La ETEV influye de forma decisiva en la historia natural de la neoplasia:

Khorana AA. Cancer 110:2339-2346, 2007

La ETEV influye de forma decisiva en la historia natural de la neoplasia: Aquellos pacientes con neoplasia activa que desarrollan un TEV tienen 3 veces más probabilidad de morir que aquellos que no lo tienen. Sørensen. N Engl J Med 2000;343:1846-1850.

La trombosis es la segunda causa de muerte de los pacientes con cáncer, tras la progresión de la enfermedad. (1) Además, los pacientes con cáncer que sufren un evento trombótico tienen: - Riesgo incrementado de recurrencia - Mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas - Mayor uso de recursos sanitarios (1) Khorana AA. J Thromb Haemost 2007 Mar;5(3):632-4

Fases del tratamiento anticoagulante FASE AGUDA: 5-10 primeros días Objetivos: Mejorar los síntomas Evitar la progresión del trombo Prevenir la embolia pulmonar mortal. TRATAMIENTO A LARGO PLAZO: 3 6 meses Objetivos: Prevenir las recurrencia de la ETV Disminuir las complicaciones a largo plazo - síndrome postrombótico - hipertensión pulmonar

ENOXAPARINA TINZAPARINA NADROPARINA BEMIPARINA DALTEPARINA FONDAPARINUX HNF DOSIS TERAPÉUTICAS 100 UI/ Kg/ 12h 150 UI/ Kg/ 24h 175 UI/ Kg/ 24h 85.5 UI/Kg/ 12h 171 UI/ Kg/ 12h 115 UI/ Kg/ 24h 100 UI/ Kg/ 12h 200 UI/ Kg/ 24h <50 kg: 5 mg cada 24 horas s.c. 50-100 kg: 7,5 mg cada 24 horas s.c. >100 kg: 10 mg cada 24 horas s.c. 80 UI/kg i.v. en bolo, después18 UI/kg i.v. por hora, ajustar según TTPA

Ensayo Fármaco N ETEV recurrente (AVK vs HBPM) Reducción de riesgo HR Hemorragia mayor Mortalidad CANTHANOX (1) Enoxaparina 146 5.1% vs 3.5% 30% 0,70 (0.12-4.08) p= 0.09 7% vs 16% P=0.09 22.7% vs 11.3% P= 0.07 CLOT (2) Dalteparina 672 17% vs 9% 52% 0.48 (0.30-0.77) p=0.002 6% vs 4% P= 0.27 41% vs 39% P=0.53 ONCENOX (3) Enoxaparina 122 10% vs 6.9% (LD) vs 6.3% (HD) 31% 0.69 p= NS 2.9% vs 6.5% vs 11% P= NS 32.4% vs 22.6% P= NS LITE (4) Tinzaparina 200 16% vs 7% 56% 0.44 (0.17-0.99) p=0.044 7% vs 7% P= NS 47% vs 47% P= NS CATCH (5) Tinzaparina 900 10% vs 6,9% 35% 0,65 (0,41-1,03) p=0,07 2,4% vs 2,7% p=ns 30,6% vs 33,4% p=0,54 (1) Meyer G. Arch Intern Med. 2002. (2) Lee AY. N Engl J Med. 2003. (3) Deitcher SR. Clin Appl Thromb Hemost. 2006. (4) Hull RD. Am J Med. 2006. (5) Lee A. JAMA 2015; 314 (7): 677-686

HBPM son el tratamiento de elección a largo plazo de la ETV en los pacientes con cáncer No existen estudios que hayan comparado las diferentes HBPM entre sí. Dosis: Tratamiento a largo plazo con dosis plenas o 25% reducción de dosis? Ambas pautas de dosificación pueden considerarse adecuadas, valorando de forma específica en cada caso el riesgo de sangrado. Duración: La duración del tratamiento anticoagulante no está bien establecida en los pacientes con cáncer. Se recomienda continuar la anticoagulación mientras se mantengan los factores de riesgo o el alto riesgo de recurrencia Estudio DALTECAN

EP incidental Evidencia limitada. La EP incidental tiene un riesgo de recidiva de ETEV, hemorragia y mortalidad similar a aquellos con EP sintomática. Las guías clínicas recomiendan el tratamiento anticoagulante con HBPM desde el diagnóstico, como si fuera sintomático. Trombopenia Pueden utilizarse dosis completas de anticoagulante si el recuento de plaquetas es >50.000/ml y no hay evidencia de sangrado. Con recuentos de plaquetas entre 20000 50000/ml, pasar la anticoagulación a dosis profilácticas. Con recuentos < 20.000/ml, se trata de una contraindicación absoluta. Anticoagulantes orales directos Ninguno de estos agentes ha sido testado específicamente en paciente con cáncer En todos los estudios el brazo control eran VKA en lugar de HBPM Escaso % de pacientes con cáncer La definición de cáncer activo no era igual en todos los estudios Por tanto, la eficacia de los DOACs en los pacientes con cáncer es incierta.

Características Odds ratio Puntuación Localización del tumor Bajo riesgo: mama, colorrectal, cabeza y cuello 1,0 0 Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, genitourinario 1,5 1 Muy alto riesgo: páncreas, gástrico 4,3 2 Recuento plaquetario prequimioterapia > 350.000/ mm 3 1,8 1 Hemoglobina < 10 g/dl o tratamiento con factores estimulantes de la eritropoyesis 2,4 1 Recuento leucocitario prequimioterapia > 11.000/ mm 3 2,2 1 Índice de masa corporal > 35 kg/ m 2 2,5 1 Riesgo Puntuación Tasa de TEV Bajo 0 0,3-0,8% Alto 1-2 1,8-2,0% Muy alto > 3 67-7,1% Khorana AA. Blood 2008; 111: 4902-7

El tratamiento con bevacizumab se asocia a un incremento moderado, pero significativo, de trombosis ARTERIAL, sobre todo en pacientes >65 años y antecedentes de trombosis arteriales. No se ha confirmado la relación causal entre bevacizumab y enfermedad trombótica venosa. Aflibercept y ramucirumab: Mayor incidencia, no significativa, de trombosis arterial, pero no de ETV.

Los Ac monoclonales no antiangiogénicos (cetuximab, panitumumab): Mayor riesgo de ETV sobre todo cuando se combinan con QT basada en cisplatino e irinotecán. Hormonoterapia, mayor riesgo de trombosis con tamoxifeno que con inhibidores de aromatasa. Tratamientos de soporte: Mayor riesgo de trombosis con el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, G-CSF y glucocorticoides

ESTUDIO Nº PACIENTES TIPO DE TUMOR RIESGO DE TROMBOSIS SEGÚN NEOPLASIA HBPM DOSIS DURACIÓN DE LA PROFILAXIS ETV (%) QT + HBPM vs QT SANGRADOS MAYORES QT + HBPM vs QT SANGRADOS MENORES QT + HBPM vs QT PROTECHT (1) 1150 Pulmón, páncreas, gástrico, colon, mama, ovario, cabeza y cuello Alto (páncreas, gástrico) Bajo (mama, cabeza y cuello) Nadroparina 3800 UI/ 24h 4 meses 2% vs 3.9% p= 0,02 0,7% vs 0% p= 0,18 7,4% vs 7.9% FRAGEM UK (2) 123 Páncreas Alto Dalteparina 200 UI/ Kg/ 24h x 4 semanas seguido de 150 UI/ Kg/ 24h x 8 semanas 12 semanas 3,4 % vs 23% p= 0,002 3,4% vs 3,2% p= NS 9% vs 3% CONKO 004 (3) 312 Páncreas Alto Enoxaparina 1 mg/ Kg/ 24h x 3 meses, seguido de 40 mg/ 24h Durante el tratamiento QT 5% vs 14,5% p< 0,05 No diferencia p= NS NR SAVE ONCO (4) 3212 Pulmón, colon, gástrico, páncreas, ovario y renal Moderado -alto Semuloparina 20 mg/ 24h Hasta cambio de QT 1,2% vs 3,4% p= 0,001 No diferencia p= NS 1,6% vs 0,9% ETV: enfermedad tromboembólica venosa; QT: quimioterapia; HBPM: heparina de bajo peso molecular; NR: no reportado; NS: no significativo (1) Agnelli G. Lancet Oncol. 2009;10:943-9. (2) Maraveyas A. Eur J Cancer. 2012;9:1238-92. (3) Riess H. J Clin Oncol. 2010;28:15s. (4) Agnelli G. N Eng J Med. 2012;366:601-9

Valorar en todos aquellos pacientes en tratamiento con quimioterapia sistémica en un medio ambulatorio considerados de alto riesgo No define el concepto de «alto riesgo». Valorar en pacientes con «factores de riesgo adicional» antecedentes de ETV inmovilización, terapia hormonal tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, talidomida o lenalidomida. No recomienda la tromboprofilaxis sistemática Valorar de manera individualizada. No recomienda la profilaxis sistemática Valorar en los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico o de pulmón en tratamiento con quimioterapia y bajo riesgo de sangrado Plantear profilaxis en aquellos pacientes con una puntuación de Khorana >3, e implicar al paciente en la decisión tras una evaluación conjunta de los riesgos y los beneficios del tratamiento anticoagulante.

La colocación de un catéter venoso central (CVC) se asocia a un aumento de la incidencia de episodios tromboembólicos en los miembros superiores. En los últimos años se observa una reducción en la aparición de nuevos casos, probablemente por la utilización de materiales menos trombogénicos. Los ensayos más recientes no demuestran beneficio con la anticoagulación. Enoxaparina vs placebo. No diferencias significativas para TVP Dalteparina vs placebo. No diferencias significativas. Warfarina vs placebo. No beneficio en prevención de trombosis, riesgo significativo de sangrado Las guías ASCO, ESMO, NCCN, ISTH, SEOM y ACCP no recomiendan el uso sistemático de profilaxis en los pacientes con cáncer portadores de un CVC.

ESTUDIO Nº PACIENTES PACIENTES CON CÁNCER TRATAMIENT O RESULTADOS REDUCCIÓN DEL RIESGO SANGRADOS MAYORES NNT MEDENOX (1) 1102 12,4% Enoxaparina 20 mg vs enoxaparina 40 mg vs placebo Enoxaparina 40 mg: menor incidencia de TVP y TEP que placebo (5,5% vs 14.9%). 0,37 1,7% vs 1,1%; p= NS 11 PREVENT (2) 3706 5,1% Dalteparina vs placebo La incidencia de ETV se redujo del 5% al 2,8% con dalteparina. p = 0,0015 0,55 0,5% vs 0,2%, p= NS 45 ARTEMIS (3) 849 13,4% Fondaparinux vs placebo Reducción significativa de eventos en grupo de tratamiento (10,5% vs 5,6%, p = 0,029 0,47 0,2% vs 0,2%, p= NS 20 NNT= Número de pacientes que es necesario tratar para prevenir un evento; NS= No significativo (1) Alikhan R. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14:341-6. (2) Leizorovicz A. Circulation. 2004;110:874-9. (3) Cohen AT. BMJ. 2006;332:325-9.

Diferentes guías clínicas la recomiendan, en ausencia de sangrado u otras contraindicaciones El beneficio de la tromboprofilaxis en pacientes con cáncer hospitalizados se asume Ausencia de estudios aleatorizados específicos Los fármacos recomendados son las HBPM, el fondaparinux o la HNF Mantener durante todo el ingreso y puede continuar tras el alta en función de las características del paciente.

Incidencia elevada: Por el estado protrombótico asociado al cáncer Por la gran complejidad y frecuente morbilidad de las intervenciones quirúrgicas oncológicas. La presencia de enfermedad maligna dobla el riesgo de ETV Incidencia de trombosis venosa distal asintomática del 40% al 80% Incidencia de trombosis venosa proximal del 10% al 20% Incidencia de TEP del 4% al 10% Incidencia detep mortal del 1% al 5% Según el estudio ENDORSE, sólo el 58,5% de los pacientes con riesgo recibieron la profilaxis recomendada para la ETV.

Muy bajo riesgo: incidencia de ETV <0,5%. Bajo riesgo: incidencia de ETV ~1,5%. Moderado riesgo: incidencia de ETV ~3,0%. Alto riesgo: incidencia de ETV ~6,0%. Cuatro categorías de riesgo Estas categorías se fundamentan en dos escalas de riesgo. La más utilizada en nuestro medio es la escala de Caprini, que incluye los factores de riesgo más importantes.

1 punto 2 puntos 3 puntos 5 puntos Edad 41 60 años Edad 61 74 años Edad > 75 años Ictus (< 1 mes previo) Cirugía menor Cirugía artroscópica Antecedentes de ETV Artroscopia electiva Índice de masa corporal > 25 kg/ m2 Cirugía abierta importante (> 45 minutos) Antecedentes familiares de ETV Fractura de cadera, pelvis o extremidad inferior Edema Cirugía laparoscópica (> 45 minutos) Factor V de Leiden Traumatismo agudo de médula espinal (< 1 mes previo) Varices Neoplasia Mutación 20210A de la protrombina Embarazo o puerperio Paciente encamado (> 72 h) Anticoagulante lúpico Antecedentes de aborto espontáneo o recidivante inexplicado Anticonceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva Sepsis (< 1 mes previo) Neumonía grave y/o < 1 mes previo Pruebas funcionales respiratorias alteradas Infarto agudo de miocardio Insuficiencia cardiaca congestiva (< 1 mes previo) Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal Reposo en cama por patología médica Inmovilización con escayola Acceso venoso central Anticuerpos anticardiolipina Hiperhomocisteinemia Trombopenia inducida por heparina Otras trombofilias congénitas o adquiridas Adaptado de Caprini JA. Semin Thromb Hemost. 1991;17(Suppl 3):304-12.

Puntuación Nivel de riesgo Recomendaciones 0 Muy bajo 1-2 Bajo No utilizar ninguna profilaxis farmacológica ni mecánica específicas, salvo la deambulación precoz. Es mejor utilizar la profilaxis mecánica que no emplear profilaxis Si no tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia: HBPM o profilaxis mecánica. 3-4 Moderado Si riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia o para aquellos en quienes se cree que las consecuencias de la hemorragia son especialmente graves: profilaxis mecánica. Si no tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia, se recomienda HBPM. Se sugiere que debería añadirse profilaxis mecánica > 5 Alto Si riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia o para aquellos en quienes se cree que las consecuencias de la hemorragia son especialmente graves: profilaxis mecánica hasta que el riesgo de hemorragia disminuya y pueda iniciar profilaxis farmacológica. Si riesgo alto de ETV tratados con cirugía abdominal o pélvica para un cáncer y que por lo demás no tienen riesgo alto de complicaciones importantes por hemorragia: profilaxis farmacológica de duración prolongada (cuatro semanas) con HBPM

HBPM o HNF en cirugía mayor por cáncer Al menos 7-10 días. Hasta 4 semanas en cirugía mayor oncológica abdominal o pélvica Profilaxis mecánica sólo si tromboprofilaxis contraindicada HBPM o HNF en pacientes sometidos a cirugía laparoscópica o laparotomía Al menos 7-10 días. Prolongar hasta 4 semanas después de cirugía mayor en pacientes con riesgo elevado de ETV y bajo riesgo hemorrágico Profilaxis mecánica sólo si tromboprofilaxis contraindicada. HBPM, HNF o fondaparinux 4 semanas, especialmente en pacientes sometidos a cirugía abdominal o pélvica con otros factores de riesgo Profilaxis mecánica como tratamiento complementario o cuando tromboprofilaxis contraindicada. HBPM o HNF Al menos 10 días. Ampliar a 4 semanas si cirugía mayor abdominal o pélvica. Profilaxis mecánica como tratamiento complementario o en monoterapia si riesgo de sangrado. HBPM, HNF o fondaparinux Al menos 7 10 días. Ampliar hasta 4 semanas en cirugía abdominal o pélvica y otros factores de riesgo. Profilaxis mecánica como tratamiento complementario; monoterapia si contraindicación de tratamiento farmacológico

Los pacientes con cáncer tienen un riesgo elevado de fenómenos trombóticos y esto les expone a una supervivencia menor. La enfermedad tromboembólica es la segunda causa de muerte en los pacientes con cáncer. Son necesarios biomarcadores que nos indiquen qué pacientes tiene un riesgo mayor de trombosis, de cara a establecer una profilaxis primaria. Profilaxis primaria NO recomendada de forma sistemática en pacientes ambulantes o portadores de catéteres centrales (considerar cada caso) Profilaxis primaria indicada en pacientes hospitalizados, durante todo el ingreso y ampliar hasta 4 semanas en pacientes quirúrgicos (cirugía abdominal o pélvica). Tratamiento a largo plazo: Con HBPM mejor que con AVK