Organización Sisemas comparimenales Bioingeniería I FIUNER Pare I Inroducción: concepo de modelo Eapas de la modelización Modelos Comparimenales Modelos Poblacionales Modelos por Analogías Objeivos Repasar las bases de la modelización. Disinguir las caracerísicas de la Modelización Comparimenal Aplicar las eapas implicadas en el proceso de modelización. Aprender a modelizar sisemas biológicos de diferenes nauralezas. Analizar algunos ejemplos de modelos biológicos. Modelos comparimenales Repaso Concepos y definiciones. Eapas de la modelización en modelos comparimenales Del modelo concepual al físico Del modelo físico al maemáico Ejemplos Las poblaciones como comparimenos? Clasificación de modelos Clasificación de modelos De acuerdo a su forma: Concepuales Diagramáicos Físicos Formales (maemáicos) dq = f(, q, q,..., ); q ( 0) = q,0 dq = f(, q, q,..., ); q( 0) = q,0 d = f (, = N q, q,..., ); ( 0 ),0 De acuerdo a la esraegia de resolución del sisema Comparimenales Poblacionales Analogías Auómaas Deerminísicos Probabilísicos»Agenes
Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Analogías Exise un esquema físico sencillo del sisema a modelizar Es facible y provechoso exrapolar la nauraleza del sisema a un sisema análogo Objeivo: acceder de forma sencilla a las ecuaciones maemáicas del modelo Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Comparimenal: El sisema puede ser subdividido en un conjuno acoado de subsisemas (variables endógenas) Sisemas esables Exise una ley de cierre o conservación Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Poblacional Esán en juego poblaciones o especies: a nivel micro (células, virus, bacerias...) a nivel macro (individuos, planas, animales, ec.) Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Auómaas Sisema complejo conformado por subsisemas elemenales iguales o parecidos enre sí Subsisemas acoplados Subsisemas con un conjuno acoado de esados Cuándo usar una deerminada esraegia de modelización Agenes Sisema complejo conformado por subsisemas elemenales iguales o parecidos enre sí Subsisemas acoplados Subsisemas con un conjuno acoado de esados Con pocos formalismos (pueden reproducirse, morirse, ec..) Se mueven en espacios acoados Pueden evolucionar Repaso Definición alernaiva de Modelo Modelo: una descripción de un sisema Sisema: cualq. colección inerrelacionada de objeos Objeo: unidad elemenal sobre la que se pueden hacer observaciones, pero cuya esrucura inerna no se conoce o es ignorada (caja negra) Descripción: es una señal que puede ser decodificada o inerpreada por los humanos. J.W. Haefner: Modeling Biological Sysems, Springer, N, 005
Comparimenal: Concepo Deerminación de propiedades cuanificables (señales), a lo largo del iempo, en cada uno de los subsisemas (comparimenos) en los que se ha dividido concepualmene el sisema en esudio. El concepo de sisema comparimenal iene aplicación en una gran variedad de campos Definiciones Comparimeno... 948: Sheppard esudia problemas de cinéica química y define comparimeno como: volumen fijo de maerial homogéneo. Poseriormene: Canidad de algún maerial que acúa cinéicamene, ano si esá mezclado como si forma pare de una reacción química ó en ranspore de maerial enre dos regiones. Comparimeno definición acual Región o volumen cuya disribución de susancia o energía es uniforme I. Canidad de un maerial en un espacio físico. II. Definiciones Comparimeno... Diferenes susancias en un mismo espacio físico. x x3 x Comparimeno: caracerísicas Ejemplos Diferenes comparimenos pueden ser diferenes susancias, energías, maeriales, ec. El ranspore de flujo de uno a oro significa una ransformación que no necesia esar acompañada de oro volumen, es decir, esa ransformación puede ocurrir en un mismo espacio físico. Exise una ley de conservación de alguna canidad (masa, energía o cualquier ora enidad física). ejido sangre Farmacología laguna x bosque Ecología x Oros: Cinéica de Reacciones Químicas, Economía, Física Nuclear, ec
Observación El problema de cinéica de poblaciones parece esar en desacuerdo con nuesra definición anerior, por eso es que se raa por separado. No hay conservación No es homogéneo Enfoque Inuiivo xi φoi φio ij ji Lo que sale debe ser igual a lo que enra (por unidad de iempo) Conservación Lo que hizo al análisis comparimenal paricularmene aracivo en ciencias físicas o biológicas es su inuiiva razonabilidad. xj φoj φjo Enfoque Analíico... Enfoque Analíico... El modelo maemáico al que arriban los modelos comparimenales son normalmene represenados mediane sisemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. La consrucción del modelo maemáico se lleva a cabo en base a las relaciones enre las variables, que se obienen a parir de resulados experimenales, de simplificaciones de esas relaciones o de suposiciones. Parámeros Eapas de la modelización Sisema real Modelo Concepual (MC) Modelo Físico (MF) diseño experimenal?? predicción, nuevas hipóesis e invesigaciones MC MF: sisemas caenarios Los comparimenos esán conecados en serie y cada comparimeno inercambia exclusivamene con el precedene y con el siguiene Modelo Maemáico (MM) Resolución o Simulación Daos de la simulación xi ij ji xj
MC MF: sisemas mamilares Un comparimeno cenral (madre) esá rodeado por comparimenos periféricos (hijos) que inercambian exclusivamene con el comparimeno cenral MC MF: oras opologías Exise la posibilidad de diseñar opologías arbirarias que se ajusen al problema bajo esudio MF MM: ley de conservación Los sisemas comparimenales son sisemas en los cuales la ley básica que los gobierna es la de la conservación de una canidad: masa, energía o cualquier ora enidad física. MF MM: ecuaciones Los modelos comparimenales son normalmene represenados mediane sisemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. dq = f(, q, q,..., ); q( 0) = q,0 dq = f (, q, q,..., ); q( 0) = q,0 d = f N (, q, q,..., ); ( 0 ) = q Tano las consanes son no negaivas Generan sisemas esables N,0 Resolución o Simulación La resolución puede abordarse de disinas formas:. Uilizando auovalores y auovecores: Casos de enradas punuales (i()=0, en =0) o coninuas consane (i()= i ).. Uilizando la ransformada de Laplace: Cuando las enradas i() son variables en el iempo. 3. Uilizando méodos de simulación numérica: Cuando los procedimienos y son difíciles de uilizar o se prefiere la simulación numérica. 4. Aplicación de fórmulas que dan la solución direca: Obenidas por algunos de los méodos aneriores, a sisemas que cumplen deerminadas condiciones. Resolución por auovalores y auovecores El MM (lineal) con el que esamos raando: dq = q+ q,..., N + b ( ); q ( 0) = q,0 dq = q+ q,..., N + b ( ); q( 0) = q,0 d = + + = Nq N q,..., NN bn ( ); ( 0) q puede re-escribirse en forma maricial. N,0
Resolución por auovalores y auovecores Como: q'() = K q() + B() donde: K es la mariz (N x N) de los coeficienes de rasferencia { ij }, que los consideramos consanes. q()= {q, q,...,q N } T es el vecor columna que indica la variable en cada comparimeno en función de. B()= {b (), b (),..., b N ()} T es la vecor columna que indica las incorporaciones desde el exerior y las salidas al exerior desde cada comparimeno. Resolución por auovalores y auovecores La solución complea, o general, es la suma de la solución del sisema homogéneo: q'() = K q() más la solución paricular. Cuando los elemenos de K son consanes, el sisema admie soluciones de la forma: q = v e α. siendo v el auovecor y α los auovalores de K. Resolución por auovalores y auovecores Esos auovalores y el auovecor de la mariz K se obienen a parir de la solución de la siguiene ecuación: K - α I v = 0 siendo I la mariz idenidad. Resolución por auovalores y auovecores La solución del sisema anerior (diferene de la rivial v = 0) para el caso en que los α sean reales y diferenes conduce a la solución general: α n q= v e α +... + c v c n ne donde c,..., c n, son consanes arbirarias que se deerminan a parir de las condiciones iniciales. Ej.: Sisema caenario elemenal > > dq =b dq = a Q ( ) a q() q b Q a a0 () () a 0 q Ej.: Sisema caenario elemenal dq = a () q + b ( dq = a q() () a0 q Supongamos que: b Q ( ) =0, q (0)=b, q (0)=0. a q = b e enonces: ( ) a q ( ) = b ( e a a0 0 e + a Q ) a )
Ej.: Sisema caenario elemenal Ej. I: Sisema caenario elemenal 0.8 q () > > b() n- n- n n 0.6 0.4 0. q () b() a a0 4 6 8 0 (para b = y a > a 0 ) q ( ) n n j = bπ n j= j= n i=, i j e ( i j ) j Ej.: Difusión por Membrana Consideraciones: El volumen de cada comparimeno permanece consane. Cualquier susancia que ingresa a un comparimeno se disribuye insanáneamene (homogeneidad). Lejos del puno de sauración La canidad de maeria que egresa por unidad de iempo es proporcional a la canidad oal en el comparimieno (conservación). Ej.: consideraciones La membrana porosa ofrece resisencia al pasaje de fluido. No hay reacción enre los elemenos de cada comparimeno. El ranspore es pasivo en la dirección del gradiene de concenración. Fenómenos de difusión por membrana Difusión: definición Transpore de nurienes Transpore de fármacos Transpore de oxígeno Transpore de desechos La difusión es un proceso por el cual diversas parículas maeriales se inroducen en un medio. Eso aumena la enropía del sisema conjuno, siendo un proceso físico irreversible. Normalmene los procesos de difusión esán sujeos a la Ley de Fic.
Difusión: Ley de Fic En honor del médico alemán Adolf Eugen Fic (89-90). Esudio la difusión y osmosis de un gas a ravés de una membrana. En 855 derivó sus leyes de la difusión. Difusión: Ley de Fic El paso aleaorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concenración hacia las de menor concenración. El flujo de susancia irá en el senido opueso del gradiene de concenración (en las soluciones el disolvene se mueve en el senido del gradiene). Difusión: casos Libre. Por membrana: Biológica. Arificial. Membranas biológicas: células y epielios Una membrana permeable puede permiir el paso selecivo de parículas o gases. La difusión es frecuene como forma de ranspore enre las células. Ley de Fic Ley de Fic (para flujos pequeños): q número efecivo de parículas que araviesan en la unidad de iempo un área A perpendicular a la dirección en la que iene lugar la difusión dq = DA dc dx Ley de Fic en comparimenos Si suponemos volúmenes consanes y disribución homogénea (y el reso de las condiciones aneriores): dqi dc DA q q i j = DA = = jiq j ijqi dx dx vi v j siendo D el coeficiene de difusión de la especie de concenración c y dx es el espesor de la membrana. q i ji q j ij
