Roflumilast en el tratamiento de la EPOC Jose Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara,
EPOC Abandono de tabaco, actividad física, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinación Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación Teofilina Oxígeno domiciliario Cirugía leve moderada grave muy grave FEV 1 Síntomas, tratamiento?
Mecanismos Patogénicos en la EPOC Donde están las dianas terapeúticas? Barnes, 1998 linfocito CD8+? Humo del tabaco Macrófago alveolar Factores quimiotácticos neutrofílicos, Citoquinas (IL-8) Mediadores (LTB 4 ) Neutrófilo Inhibidores De Proteasas - Proteasas α 1 -antitripsina, SLPI, Destrucción de la pared alveolar TIMPs (enfisema) Elastasa Neutrofílica, catequinas, metaloproteasas de matriz extracel. Hipersecreción de mucus (Bronquitis Crónica)
Me too : OTROS TRATAMIENTOS BRONCODILATADORES EN DESARROLLO Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181 94.
TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS EN LA EPOC Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos: Anti TNF: No eficaz Anti IL8: No eficaz Antagonistas LTB4: No eficaz Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro: Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz) Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico Inhibidores JAK: en desarrollo clínico Inhibidores del NF kb: No eficaz y tóxico
Roflumilast F 2 CHO O O N H Cl Cl N F 2 CHO O O N H Cl Cl N O roflumilast Roflumilast N oxide Reprinted from Structure, Vol 12, Card et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases, 2233 2247, Copyright 2004, with permission from Elsevier. 6
Inhibición de la PDE4 PDE4 Inhibitor P P P PDE4 P Células estructurales Células inflamatorias Vignola. Respir Med. 2004;98:495 503. 7
Mastocyte/ Basophil Macrophage / Dendritic Cells Smooth muscle cells proliferation; GM-CSF; Rantes; relaxation LTC 4 ; PGD 2 ; histamine; citocines (IL-4, -5, -13) MIP-1α; GM-CSF TNF α ; ROS Linfocyte T Endotelial Cells PDE4 Inhibitor proliferation; citocines (IL-2, -4, -5, -13, IFN γ ) permeability E-selectin; VCAM-1 Monocyte Neutrophil Eosinophils TNF α ; IL-10 ; LTB 4 PAF; LTB 4 ; ROS;; CD11b IL-5; LTC 4 ; ROS; CD11b
Roflumilast en EPOC moderada grave: Estudio M2 107 (RECORD) Estudio Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas Pacientes EPOC 12 meses; 40 años Post broncodilatador FEV 1 /FVC 70% y FEV 1 30 80% del teórico Historia tabáquica ( 10 pack years); fumador actual o ex fumador Período Basal Placebo OD Roflumilast 500 µg OD Roflumilast 250 µg OD Seguimiento 4 semanas Placebo OD 24 semanas Rabe et al. Lancet. 2005;366:563 571.
