Estudios en Fase III de Omalizumab en el tratamiento del asma DR. JOSÉ Mª NEGRO ALVAREZ SERVICIO DE ALERGOLOGÍA H.U.. VIRGEN DE LA ARRIXACA Profesor Asociado de Alergología Universidad de Murcia (ESPAÑA) A) Estudios de Fase III Estudio 8: Busse w. Et al. