De la Atero-Inflamacion a la Aterotrombosis Talca, CHILE Septiembre 30, 2010 Dr. Raúl Altman (Buenos Aires, Argentina)
1. INFLAMACION
John Hunter (Siglo XVIII) Relacion entre inflamacion de la pared del vaso y la trombosis
Ross Russel. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-26 Ross Russel. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Am Heart J. 1999;138:S419-20
EL OBJETIVO FINAL DE LA CIENCIA ES EL PROPORCIONAR UNA UNICA TEORIA QUE DESCRIBA CORRECTAMENTE TODO EL UNIVERSO Stephen W. Hawking En Historia del Tiempo
Inflammation is a reflexive response to infection, the binding of antibodies to antigens within the body, mechanical irritation, or injury Citado en NEJM. 2005;353:1711-1723
Localized vasodilation, increased vascular permeability, extravasation of plasma (and humoral) proteins, and migration of leukocytes into the affected tissue produce the classic signs of inflammation: calor, dolor, rubor, tumor, and functio laesa. NEJM. 2005;353:1711-1723
INFLAMACION HEMOSTASIA y TROMBOSIS
1. Vasoconstricción 2. Adhesividad y agregación plaquetaria 3. Activación del sistema de coagulación 4. Activación del sistema fibrinolítico Formación del tapón hemostático? LESION EXTERNA LUZ VASCULAR
1. Vasoconstricción 2. Adhesividad y agregación plaquetaria 3. Activación del sistema de coagulación 4. Activación del sistema fibrinolítico Formación del trombo? Ruptura del ateroma LUZ VASCULAR
FT FT FTFT Corriente sanguirnea INFLAMACION FT FT TROMBINA + FT Trombo Luz vascular Endotelio Celulas musculares lisas FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT Adventicia HEMOSTASIA
TROMBINA +++ FT FT FTFT FT FT INFLAMACION FT Trombo Luz vascular Endotelio Celulas musculares lisas FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT FT Adventicia Capa fibrosa Nucleo rico en lipidos TROMBOSIS
RISK FACTORS lipid core atheroma inflammation thrombous platelets Smooth Muscle cells THROMBIN Tissue factor Clotting pathway Agonists stimulate platelet Thrombin bound fibrin Endothelial cells Altman R. Thrombosis Journal 2007,5:11
LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma Trombosis Raul Altman Buenos Aires
ES, finalmente, la INFLAMACION y el nivel local de GENERACION de TROMBINA lo que diferencia la TROMBOSIS de la HEMOSTASIA?
INFLAMACION Y ATEROGENESIS
Hipertension Diabetes Obesidad Inmunidad Infeccion Dislipemia Homocistinemia Tabaquismo Sedentarismo Enf. Psicosociales 200 Factores de Riesgo Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System Disfuncion o Daño Endotelial INFLAMACION TROMBOSIS Altman; Thrombosis Journal, 2003
Mediadores moleculares en la aterogenesis
lymphocyte monocyte endothelial cell V-CAM TF TNF IL-1 Aggressive Factors INFLAMMATION aggression monocyte macrophage foam cell Lp-PLA 2 Monocyte Chemoattractant Protein-1 T-cell chemoattactant family Macrophage Colony- Stimulating Factor
Inflamacion
Ruptura Pared vascular Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia
Trombina +++ Inflamacion +++ Plaquetas +++ Ruptura Trombina ++ Inflamacion + Plaquetas +++ Pared vascular Trombina + Inflamacion + Plaquetas ++ Modificaciones Hemo-reologicas Turbulencia
LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma? Trombosis Raul Altman Buenos Aires
ES, LA INFLAMACION, EL PUNTO DE INICIO (TEORIA UNICA) DE LAS OCLUSIONES ARTERIALES TROMBOTICAS?
CONCEPTO DE ENFERMEDAD MULTIFOCAL
Aronow; Am J Cardiol. 1994;74:64 Coccheri; Eur Heart J. 1998 Enfermedad Arterial Periférica 19.2% 3.8% 11.8% 30.7% 3.3% Enferemedad Cerebrovascular 24.7% 11.8% 29.9% Enfermedad Cardiovascular Distribución y Combinación de Aterosclerosis Sintomática
INFLAMACION Y RETROMBOSIS
COMO RECORDATORIO Protrombina Fragmento 1+2 : Indicador de Generacion de Trombina ACTIVACION Fibrinopeptido A (FPA): Indicador de Fibrinogeno TROMBO Fibrina
ACTIVACION EN LOS SCA Merlini y col. Circulation 1994;90:61 Fragmento 1+2 nmol/l (trombina, ACTIVACION) n Admision 6 meses PFA nmol/l (fibrina, TROMBO) Admision 6 meses Angina inestable 57 IAM 27 1.26 1.07 NS 1.22 1.29 NS 2.9 1.1 p<0.003 3.0 1.1 p< 0.002
P Michael Ho et al JAMA. 2008;299:532-539. Incidencia de mortalidad e IM asociado a la discontinuación del clopidogrel después de un Sindrome Coronario Agudo
Incidencia de mortalidad/infarto de miocardio en diversos periodos despues de discontinuar el clopidogrel Duración media del tratamiento con clopidogrel (días) Muerte/IM después de parar el tratamiento (días) Pacientes 0 90 91 180 181 270 Tratados medicamente (n=1568) Tratados con PCI (n=1569) Ho PM et al. JAMA 2008; 299:532-539. 302 163 57 26 278 73 29 8
QUE NOS INDICA? 1. La Terapeutica debe ser prolongada despues de un Sindrome Coronario Agudo 2. Que durante varios meses existe activacion (INFLAMACION) de la lesion culpable.
ENFERMEDAD E INFLAMACION
Altman; Thrombosis Journal, 2003 ATHEROSCLEROSIS-CORONARY SYNDROMES INFLAMMATION: THE MEETING POINT Hypertension Diabetes Obesity Immunity Risk Infection Dyslipemia Homocyteine Smoking Stressful work Other Factors Adhesive Molecules Monocytes Lymphocytes Inflammatory markers Nitric Oxide Endothelin Endothelial Damage or Dysfunction INFLAMMATION Activated Platelet Activated Clotting System Fibrinolytic System THROMBOSIS
TROMBOSIS Modificado de Hanson ATEROSCLEROSIS: Varios Tipos de Células y sus Productos Celulares INFLAMACION: Varios Tipos de Células Decenas de Citoquinas SISTEMA INMUNE: Muchos Tipos de Células Cientos de Citoquinas Millones de Antígenos Diferentes
Th1: Induce la activación de macrófagos Promueve la Inflamación Tcells CD4+ Th2: Previene la activación de macrófagos Suprime la Inflamación
Th1: Liberacion de IFN, TNF, IL1 IL-12, IL-15, IL-18 Promueve la aterosclerosis Tcells CD4+
Tcells CD4+ Th2: Previene la activación de macrófagos Suprime la Inflamación
Tcells CD4+ Th2: Liberación de IL-4, IL-10, TGF- Previene la aterosclerosis
Marcadores de Inflamacion en Pacientes con y sin progresion rapida de enfermedad coronaria Marcador de Inflamacion Con Progresion No Progresivos p hs-crp (mg/l) 1.4 0.8 0.007 sicam-1 (ng/ml) 303 258 0.001 svcam-1 (ng/ml) 635 584 0.12 Neopterin (nmol/l) 8.8 6.9 0.003 MMP-2 ( g/l) 410 421 0.69 MMP-9 ( g/l) 44.5 34.6 0.007 Zouridakis E et al. Circulation 2004; 110:1747-1753.
Aumento de los Marcadores Circulantes de Inflamacion entre Sujetos Prehipertensivos vs Normotensos Marcador Prehipertensivos vs normotensos (% de aumento) Proteina C-reactiva 31 <0.01 Factor de necrosis tumoral-α The ATTICA Study 32 <0.05 Sustancia Amiloide-a 9 <0.05 Homocisteina 6 <0.01 Contaje de leucocitos 10 <0.05 p Chrysohoou C et al. Am J Hypertens 2004; 17:568-573.
TERAPEUTICA ESPECIFICA E INFLAMACION
LOS TRES PASOS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL TROMBOTICA Inflamacion Ateroma Trombosis Factores de riesgo Inhibidores de COX-2 Antilipemicos Antidiabeticos Anticoagulantes Antiagregantes
The NUT-2 Pilot Study Altman et al. Circulation 2002;106:191 1. ASPIRINA + HEPARINA 2. ASPIRINA + HEPARINA + MELOXICAM (inhibidor preferencial de la COX-2) EN 120 PACIENTES CON ANGINA INESTABLE SIN ELEVACION DEL SEGMENTO ST
The NUT-2 Pilot Study Eventos en Unidad Coronaria (4.2 dias) Angor Recurrente + IAM Revascularizacion (ATC y CRVM) RRR RAR NNT N = 60 N = 60 60.9% 23.3% 4.3 60% 15% 6.7 Ang. Rec.+IM+Mort. 60.9% 23.3% 4.3 IM+Mortal.+Revasc. 62.5% 16.7% 6.0 Altman et al.circulation 2002;106:191
Porcentaje Meloxicam y Eventos CV a los 90 dias Control Meloxicam 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Angor Recurrente + IM AR+IM+Mortalidad P= 0.011 Revascularizacion P= 0.025 P= 0.004 INR 5.0 Revasc+IM+Mortal. P= 0.015 INR 3.5 INR 3.8 INR 5.5 1 2 3 4 Altman et al.circulation 2002;106:191
ESTUDIO COREA -TAXUS 274 PACIENTES IMPLANTACION DE STENT CON PACLITAXEL Grupo Control: Aspirina 100 mg/dia Clopidogrel 75 mg/dia Grupo Celecoxib: Aspirina 100 mg Clopidogrel 75 mg/dia Celecoxib 400 mg previos luego 200 mg 2 veces x dia Lancet 2007;307:567-74
ESTUDIO COREA -TAXUS Puntos Finales Primarios: Pérdida de la luz arterial a los 6 meses Puntos Finales Secundarios: Muerte CV, IAM no fatal, Revascularización de la arteria Pérdida del Lumen: Control 0.75mm 0.6 Celecoxib 0.49mm 0.47
COREA-TAXUS Lancet 2007;307:567-74 Target lesion revascular. Clinical driven target lesion revascularisation Non-fatal myocar. infartion Control Celecoxib p NNT 21 (15%) 7 (5%) 0.008 10 16 (12%) 6 (5%) 0.036 14.3 0 1(1%) 0.49 Cardiac death 1 (1%) 0 1 Total 22 (16%) 7 (5%) 0.005 9.1
COREA-TAXUS a los 2 años Target lesion revascular. Fatal and Nonfatal myocardial infartion Adverse cardiac events Control Celecoxib 6 meses p NNT 18.2% 6.2 % 0.003 8.3 1.4% 1.5 % NS 1000 19.7 % 6.9 % 0.002 7.8 Circulation Cardiov Int 2010
Prevencion de la Morbilidad Cardiovascular y drogas para tratar la Artritis Reumatoidea Medicacion Morbilidad Infarto de Stroke Cardiovascular Miocardio Metotrexate 0.85 (0.81 0.89) 0.82 (0.74 0.91) 0.89 (0.82 0.98) Glucocorticoid 0.95 (0.92 0.98) 0.96 (0.91 1.00) 0.98 (0.93 1.03) Antimalaria 0.98 (0.94 1.02) 0.94 (0.85 1.03) 0.87 (0.76 1.01) Sulfasalazina 0.92 (0.87 0.98) 0.82 (0.69 0.98) 0.90 (0.79 1.03) Leflunomide 0.59 (0.43 0.79) 0.52 (0.26 1.06) 0.91 (0.65 1.28) TNF-alpha blockers 0.64 (0.49 0.83) 0.42 (0.21 0.81) 0.64 (0.39 1.05) Naranjo A et al. Arthritis Res Ther 2008
Estatinas Chan et al. Circulation 2003;107:1750 Rosiglitazone Haffner et al. Circulation 2002;106:679. Marx et al. Circulation. 2003;107:1954 Rosuvastatina Estudio Jupiter Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195 Desciende los marcadores plasmaticos de inflamacion
Laboratorio Basal 12 m. 24 m. 36 m. 48 m. Colesterol LDL (mg/dl) Rosuvastatin 20 mg 108 55 54 53 55 Placebo 108 110 108 106 109 PCR as (mg/l) ESTUDIO JUPITER Cambios de la Proteina C activada (PCR) y de la LDL en el periodo de estudio Rosuvastatin 20 mg 4.2 2.2 2.2 2.0 1.8 Placebo 4.3 3.5 3.5 3.5 3.3 p<0.001 para todas las comparaciones entre grupos Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195
Ridker PM et al.. N Engl J Med 2008;359:2195 Eventos Estudio JUPITER: Resultados Clinicos Puntos finales primarios Rosuvast. n=8901 Placebo n=8901 Hazard ratio 95% 142 251 0.56 (0.46 0.69) Iam No Fatal 22 62 0.35 (0.22 0.58) Todos los IM 31 68 0.46 (0.30 0.70) Stroke No Fatal 30 58 0.52 (0.33 0.80) Todos los stroke 33 64 0.52 (0.34 0.79) Revascularizacion Mortalidad 71 198 131 247 0.54 (0.41 0.72) 0.80 (0.67 0.97)
ESTRATEGIA TERAPEUTICA: DISMINUIR LA CAPACIDAD INFLAMATORIA DEL ATEROMA
LOS INHIBIDORES ESPECIFICOS DE COX-2 SON TROMBOGENICOS?
Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 Inhibidores COX-2 PG G 2 PGH 2 Ciclo-oxigenasa Prostaciclina sintetasa Tromboxano A 2 Desequilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina Prostaciclina 5% Tromboxano A 2
Strand W. Lancet. 2007;370:2138-51.
celecoxib Strand W. Lancet. 2007;370:2138-51. rofecoxib meloxicam sulindac indometacina ibuprofeno Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS Con AAS
NUEVAS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS
CINOIDs: Una nueva clase de antiinflamatorios
% de Inhibción Comparicion de los AINEs sobre la Agregacion Plaquetaria (Se utilizo Acido Araquidonico como Agonista) 100 80 60 40 20 0 Placebo Rofecoxib Diclofenac Ibuprofen Naproxen Aspirin
NAPROXCINOD INHIBIDOR DE LAS CICLOOXGIENASAS DONANTE DE OXIDO NITRICO
Effecto del Naproxeno y el Naproxcinod sobre la Presion Sistolica White WB et al. Am J Cardiol 2009;104:840
Lp-PLA 2 Fosfolipasa A2 asociada a la lipoproteina y Desarrollo de la Aterosclerosis
Lp-PLA 2 y Desarrollo de la Aterosclerosis Lp-PLA 2 Linfocitos T LDL Lumen Monocitos Intima LDL Macrofago Nucleo Necrotico Lp-PLA 2 Darapladib (Lp-PLA 2 inhibidor) Celula muscular lisa Mod. de Zalewski and Macphee. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:923-931.
DARAPLADIB Inhibe la Lp-PLA 2 : (Fosfolipasa A2 asocida a Lipoproteina) Niveles elevados de Lp-PLA 2 estarian asociados con riesgo aumentado de eventos cardio-vasculares Darapladib es un inhibidor de la Lp-PLA 2 que reduce significativamente los niveles de Lp-PLA 2 En estudios de Fase II, darapladib inhibio la progresion del nucleo necrotico de la placa vulnerable.
SOLID-TIMI 52 Trial Stabilization Of plaques using Darapladib-TIMI 52
Estudio NUT-2 NSTEMI (120 p) Corea-Taxus (Stent) (274 p) Corea-Taxus 2 años Triton-TIMI 38 (Stent) (13.000 p) Plato SCA (STEMI NSTEMI >18.000 p) Medicacion Clopi.+AAS vs RAR (MACE) P= NNT +Meloxicam 20 % 0.015 5.0 +Celecoxib 11 % 0.005 9.1 +Celecoxib 12,8 % 0.002 7.9 +Prasugrel 2,2 % 0.0004 46 +Ticagrelor 1,9 % 0.0003 52
1. LA INFLAMACION ES EL PUNTO CENTRAL (TEORIA UNICA) DE INICIO DE LAS OCLUSIONES VASCULARES TROMBOTICAS. 2. LA INVESTIGACION TENDIENTE A BUSCAR ANTICOAGULANTES/ANTIAGREGANTES MAS POTENTES ES UN CAMINO ERRADO PARA LA PREVENCION DE LA TROMBOSIS 3. DROGAS CON EFECTO ANTIINFLAMATORIO PODRIAN SER DE UTILIDAD EN LA PREVENCION DE LAS TROMBOSIS ARTERIAL
Gracias GRACIAS
Riesgo de stroke con los AINES AINES HR (95% CI) para riesgo de stroke Ibuprofeno 1.28 (1.14 1.44) Diclofenac 1.86 (1.58 2.19) Rofecoxib 1.61 (1.14 2.29) Celecoxib 1.69 (1.11 2.26) Naproxeno 1.35 (1.01 1.79) Gislason G. European Society of Cardiology 2010 Congress; August
Dr. E. Gurfinkel (F. Favaloro) TAC Multicorte Descendente anterior Trombo Circunfleja
Th17 Interleuquina 17 celula Macrofago Cel. dendritica Cel. endotelial fibroblasto osteoblasto condrocito NEJM 2009;368:888 IL-1 TNF IL-6 PCR libera coagulacion IL-6 MMP IL-6 F. crecimien MMP osteoclastog enesis. MMP MMP Efecto biologico Inflamacion Activacion del vaso Destruccion de la matriz Erosion del hueso Daño del cartilago Patologia Infeccion Psoriasis Rechazo Trombosis Aterosclerosis Esclerosis multiple Enf. de Crohn Enfermedad periodontal Artritis reumatoidea
Man lives with arteriosclerosis, and dies of the complicating thrombosis. Dedichen J. Brit Med J 1956;11:1038-1039
TROMBOSIS INFLAMACION ATEROMA Proteina Ca Interaccion Endotelio / Plaquetas Via Extrinseca (1ra. Explosion) FACTOR TISULAR Activacion Plaquetaria (2da. Explosion) ON, PGI 2 Via Intrinseca (Amplificacion) Inhibida por la Antitrombina Adhesion y Agregacion Plaquetaria Factor VII Inhibida por el TFPI TROMBINA
ESTATINAS 1. Inhibe la proliferacion de la capa muscular lisa 2. Inhibe la agregacion plaquetaria 3. Mejora la funcion endotelial 4. Actua como antiinflamatorio 5. Efectos oncoprotectores 6. Reduce las fracturas oseas (estudio 4S) 7. Acelera la re-endotelizacion y reduce la re-estenosis experimental en la carotida de la rata (Circulation 24/6/2002)
Porcentaje Meloxicam y Eventos CV durante la Internacion Control Meloxicam 40 35 30 Angor Rec. P= 0.02 Revascul. P= 0.055 AR+IM+Mortal. P= 0.007 Revasc+IM+Mortal. P= 0.03 25 20 15 10 5 0 Altman et al.circulation 2002;106:191
The NUT-2 Pilot Study Eventos a los 3 RRR RAR NNT meses N = 60 N = 60 Angor Recurrente + IAM 58.6% 28.3% 3.5 Revascularizacion (ATC y CRVM) 61% 18.3% 5.5 Ang. Rec.+IM+Mort. 55.2% 26.3% 3.8 IM+Mortal.+Revasc. 60.1% 20% 5.0 Altman et al. Circulation 2002;106:191
El Sistema de las Ciclooxigenasas PCOX (actividad enzimatica) COX-1 COX-3 (fiebre y dolor) COX-2
BIOSYNTHESIS OF PROSTAGLANDINS CICLOOXIGENASES PATHWAY MEMBRANE PHOSPHOLIPIDS PHOSFOLIPASE A 2 ARACHDONIC ACID LIPOOXIGENASE CICLOOXIGENASE - 1 CICLOOXIGENASE - 2 (CONSTITUTIVE) (INDUCIBLE) AINES PLATELET AGGREGATION INFLAMMATION
Endothelial Cells Membrane Phopholipids Platelets Membrane Phopholipids Phospholipase A 2 Arachidonic acid Lipo-oxigenase Arachidonic acid Phospholipase A 2 Cyclooxygenase-2 Cyclo- Oxygenase-1 PGG 2 / PGH 2 PGG 2 / PGH 2 Prostaciclin sinthase HPETE Thromboxane sinthase Prostacyclin HETE Thromboxane A 2 From Altman, Scazziota, Herrera. Principles of Antiplatelet Therapy, 2007
Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Ciclo-oxigenasa Acido araquidonico AINE ASPIRINA Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 INHIBIDORES DE COX 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Tromboxano sintetasa Prostaciclina Tromboxano A 2
Celula Endotelial fosfolipidos Plaqueta fosfolipidos Fosfolipasa A 2 Fosfolipasa A 2 Acido araquidonico Acido araquidonico Ciclo-oxigenasa ASPIRINA Ciclo-oxigenasa PG G 2 PGH 2 PG G 2 PGH 2 Prostaciclina sintetasa Equilibrio 100% Tromboxano sintetasa Prostaciclina <5% Tromboxano A 2
Cambios promedios en la presion sistolica (mmhg) Efectos del Naproxen y el Naproxcinod en la Presion Arterial Sistolica White WB Am J Cardiol 2009;104:840 Semanas
White WB et al. Am J Cardiol 2009;104:840 Riesgo de inducir Hipertension en Pacientes con Presion Sistolica Normal
MEDIADORES CELULARES Centro de Trombosis de Buenos Aires linfocitos monocito VCAM-1 ICAM-1 Linfocitos T T-cell chemoattractant family monocito Monocyte chemo attractant protein-1 macrofago celula espumosa Macrophage colony stimulating
ACTIVACION EN LOS SCA Efecto de la Heparina E.V. Merlini y col. ATVB 1997;17:1325 Basal 90 min 24 hs 48 hs P= Fragm. 1+2 AI (n=40) 1.2 1.26 1.26 1.28 NS nmol/l Activac. IAM (n=14) 1.65 1.65 1.40 1.56 NS FPA nmol/l Trombo AI IAM 2.3 2.25 2.3 2.25 1.60 1.15 1.50 0.9 0.0015 0.001 APTT seg. AI IAM 22 26 54 57 42 60 36 69 0.0001 0.0004
Cuando Tratamos la Lesion Culpable, que Tratamos? De: S. Steinhubl
Manifestaciones Vasculares Mayores en la Enfermedad Aterotrombotica Cerebrales: Stroke Isquemico, Ataque cerebral transitorio Cardiacas: Infarto de Miocardio, Angor, Muerte subita Enfermedad arterial periferica oclusiva: Claudicacion Isquemia critica de los miembros
Pacientes % Distribucion de placas multiples en Pacientes con Sindrome Coronario Agudo 80% de los pacientes con mas de una ruptura de placa N-24 Numero de ruptura de placas adicionales a la Lesion Culpable
La Terapéutica Antitrombótica esta dirigida no solo a la LESION CULPABLE sino a toda la Patologia Vascular Arterial
Sindromes Coronarios Agudos Reactivacion Luego de la Terapeutica 1. Liberacion de la Trombina del Complejo TAT. 2. Activacion de las plaquetas 3. Liberacion de la Trombina Adsorbida a la Fibrina 4. Complejo Trombomodulina/Trombina Disminuido en el Endotelio. 5. Inflamacion?
1.Inflamacion y la Patologia Trombotica 2. En busca de Nuevos Antitromboticos. 3. Bases para Otras Propuestas Terapeuticas.
Drogas antiplaquetarias y su sitio de accion
PAR-1 Uno de los receptores de trombina de la membrana plaquetaria Tambien presente en el endotelio vascular, en las celulas T, en el musculo liso, en los fibroblastos. Importancia en la hemostasia pero tambien en la inflamacion y tal vez en la reparacion tisular
Perdida de sangre (ml) EL SCH 530348 (VORAPAXAR) NO PRODUCE COMPROMISO SIGNIFICATIVO DE LA HEMOSTASIA Perdida de sangre en Cirugia (ml/hora) Tiempo de sangria vehiculo Tratamiento T1 SCH T2 aspirina+clopidogrel T3 SCH+aspirina+clopidogrel vehiculo Tratamiento
Hemorragias en PCI pacientes cohort: Bleeding sometidos results a PCI SCH 530348 Event TIMI major/minor (% of patients) TIMI major (% of patients) TIMI minor (% of patients) Non TIMI (% of patients) Placebo (n=151) All doses (n=422) 10 mg (n=129) 20 mg (n=120) 40 mg (n=173) 3.3 2.8 1.6 2.5 4.0 1.3 0.7 1.6 0 0.6 2.0 2.1 0 2.5 3.4 32 41 36 43 43 Moliterno D, et al. American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions. March 24, 2007
Lp-PLA 2 y Desarrollo de la Aterosclerosis Lp-PLA 2 Linfocitos T LDL Lumen Monocitos Intima LDL LysoPColina oxnefa Macrofago Nucleo Necrotico Lp-PLA 2 Darapladib (Lp-PLA 2 inhibitor) Celula muscular lisa Mod. de Zalewski and Macphee. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:923-931.
Lp-PLA2: Fosfolipasa A2 asocida a Lipoproteina La Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteina es una enzima que hidroliza fosfolipidos y genera mediadores inflamatorios. La enzina es secretada por celulas inflamatorias involucradas en la aterosclerosis (monocitos, macrofagos, linfocitos T, mastocitos) Se supone que la enzima esta fuertemente relacionada con la ateroesclerosis y la aterotrombosis. 80% de la Lp-PLA2 en el plasma esta unida a la LDL