana Quijano Roy
Ausencia de colageno tipo VI α3 cadena (α3(vi)) Biopsia muscular Cultivo de fibroblastos piel Control Patient α3(vi) Perlecan α3(vi) DAPI Cortesia de Dra. Susana Quijano Roy INSERM U582
Cortesia de Dra. Susana Quijano Roy
Cortesia de Dra. Susana Quijano Roy
Rigid Spine Muscular Dystrophy (RSMD1) -Early and severe rigidity of the spine: weakness of neck flexors, contractures of neck and spinal extensors. Most prominent sign. <10 years - Respiratory involvement: nocturnal hypoventilation - Scoliosis - Typically, dystrophic pattern, but often mild - Usually, no major limb contractures INSERM U-582
MIOPATIAS ESPORADICAS Miopatias inflamatorias Miopatias tóxico-medicamentosas Miopatias metabólico-endocrinas
MIOPATIAS INFLAMATORIAS Dermatomiositis Miositis por cuerposde inclusión Polimiositis Miositis necrotizanteautoimmune
RasgosclínicosMiopatíainflamatoria Debilidad proximal Presencia de infiltrados inflamatorios en la biopsia muscular Aumento de expresión de complejo principal de histocompatibilidad de clase I Posible etiología autoinmune
Miopatía necrotizante autoinmunei Entidad emergente Debilidad aguda o subaguda, simétrica, proximal>distal Niveles de CK muy elevados Puede afectar a pacientes de cualquier edad pero es más frecuente en adultos.
Clasificación actual Asociada a anticuerpos anti-srp Asociada a anticuerpos anti-hmgcoar Asociada a síndrome anti-sintetasa Paraneoplásica Miopatía necrotizante con capilares pipestem
MIASTENIA La Miastenia Gravis es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos frente a proteínas de la unión neuromuscular
Clasificación MGFA 2000 Ocular Generalizada: Síntomas A: Predominio de debilidad en las extremidades +/-ocular Síntomas B: Predominio de debilidad bulbar +/- ocular Disfagia Disartria Debilidad cervical
Ocular I Generalizada Leve II A-B Moderada III A-B Grave IV A-B Intubación V Neurology 2000; 55:16-23
Diagnóstico Evaluación Clínica EMG / Test Tensilón Anticuerpos
Miastenia anti-musk Afectación bulbar Más incidencia de crisis respiratorias Pueden no tener clínica generalizada 50 % mala respuesta a los fármacos inmunosupresores No responden a Mestinon / Tensilon La estimulación repetitiva y la SFEMG pueden ser normales Cortesia de Dr. Eduard Gallardo
Tratamiento de la MG 1) Anticolinesterásicos 2) Timectomía 3) Inmunoterapia con fármacos inmunosupresores 4) Tratamiento inmunomodulador(igev o Pl)
Anticolinesterásicos Tratamiento sintomático de primera elección Alto porcentaje de pacientes con Miastenia anti-rach responden Solo 35% de los pacientes con Miastenia MuSK responden Dosis variable (60 mg/4-6 horas)
Timectomía Todos los pacientes con timoma Opción terapéutica en pacientes con Miastenia anti- RACh menores de 55 años Timectomía mejora el pronóstico en 3 años en miastenias sin timomaclinicaltrials.gov number, NCT002946 (N Engl J Med. 2016 Aug 11;375(6):511-22)
Tratamiento de la crisis miasténica Inmunoglobulina: Respuesta clínica favorable Facilidad para la administración Plasmaféresis: Respuesta clínica favorable Morbimortalidad aumentada Sofisticación técnica importante
Medicamentos y Miastenia Contraindicados: D penicilamina. Usar con gran precaución: Telitromicina (usar sólo si no hay otra opción posible) Fármacos que aumentan la debilidad en la mayoría de pacientes: Curare y derivados Toxina botulínica Aminoglucósidos (Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, streptomicina, tobramicina) Macrólidos (Eritromicina, Azitromicina) Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino) Quinina, Quinidina y Procainamida Interferón-alfa Sales de Magnesio (suplementos endovenosos de magnesio)
Medicamentos y Miastenia Fármacos que pueden aumentar la debilidad en algunos pacientes: Antagonistas del calcio Betabloqueantes Litio Contrastes yodados Estatinas (la relación causal en estos casos puede ser cuestionable debido al uso extendido de estos fármacos)
ANESTESIA GENERAL, ANESTESIA LOCAL, INFILTRACIONES No hay, en general, más efectos secundarios con anestesia local que los que pueden ocurrir al resto de la población. Lo mismo puede decirse de las infiltraciones con corticoides para problemas locales tipo tendinitis, En cuanto a la anestesia general, los pacientes deben advertir al cirujano y sobretodo al anestesista de su enfermedad para que tomen las precauciones necesarias, que en ningún caso debe ser no intervenir al paciente. La anestesia general debe ser administrada en un centro que disponga de una Unidad de Vigilancia postquirúrgica o una UCI por si el paciente tarda más de lo habitual en poder ser desintubado. ALIMENTOS PROHIBIDOS No hay ningún estudio que muestre que algunos alimentos empeoran la situación clínica de los pacientes, excepto aquellos que incluyan compuestos que ya están listados entre los fármacos ( agua tónica por ejemplo). VACUNAS Hay una controversia sobre la utilización de estas vacunas. Aunque hay pacientes que han empeorado su clínica, parece que no ocurre en la mayoría de los casos. El riesgo se considera mayor si la vacunación se realiza con microorganismos atenuados (vivos) y menor con microorganismos inactivados (muertos). Por eso, se recomienda que el médico decida si el paciente se beneficiaría de la vacuna por estar inmunodeprimido, edad, y si se produce un empeoramiento clínico que lo remita al neurólogo responsable. EMBARAZO La Miastenia inmunomediada no es hereditaria. Puede ocurrir que durante el primer trimestre del embarazo haya un empeoramiento clínico, pero en general durante todo el embarazo los pacientes están estables pudiendo ser tratados, si lo necesitan con algunos de los fármacos inmunosupresores mencionados.
LAS NEUROPATIAS HEREDITARIAS SENSITIVO MOTORAS- COMPLEJO CMT CHARCOT-MARIE-TOOTH
Síndrome de Guillain-Barré Polirradiculoneuropatía aguda inflamatoria e inmunomediada Incidenciaannual 1/100,000 peropuedehaberepidemias(campylobacter, virus Zika) Tres patrones clásicos(griffin et al, Ann Neurol 1996; 39: 17-28) - Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy(aidp) -Acute motor axonal and motor-sensory axonal neuropathy (AMAN/AMSAN), usually associated with antiganglioside antibodies (eg, GM1 or GD1A) - Fisher syndrome (GQ1b): ophthalmoplegia, ataxia and areflexia
INFECCIÓN PRECEDENTE CLÁSICOS RECIENTES Campylobacter CMV Mycoplasma Haemophilus Vacunas (adyuvantes) Hepatitis E H1N1 Infección Vacuna Vacunas HPV Zika
ELA: enfermedad degenerativa con lesión primaria de las Neuronas Motoras Córtex motor: Motoneurona Superior Multisistémica Médula Espinal, Troncoencéfalo: Motoneurona Inferior Esporádica, 90 % (10% marcador genético) Familiar, 10% (2/3 gen conocido) Cortesia de Dr. Jose Luis Blanco
Características clínicas de la ELA primera neurona motora hiperreflexia, Hoffman espasticidad Babinski segunda neurona motora debilidad muscular atrofia muscular fasciculaciones neuronas en corteza prefrontal y temporal disfuncion ejecutiva alteraciones conductuales
Diagnóstico Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) Presencia de, Evidencia de degeneración de 2ª neurona motora por clínica, electrofisiología o neuropatologia evidencia de degeneración de 1ª neurona motora por examen clínico Progresión de los síntomas o signos En ausencia de, Evidencia electrofisiologica, radiológica o patológica de otros procesos que puedan explicar los signos de degeneración de 2ª y/o 1ª neurona motora
Diagnóstico Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) Niveles de certidumbre por valoración clínica Definitivo Probable (soportada en pruebas) Posible Sospecha (unicamente signos de 2ªNM) El Escorial criteria (1994), Developed for research and clinical trial purposes Airlie House (1998), Revised in recognition of the importance of laboratory testing Awaji-Shima (2008), The role of neurophysiology in diagnostic categorization has been further revised
Unidad Multidisciplinar de ENM ON TIME PRO- ACTIVE Neurólogo Gestor casos Equipo Multidisciplinar Vía clínica >Supervivencia >Calidad de vida Cortesia de Dr. Jose Luis Muñoz-Blanco
NUTRICIÓN, DISFAGIA PESO kg/visita
VENTILACIÓN Cortesia de Dr. Jose Luis Muñoz-Blanco
Cortesia de Dr. Jose Luis Muñoz-Blanco
Sialorrea, Secreciones de VRA Cortesia de Dr. Jose Luis Muñoz-Blanco
Servicio de Oncología- Radioterápica y Unidad ELA- Neuromuscular Cortesia de Dr. Jose Luis Muñoz-Blanco
ORTESIS
Masitinib 5 DE ABRIL DE 2016 P<0.03 (previsto)... p<0.01 (calculado 50% análisis datos) PENDIENTE DE EVALUACIÓN por la FDA, y conclusión del estudio..