Ej.: difusión por membrana φoi φ oj Modelos de ranspore por difusión por membrana de gases x i φ io ij ji x j φ jo INTERCAMBIO DE GASES INERTES EN MAMÍFEROS dx i = oi + ji x j φ x φ ij i io Inercambio de gases ineres en Ejemplo sencillo: El fenómeno de la absorción y eliminación de N por pare de los disinos ejidos del organismo a ravés de los pulmones y la circulación. Inercambio de gases ineres en La gráfica represena la forma en la que la canidad oal de susancia conenida en un volumen finio, se va perdiendo en un volumen infinio (amósfera). () = A( - e - ) (Rosen, Cap. 5, pp. 55) Inercambio de gases ineres en La medición experimenal de la eliminación de N, respirando O puro, puede expresarse según: Inercambio de gases ineres en Las suposiciones implícias en la expresión de ese modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (), N disuelo () = A( - e - ) () donde: () es la canidad de N eliminado hasa el iempo, A es la canidad oal -?- de N conenida por el cuerpo en =0, =0 es el insane en que comienza la inspiración de O puro. d/ = (A - ), (0) = 0 donde es una consane de velocidad de eliminación del nirógeno. Eso implica un sisema cerrado de dos comparimenos con ranspore en un solo senido. Amósfera
Inercambio de gases ineres en Podría proponerse que la curva es la superposición de dos procesos:. La eliminación del nirógeno de los ejidos acuosos.. La eliminación del ejido adiposo y de oros componenes del cuerpo. Eso implicaría la uilización de un sisema cerrado ri-comparimenal como modelo. Inercambio de gases ineres en Eso abre dos posibles MF: (ejido adiposo) (ejido adiposo) X X 3 4 (medio ambiene) (medio ambiene) (ejido adiposo) Inercambio de gases ineres en sus correspondienes MM: MODELO EN SERIE d/ = X dx/ = - X X (medio ambiene) MODELO EN PARALELO d/ = 3 + 4 X dx/ = - 4 X d/ = - Condiciones Iniciales d/ = - 3 Condiciones Iniciales X(0)=Xo (0)=0 (0)=o Xo+o=A (ejido adiposo) X 3 X(0)=Xo (0)=0 (medio ambiene) (0)=o Xo+o=A Inercambio de gases ineres en Las soluciones (), la variable en esudio, para cada uno de los sisemas son ambas de la forma: = A + B e - + C e - () donde las consanes i son consanes de velocidad de er orden enre dos comparimenos. 4 Inercambio de gases ineres en = A + B e - + C e - () Ej.3: Incorporación de plomo Ambiene MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO Alimeos, aire, agua. I L µg/ dia B= /( - ) 0 -X 0 B= -X 0 C= /( - ) 0 C= - 0 3 Huesos x 3 () a 3 a 3 Sangre x () a a Tejidos superf x () Orina a 4 Pelos. Ropas. a 4 (ejido adiposo) X (medio ambiene) (ejido adiposo) X 3 4 (medio ambiene) 4 Exerior
Ej.3: Incorporación de plomo Ej.3: Incorporación de plomo dx = dx = a dx3 = a ( a + a + a ) x ( ) + a x ( ) + a x ( ) 3 4 x x ( ) ( a + a ) x ( ) ( ) a x ( ) 3 4 3 3 3 3 + I Ambiene Alimeos, aire, agua. I µ g/ dia L 3 a a 3 Huesos Sangre Tejidos L 000 500 000 3 Huesos x 3 () x () Ambiene Alimeos, aire, agua. I L a 3 a 3 Sangre x () Orina a 4 µg/dia a a Tejidos x () Pelos. Ropas. a4 4 Exerior x 3 () x () x 3 () a 3 x () a x () 500 Orina a Pelos. Ropas. a 4 4 4 Exerior 00 00 300 400 Regulación de la glucosa en sangre Oros ejemplos... Inercambio de gases ineres en la respiración de los Gs<Gn =- Compeencia de Gases Anesesia por inhalación Gs>Gn Isóopos razadores 3 (Gs-Gn) (Gs-Gn) Transpore de O en la Microcirculación Cerebral Bibliografía "Foundaions of Mahemaical Biology", Rosen, Vol II. "Inroducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Ediores, 988. Modeling Biological Sysems, J.W. Haefner, Springer, N, 005 "Modelling wih Diferencial Equaions", Burghes-Borrie. "Compuer Modelling of Complex Biological Sysems", S. Siharama Iyengar, CRC Press. "Modelling and Conrol in Biomedical Sysems", Cobelli-Mariani, 988. "Maemáicas para Biólogos", Hadeler "Farmacocinéica Clínica", John G. Wagner, Ed. Reveré, S.A., 983. "Drugs and Pharmaceuical Sciences", Gibaldi "An inroducion o Mahemaical Modelling", Bender. "Elemenos de Biomaemaica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Cienífico, 979.