Fallos de la memoria asociados a la edad y demencia incipiente

ARTÍCULO DE REVISIÓN Fallos de la memoria asociados a la edad y demencia incipiente Eva Ruiz y Rafael Blesa Unitat de Memòria i Alzheimer. Servei de Neurologia. Institut Clínic de Malalties del Sistema Nerviós. Hospital Clínic de Barcelona. El diagnóstico de demencia es relativamente sencillo en las fases avanzadas, cuando son aparentes los trastornos de memoria, lenguaje, conducta y funciones ejecutivas. No obstante, en muchas ocasiones, ante individuos envejecidos con todos los síntomas y signos característicos, ni la familia ni el médico se plantean este diagnóstico, considerando las alteraciones como propias de la edad. Los cambios de memoria acontecen como parte del envejecimiento normal, aunque la naturaleza precisa de esos cambios no está del todo clara. Este hecho causa problemas diagnósticos al médico cuando se enfrenta a los cambios de memoria relacionados con la edad. De esta manera, en la práctica la dificultad más habitual estriba en realizar el diagnóstico en las fases iniciales de demencia, teniendo en cuenta que las quejas subjetivas de pérdida de memoria son frecuentes en los ancianos normales, sin que evolucionen a demencia. En este sentido, el problema primario es si estos cambios en la memoria reflejan un envejecimiento normal o representan una demencia incipiente. Uno de los objetivos del neurólogo clínico es predecir qué individuos con fallos de memoria padecerán una demencia en pocos años basándose en la presentación clínica. La mejora de nuestra habilidad en la predicción de la demencia en un estadio precoz y con mayor precisión puede evitar algunos problemas, y además ahorrar a los pacientes y a sus familias la ansiedad añadida que acompaña años de temerosa espera. Asimismo, permite que las intervenciones terapéuticas sean aplicadas con mayor especificidad y más pronto en el proceso de la enfermedad de lo que normalmente ocurre. Así pues, la evaluación cognitiva en el paciente anciano se realiza en general para determinar la probabilidad de que vaya a sufrir un deterioro cognitivo clínicamente relevante. En ocasiones, las entrevistas clínicas con los pacientes envejecidos pueden ser útiles para evidenciar de manera objetiva un deterioro cognitivo leve. A pesar de que esos pacientes pueden ser identificados como fuera de la normalidad para su edad y nivel educativo, la información extraída de una entrevista clínica no suele considerarse suficiente para clasificar a un individuo de demente o no demente. 1,2 En la valoración de esos casos, los tests psicométricos, capaces de distinguir entre el olvido benigno asociado a la edad y condiciones más patológicas, podrían ser de 4 Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21

gran valor en la identificación de índices pronósticos válidos. Para poder afirmar que la memoria (o cualquier otra función cognitiva) está alterada deben aplicarse tests adecuadamente estandarizados en la población, de tal manera que puedan compararse los rendimientos de determinado paciente con los esperados, teniendo en cuenta su edad, sexo y nivel de escolaridad. La elección del test adecuado es fundamental para poder diferenciar si las alteraciones son debidas al envejecimiento normal o a una alteración patológica. Existe una gran controversia en relación con la terminología utilizada para referirse a los distintos componentes que constituyen la memoria. La mayoría de autores distinguen entre un sistema de memoria a corto plazo o de trabajo, encargada de la repetición inmediata de material verbal o espacial, y un cierto número de sistemas de memoria a largo plazo. La memoria a largo plazo, a su vez, engloba diversos subsistemas: la memoria episódica, que hace referencia a la codificación y recuerdo de experiencias personales y sucesos o episodios específicos; la memoria semántica, que se ocupa del almacenamiento permanente del conocimiento de hechos y conceptos, además del significado de las palabras, y la memoria de procedimiento que se refiere a la adquisición gradual y aprendizaje de habilidades motoras y no motoras. 3 Envejecimiento normal frente a demencia incipiente En general, el envejecimiento conlleva un incremento en la variabilidad interindividual de las funciones cognitivas superiores 3 (atención y concentración, memoria, lenguaje, capacidad visuoespacial y funciones ejecutivas), originando una gran heterogeneidad de perfiles de alteración cognitiva en la población envejecida sana. Este hecho, a su vez, dificulta el establecimiento de parámetros de normalidad para definir este tipo de población. Las investigaciones realizadas con un seguimiento longitudinal de cohortes son de gran ayuda en la definición de criterios de normalidad en esta población, ya que permiten medir la evolución de cada uno de los individuos. Uno de los resultados que han puesto de manifiesto estos estudios es que buena parte de la población envejecida mantiene relativamente estables las puntuaciones en los tests que cuantifican las funciones intelectuales. Los datos más relevantes en esta dirección provienen de las investigaciones centradas en el estudio de la memoria. Esta función cognitiva es la que sufre un mayor deterioro con el envejecimiento y genera mayor alarma social debido, en parte, al conocimiento popular de que puede tratarse de un síntoma inicial de demencia. 4 Los problemas de memoria pueden deberse a dificultades en distintos niveles del proceso de aprendizaje y recuerdo: codificación, consolidación-almacenamiento o evocación-recuperación. 5 Cada uno de estos niveles se afecta de manera distinta según cuál sea la causa y la localización de la lesión: la codificación se altera sobre todo en los procesos que afectan la capacidad de atención; la consolidación se altera en procesos que lesionan específicamente el hipocampo, como en la enfermedad de Alzheimer (EA); mientras que el proceso de evocación es el más afectado en el envejecimiento. Para estudiar las causas de una alteración progresiva de la memoria deben emplearse tareas que permitan controlar todos estos procesos. Las pruebas de aprendizaje de listas de palabras son las más adecuadas, considerando que permiten valorar las estrategias que emplea el individuo para aprender y recordar. 6-8 En la mayoría de laboratorios de neuropsicología se emplean la escala de memoria de Wechsler, el test de aprendizaje verbal auditivo de Rey y el test de recuerdo selectivo libre y guiado de Buschke. La escala de memoria de Wechsler ha sido durante muchos años el test estándar de valoración de los trastornos de memoria. La versión revisada de esta escala, que ha desplazado casi totalmente a la original, consta de diversas pruebas. Además de obtenerse una puntua- Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21 5

Fallos de la memoria asociados a la edad y demencia incipiente Buschke incorpora una tarea de recuerdo guiado a través de pistas semánticas. Buena parte de la población envejecida mantiene estables la puntuación de los tests que manifiestan las funciones intelectuales ción parcial de cada uno de estos subtests, también es posible conseguir índices ajustados según la edad de memoria general, memoria verbal, memoria visual, concentración/atención y memoria tardía. El test de Rey es un test de aprendizaje verbal seriado basado en 15 nombres comunes presentados a lo largo de 5 intentos consecutivos, que permite evaluar la capacidad de recuerdo inmediato y el aprendizaje de series sucesivas, a la vez que analiza la capacidad de fabulación y la susceptibilidad de interferencia. El test de recuerdo selectivo libre y guiado de Buschke evalúa, a lo largo de varios intentos consecutivos, el número de palabras aprendidas y recordadas (recuerdo espontáneo o guiado por pistas) tras la exposición inicial al paciente de una lista de 16 ítems. Además del recuerdo libre debe examinarse el recuerdo con claves, con el fin de evaluar los fallos debidos a dificultades de evocación. Comparando el recuerdo libre con el recuerdo total, pueden diferenciarse los síndromes amnésicos de las dificultades para activar las estrategias de recuerdo. En este sentido, el test de Empleando este tipo de tareas, se ha podido definir el patrón de alteración de memoria que caracteriza las fases iniciales de la demencia y de la EA en particular: a) recuerdo libre muy empobrecido; b) recuerdo total disminuido, que no se beneficia de las claves semánticas; c) elevada proporción de intrusiones en el recuerdo con claves y d) falsos reconocimientos. Este patrón, y especialmente la disminución del recuerdo total, es distinto del que se observa en el envejecimiento (donde el recuerdo libre no está tan alterado y el recuerdo total se mantiene normal o casi normal con la ayuda de claves) y, en cambio, es muy similar al que se observa en la EA ya diagnosticada. 3,5,9,10 Estos datos se confirman a través de estudios longitudinales 11 realizados en individuos con envejecimiento normal. En estos estudios se pone de manifiesto un patrón de rendimiento gradualmente decreciente y de tendencia uniforme asociado a la edad en la adquisición o el aprendizaje de una tarea de recuerdo de palabras. Mientras que este hallazgo es muy notable para las medidas de recuerdo libre, no lo es tanto para las medidas de aprendizaje que implican recuerdo guiado con pistas semánticas, que muestran tan sólo un ligero deterioro con el envejecimiento. 12 Por otra parte, estas mismas investigaciones han subrayado la estabilidad del recuerdo diferido en el envejecimiento sano, hallazgo de particular importancia teniendo en cuenta que esta medida es uno de los aspectos de la memoria que se deteriora pronto en la EA. En este sentido, un estudio del CERAD demostró que el recuerdo diferido es la mejor medida discriminativa para la detección precoz de la EA. 13 Conceptos habituales de deterioro cognitivo subclínico Diversos grupos de investigadores han estudiado el perfil psicobiológico de la población envejecida con pro- 6 Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21

blemas de memoria para esclarecer si existe un continuo entre esta situación y la demencia o si se trata de dos procesos discretos. Ello ha comportado la creación de varias categorías diagnósticas capaces de englobar este grupo de población envejecida. Varias de estas categorías parten de un modelo de normalidad del cambio cognitivo, y están dirigidas a identificar síndromes de alteración cognitiva benigna que sean capaces de garantizar un buen pronóstico a largo plazo. Una de las primeras alteraciones descritas fue el olvido benigno de la senectud propuesto por Kral 14 para designar un deterioro estable de la memoria. El primer intento de estandarización de criterios diagnósticos formales del cambio cognitivo, relacionado con el envejecimiento normal, fue llevado a cabo por Crook et al. 15 en 1986 para el National Institute of Mental Health (NIMH). Estos autores desarrollaron una terminología y unos criterios diagnósticos para una nueva entidad neuropsicológica denominada deterioro de memoria asociado a la edad, que intentaba delimitar a un grupo de población de 50 años o más con problemas puros de memoria, establecidos en función de los baremos de la población de jóvenes-adultos. En un intento de refinamiento de este concepto, Blackford y La Rue 16 propusieron una serie de tests de memoria, estipulando que este trastorno debería definirse como un rendimiento de, al menos, 1 desviación estándar (DE) por debajo de la media para adultos jóvenes, en uno o más de esos tests. Estos autores, además, conceptualizaron una forma de alteración más grave que la anterior, definida a través de un rendimiento entre 1 y 2 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media, establecida por edad, en al menos el 50 % de una batería de 4 tests como mínimo y a la que denominaron olvido de la edad avanzada (tabla 1). Levy et al., 17 en colaboración con la Asociación Internacional de Psicogeriatría y la Organización Mundial de la Salud, han propuesto un concepto alternativo a los anteriores denominado deterioro cognitivo asociado a la edad. Este término se refiere a un rango más amplio de funciones cognitivas (atención, memoria, aprendizaje, pensamiento, lenguaje y función visuoespacial), y se diagnostica a partir de criterios extraídos de una población envejecida. El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV) 18 incluye una categoría similar a la anterior que se ha denominado deterioro cognitivo relacionado con la edad. Otras categorías se han originado, a diferencia de las ya mencionadas, sobre la base de un modelo patologicista de los cambios cognitivos acaecidos con el envejecimiento. Esto es, como condiciones que pretenden vincular los estados leves de deterioro cognitivo asociados al envejecimiento con estados de riesgo para padecer una demencia. Una entidad propuesta experimentalmente en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE- 10) 19 es la de trastorno cognitivo leve. Sus criterios contemplan el hecho de que el deterioro cognitivo se produce precediendo, acompañando o sucediendo a trastornos cerebrales o somáticos establecidos. Esta clasificación no incluye ningún rango de edad y, por lo tanto, no se define específicamente para el envejecimiento. El DSM-IV 18 contempla una entidad similar denominada trastorno neurocognitivo leve. Igualmente, en el estudio canadiense de envejecimiento y salud se alude al concepto de Cognitivamente alterado, no demenciado, para referirse a un grupo de individuos que presentan un deterioro atribuible a una alteración física subyacente, y que se detecta a partir de la exploración física y de la valoración neuropsicológica. 20 No obstante, el término para describir las alteraciones cognitivas asociadas a la edad de mayor relevancia en la actualidad es la de deterioro cognitivo leve del inglés mild cognitive impairment, propuesta por vez primera por Petersen et al. 9 de la Clínica Mayo para definir un estado transitorio entre el envejecimiento sano normal y la demencia. Deterioro cognitivo leve El concepto de deterioro cognitivo leve (DCL) hace referencia a individuos que tienen una alteración cognitiva, pero con preservación de las actividades de la vida Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21 7

Fallos de la memoria asociados a la edad y demencia incipiente diaria y sin criterios de demencia. 10 Estos pacientes se ven con frecuencia en la práctica clínica y se ha demostrado que tienen un riesgo elevado de padecer EA, presentando una tasa anual de conversión a demencia que varía entre el 10 y el 12 % según las series, mientras que en la población general la tasa anual de conversión a demencia se sitúa entre el 1 y el 2%. En cualquier caso, es importante matizar que no todos estos pacientes evolucionan a demencia y no todos los que progresen a demencia presentarán esta enfermedad (tabla 2 y 3). En general, la alteración se inicia con problemas de memoria a los que siguen dificultades en otras esferas cognitivas. Teniendo en cuenta que la memoria es el aspecto neuropsicológico más ampliamente estudiado en el envejecimiento y en la EA, los investigadores de la Clínica Mayo al definir el DCL emplean como eje central los problemas de memoria, aceptando, no obstante, que existen otros perfiles neuropsicológicos. Así, con frecuencia en estos pacientes pueden demostrarse, además de las alteraciones de la memoria, rendimientos alterados en otras esferas cognitivas, como lenguaje, atención, tareas visuoconstructivas, velocidad de procesamiento y flexibilidad cognitiva. Es posible que precisamente la velocidad de procesamiento Tabla 1. Glosario de entidades designando deterioro cognitivo en la población envejecida sin demencia 22 Concepto Investigador Criterios Tests cognitivos especificados Olvido benigno Kral 14 Quejas de memoria No en la senectud Deterioro de la memoria Crook et al. 15 Deterioro de la memoria evidenciado a través No asociado a la edad de una disminución en tests cognitivos formales Olvido de la edad Blackford y La Rue 16 Deterioro de la memoria asociado Sí avanzada a la edad, pero con deterioro de memoria con una disminución mayor del 50 % en una batería de tests especificada Deterioro cognitivo Levy et al. 17 Deterioro en cualquiera de los tests No asociado al cognitivos formales envejecimiento Deterioro cognitivo DSM IV 18 Deterioro objetivo en el funcionamiento cognitivo No relacionado con el envejecimiento Trastorno cognitivo leve ICD-10 19 Alteraciones de la memoria, el aprendizaje y la No concentración evidenciadas a través de tests Trastorno neurocognitivo DSM IV 18 Dificultades en memoria, aprendizaje, función No leve perceptivomotora, lenguaje y funcionamiento ejecutivo Cognitivamente alterado, Graham et al. 20 Deterioro de la memoria circunscrito y Sí no demenciado puntuación baja en el MMSE* Deterioro cognitivo leve Petersen et al. 21 Quejas de déficit de memoria, déficit No en los tests cognitivos y un funcionamiento intelectual general normal * MMSE = Mini mental state examination. Adaptado de Ritchie et al. 22 8 Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21

Tabla 2. Incidencia anual global estimada de demencia y enfermedad de Alzheimer procedente de 12 estudios Grupo Tasa anual Tasa anual de EA, de edad de demencia, % (95 % IC) % (95 % IC) 55-59 60-64 0,11 (0,08-0,16) 0,06 (0,02-0,13) 65-69 0,33 (0,25-0,43) 0,19 (0,11-0,30) 70-74 0,84 (0,65-1,08) 0,51 (0,35-0,74) 75-79 1,82 (1,38-2,38) 1,17 (0,81-1-70) 80-84 3,36 (2,52-4,47) 2,31 (1,61-3,31) 85-89 5,33 (3,87-7,30) 3,86 (2,70-5,47) 90-94 7,29 (4,87-10,77) 5,49 (3,41-8,72) 95+ 8,68 (4,97-14,72) 6,68 (3,03-14,10) Adaptado de Bachman et al. 23 y la flexibilidad cognitiva ambas relacionadas con la región prefrontal sean de las primeras en alterarse. 10 Ésta es, por lo tanto, una definición para la investigación en la que se incluyen pacientes con los siguientes criterios: 21 1. Quejas de memoria comunicadas por el propio paciente o su familia al médico, o detectadas por éste en la entrevista o en pruebas de estado mental básicas. 2. Normalidad de las actividades de la vida diaria. 3. Función cognitiva global normal. 4. Afectación de la memoria evidenciada a través de puntuaciones superiores a 1,5 DE por debajo de la media de edad y nivel educativo del grupo de referencia del individuo. 5. Clinical dementia rating score (CDR) de 0,5. 6. Sin evidencia de demencia. Instrumentos de medida cognitivos para la detección de demencia en la población envejecida Recientemente un grupo de autores de la American Academy of Neurology 24 han llevado a cabo un estudio de revisión de la literatura médica existente sobre la capacidad de los tests de screening en la identificación de demencia incipiente en individuos ancianos. A través de esta investigación se pone de manifiesto que no hay evidencia suficiente que garantice la utilidad clínica de estos instrumentos para la detección de demencia en individuos envejecidos asintomáticos. Por el contrario, sí que resulta recomendable como guía práctica la identificación y seguimiento de los pacientes con deterioro cognitivo leve debido al riesgo incrementado de éstos para progresar a demencia. Tabla 3. Incidencia anual total estimada de demencia y enfermedad de Alzheimer procedente de 12 estudios Estudio Número de Edad media Criterios Duración del Tasa de conversión anual individuos años seguimiento (años) a demencia o a EA (%) Mayo 66 81 DCL 44 12 Toronto 107 74 Deterioro de memoria 2 14 Columbia 127 66 Demencia cuestionable 2,7 15 MGH 123 72 CDR 0,5 3 6 Seattle 21 74 Pérdida aislada de memoria 3,8 12 NYU 32 71 GDS 3 2,2 25 CDR = Clinical Dementia Rating Scale; GDS = Global Deterioration Scale. Modificada de Petersen et al. 24 Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21 9

Fallos de la memoria asociados a la edad y demencia incipiente De todos estos instrumentos de valoración cognitiva, se recomienda, 24 como guía general, la utilización de los tests de screening y de las baterías neuropsicológicas para la identificación de pacientes con demencia incipiente, en particular cuando se aplican a una población con un riesgo incrementado de deterioro cognitivo. Mientras que los instrumentos de screening focales breves y las técnicas basadas en entrevistas pueden considerarse como tests opcionales en ese menester. Conclusiones Los pacientes con deterioro cognitivo leve tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad de Alzheimer Existen fundamentalmente 4 grandes grupos de instrumentos cognitivos que pueden utilizarse en la detección de demencia incipiente: Instrumentos de screening cognitivo generales, que incluyen el Mini-Mental State Examination (MMSE), el Kokmen Short Test de estado mental, 7-Minute Screen y el Memory Impairment Screen. Instrumentos de screening focales breves, que se centran en aspectos determinados de la función cognitiva, como por ejemplo el Clock Drawing Test (CDT) y el Time and Change Test. Baterías neuropsicológicas. Técnicas basadas en entrevistas, que enfatizan la importancia de obtener información del estado cognitivo y funcional del paciente a partir de una fuente colateral. Por ejemplo, el Clinical Dementia Rating Scale (CDR) o el Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE). La presencia de alteraciones de memoria en la población envejecida sana, y la ausencia de marcadores definitivos para la detección temprana de demencia, dificultan la decisión del neurólogo clínico al valorar si estos cambios en la memoria de los individuos ancianos son parte de un proceso de envejecimiento normal o representan una demencia incipiente. Diversas investigaciones han destacado algunos marcadores cognitivos diferenciales entre el envejecimiento normal y la demencia incipiente. Estos estudios 11,13 han subrayado la estabilidad del recuerdo diferido en el envejecimiento sano, y la capacidad de estos individuos de beneficiarse de las pistas semánticas en tareas de recuerdo. Estas mismas investigaciones han puesto de manifiesto que el patrón de alteración de memoria que caracteriza las fases iniciales de la demencia, y de la EA en particular, es el siguiente: a) recuerdo libre muy empobrecido; b) recuerdo total disminuido, que no se beneficia de las claves semánticas; c) elevada proporción de intrusiones en el recuerdo con claves, y d) falsos reconocimientos. Por otra parte, se han propuesto una serie de entidades diagnósticas para clasificar a los pacientes ancianos con problemas de memoria más graves de lo que cabría esperar por su edad y nivel educativo. Algunas de estas entidades explican las alteraciones cognitivas del envejecimiento como dentro de la normalidad, mientras que otras contemplan estos cambios cognitivos desde una perspectiva patologicista. De entre todas estas entidades, la de deterioro cognitivo leve (DCL) es la que mayor relevancia adquiere en la actualidad, y se ha constituido en un marcador de demencia, y de enfermedad de Alzheimer en particular. Si bien la evaluación cognitiva en el paciente anciano puede ayudar a determinar la probabilidad de que el 10 Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21

individuo vaya a sufrir un deterioro cognitivo clínicamente relevante, un estudio de revisión reciente ha puesto de manifiesto que no existe evidencia suficiente como para garantizar que esta valoración neuropsicológica sea útil para la detección precoz de demencia en los individuos envejecidos asintomáticos. Por el contrario, los autores de esta investigación resaltan la necesidad de valorar y seguir a los individuos ancianos con un deterioro cognitivo leve demostrado, al tiempo que resaltan también la eficacia de la valoración cognitiva en este grupo de pacientes para la detección de demencia incipiente. Bibliografía 1. Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The global deterioration scale for the assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982; 139: 1136-1139. 2. Hughes CP, Berg L, Danzinger WL, Cohen LA, Martin RL. A new clinical scale for the staging of dementia. Br J Psychiatry 1982; 140: 566-572. 3. Cabeza, R, Nyberg, L. Neural bases of learning and memory: functional neuroimaging evidence. Curr Opin Neurol 2000; 13: 415-421. 4. Junqué C, Jurado MA. Envejecimiento y demencias. Barcelona: Martínez Roca; 1994. 5. Dubois B. Prodromal Alzheimer sdisease: a more useful concept than mild cognitive impairment? Curr Opin Neurol 2000; 13: 367-369. 6. Flicker CH, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1991; 41: 1006-1009. 7. Masur DM, Sliwinski M, Lipton RB et al. Neuropsychological prediction of dementia and the absence of dementia in healthy elderly persons. Neurology 1994; 44: 1427-1432. 8. Tierney MC, Szalai JP, Snow WG et al. Prediction of probable Alzheimer s disease in memory-impaired patients: a prospective longitudinal study. Neurology 1996; 46: 661-665. 9. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-308. 10. Petersen RC. Mild cognitive impairment: transition between aging and Alzheimer s disease. Neurología 2000; 15: 93-101. 11. Petersen RC, Smith G, Kokmen E, Ivnik RJ, Tangalos EG. Memory function in normal aging. Neurology 1992; 42: 396-401. 12. Grober E, Buschke H, Crystal H, Bang S, Dresner R. Screening for dementia by memory testing. Neurology 1988; 38: 900-903. 13. Welsh K, Butters N, Hughes J, Mohs R, Heyman A. Detection of abnormal memory decline in mild cases of Alzheimer s disease using CERAD neuropsychological measures. Arch Neurol 1991; 48: 278-281. 14. Kral VA. Senescent forgetfulness: benign and malignant. Can Med Assoc J 1962; 86: 257-260. 15. Crook T, Bartus RT, Ferris SH, Whitehouse P, Cohen GD, Gershon S. Age associated memory impairment: proposed diagnostic criteria and measures of clinical change: report of a National Institute of Mental Health Work Group. Dev Neuropsychol 1986; 2: 261-276. 16. Blackford RC, La Rue A. Criteria for diagnosing age associated memory impairment: proposed improvements from the field. Den Neuropsychol 1989; 5: 295-306. 17. Levy R, on behalf of the Aging-Associated Cognitive Decline Working Party. Aging-associated cognitive decline. Int Psychogeriatr 1994; 6: 63-68. 18. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual, IV. Washington: American Psychiatric Association, 1994. 19. WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. Geneva: WHO, 1993. 20. Graham JE, Rockwood K, Beattie EL et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet 1997; 349: 1793-1796. 21. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Kokmen E, Tangalos EG. Aging, memory and mild coognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997; 56: 303-308. 22. Karen Ritchie, Jacques Touchon. Mild cognitive impairment: conceptual basis and current nosological status. The Lancet 2000; 355: 225-228. 23. Bachman DL, Wolf PA, Linn RT et al. Incidence of dementia and probable Alzheimer s disease in a general population. The Framingham Study. Neurology 43: 515-519. 24. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter: Early detection of dementia: Mild cognitive impairment (an evidence-based review) Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1133-1142. Alzheimer. Realidades e investigación en demencia - septiembre/diciembre 2001 - N.º 21 11