Roflumilast mejora el FEV 1 en pacientes con EPOC Cambio del FEV 1 respecto al basal (ml) 125 100 75 50 25 0 25 50 LS Mean and SEM * * * * * * * * Roflumilast 500 µg * * * * Roflumilast 250 µg Placebo * 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) * P<0.05 versus baseline Rabe et al. Lancet. 2005;366:563 571. 10
Roflumilast reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC Media de exacerbaciones por paciente 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 P=0.0029 for overall trend Roflumilast vs Placebo 1.13 Placebo 1.03 Roflumilast 250 µg 0.75 Roflumilast 500 µg Rabe et al. Lancet. 2005;366:563 571. 11
TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES * 111 112 POOL 0.8 Δ = 14.0% (CI 29;5) p = 0.1294 Δ = 15.2% (CI 30;2) p = 0.0847 Δ = 14.3% (CI 25; 2) p = 0.0257 Exacerbaciones/paciente/año 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.692 0.595 0.537 0.455 0.610 0.523 n: 606 567 753 760 1359 1327 placebo roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, Abstract COPD 7 12
TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES* - POR FENOTIPO M2 111 & M2 112 análisis conjunto Pacientes con Enfisema Pacientes con Bronquitis Crónica ±Enfisema Todos los pacientes Exacerbaciones/paciente/año 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.586 Δ = 1.1% (CI 22;25) p = 0.9253 0.579 Δ = 26.2% (CI 38;12) p = 0.0010 0.659 0.610 0.486 Δ = 14.3% (CI 25; 2) p = 0.0257 0.523 n: 413 352 847 817 1359 b 1327 b placebo roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, Abstract COPD 7 b incluye también a pacientes en los que no está disponible las características de su enfermedad 13
Roflumilast Enhanced Programme in COPD FEV 1 (post bronchodilator) 50% of predicted [M2 124] [M2 125] 1 year pivotal trials Placebo controlled Exacerbation Reduction Severe/ very severe patients Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009;374:685 694 [M2 127] [M2 128] 6-month trials - Concomitant treatment with bronchodilator - [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128] - Moderate/severe/very severe patients - Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo JL, et al. Lancet 2009;374:695 703
Study Design Single blind Double blind, randomised, parallel group Run in 4 weeks roflumilast 500µg o.d. Treatment 52 weeks Follow up 2 weeks V0 R VE FU placebo o.d. Allowed concomitant medication: LABA or short acting anticholinergics Participating Targeting a proportion Countries: Australia, of ~ 50% of Austria, all patients Canada, on LABA France, Germany, Hungary, Italy, India, Russia, Romania, South Africa, Spain, Poland, United Kingdom, USA V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit end FU: Follow
FEV 1 Pre & Post Broncodilatador (pooled analysis) 1.2 Media FEV 1 [L] 1.1 1 1536 1473 1336 1262 1210 1152 1100 1061 1024 roflumilast* 1554 1506 1419 1375 1306 1241 1167 1102 1072 placebo* 0 4 8 12 20 28 36 44 52 Semanas placebo (pre) roflumilast 500µg (pre) placebo (post) roflumilast 500µg (post)
EPOC: Exacerbaciones (Moderadas o graves, pooled analysis) Mean rate of exacerbations per patient per year 1.5 1 0.5 0 RR 0.83 (0.75 to 0.92) p = 0.0003 1.37 1.14 placebo roflumilast 500µg 17% (CI 25; 8) p = 0.0003
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES SUBGRUPO LABA M2 124 & M2 125 análisis conjunto 2 = 20.7% (IC 31; 9) p=0.0011 Tasa media de exacerbaciones (moderadas o graves) por paciente y año 1 0 1.55 1.23 LABA+placebo LABA+roflumilast n: 793 749 * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A4435 19
Roflumilast Enhanced Programme in COPD [M2 124] [M2 125] 1 year pivotal trials Placebo controlled Exacerbation reduction Severe/very severe patients Calverley PMA, Rabe KF, Goehring UM, et al. Lancet 2009;374:685 694 [M2 127] FEV 1 (post bronchodilator) between 40% and 70 % 6 month trials [M2 128] - Concomitant treatment with bronchodilator [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128] - Moderate/severe/patients - Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo JL, et al. Lancet 2009;374:695 703
M2 127 & M2 128 Study Design Single blind Double blind, randomised, parallel group Run in 4 weeks roflumilast 500µg o.d. Treatment 24 weeks Follow up 2 weeks V0 R VE FU placebo o.d. M2 127: salmeterol 50 µg b.d. as maintenance for all patients M2 128: tiotropium 18 µg o.d.as maintenance for all patients Participating Countries: Austria, Belgium, Canada, France, Germany, Hungary, Italy, South Africa, Spain, The Netherlands, United Kingdom V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit endfu: Follow up
FEV 1 Pre broncodilatador (time course) 1.6 M2 127 salmeterol Cambio medio en el prefev 1 [L] 1.5 1.4 1.3 466 467 455 463 410 437 389 419 0 4 8 12 18 24 Semanas 374 403 sal + placebo sal + roflumilast 500µg 359 384 Roflumilast Placebo
Pre broncodilatador FEV 1 (time course) 1.7 M2 128 tiotropio Cambio medio en el prefev 1 [L] 1.6 1.5 1.4 371 372 364 363 343 352 325 350 0 4 8 12 18 24 318 347 Semanas tio + placebo tio + roflumilast 500µg 310 333 Roflumilast Placebo
Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio) Gravedad de la exacerbación: moderada y grave Proporción de pacientes sin exacerbación 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 M2 127 salmeterol 0 4 8 12 18 24 Semanas sal + placebo sal + roflumilast 500µg Hazard ratio = 0.6 (CI0.4;0.9) p = 0.0067
Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio) Gravedad de la exacerbación: leve, moderada o grave 1.0 M2 128 tiotropio Proporción de pacientes sin exacerbaciones 0.9 0.8 0.7 0.6 0 4 8 12 18 24 Semanas tio + placebo tio + roflumilast 500µg Hazard ratio = 0.7 (CI 0.5;1.0) p = 0.0264
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* Tasa media de exacerbaciones ppr paciente y año 1 0,5 0 Todos CIs: sí CIs: no = 14.3 % (IC 25; 0.02) p = 0.0257 0.61 0.52 CIs + placebo = 18.8 % (IC 31; 4) p = 0.0137 = 7.7 % (IC 39;20) p = 0.5504 0.72 0.89 0.42 0.46 n: 1359 1327 813 809 546 518 CIs + roflumilast *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June 2 July, 2010. Poster 48 26
EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* SUBGRUPO: EPOC ASOCIADA A BRONQUITIS CRÓNICA asa media de exacerbaciones ppr paciente y año T 1 0,5 0 Todos CIs: sí CIs: no = 26.2 % (IC 38; 11) p = 0.0010 = 30.2 % (IC 44; 13) p = 0.0012 0.66 0.49 0.87 0.61 0.46 n: 847 817 493 492 354 325 CIs + placebo CIs + roflumilast = 15.5 % (IC 39;17) p = 0.3103 0.39 *exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June 2 July, 2010. Poster 48 27
Comparativa de efecto de DAXAS vs CIs añadidos al broncodilatador
Incidencia de AEs ( 2.5%)* roflumilast 500µg (n=769) M2-124 M2-125 placebo (n=755) roflumilast 500µg (n=778) placebo (n=790) EPOC 9% 11% 11% 15% Diarrea 8% 3% 9% 3% Pérdida de peso 12% 3% 8% 3% Nasofaringitis 7% 7% 5% 6% Infección tracto respiratorio superior 2% 3% 4% 5% Cefalea 3% 2% 3% 1% Neumonia 2% 2% 3% 2% *descending order of M2 125
Fuente: Daxas 22 (roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/pulmonary AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208712.pdf
Cambio en peso IMC (pooled analysis) 2.01 ( 2.848, 1.172) 1.76 ( 2.114, 1.406) 2.09 ( 2.529, 1.651) 3.11 ( 3.880, 2.340) Roflumilast vs placebo 127 Cambio en peso [kgl] 134 Bajo peso 605 572 462 475 316 317 Normal sobrepeso Obeso placebo roflumilast 500 µg IMC: bajo peso, 18; normal, 18 to 25; sobrepeso, 25 to 30; obeso, >30 kg/m 2
EPOC: Presente.y futuro Terapias antitabaco. Actividad física regular Vacunas Broncodilatadores inhalados. Tiotropio Corticoides inhalados (con LABA). Evitar dosis elevadas de CI Roflumilast Rehabilitación Oxígeno/soporte ventilatorio
Todos Bronquitis crónica Hiperreactivo Enfisema Rápido deterioro clínico y funcional Complicaciones Enfermedades asociadas Asociación de broncodilatador y Roflumilast Valorar mucolíticos (Carbocisteína o NAC) Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación Alfa 1 AT en sujetos con déficit Ninguna medida aislada salvo dejar de fumar ha demostrado un claro beneficio sobre la caida del FEV1. Optimizar tratamiento. Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas.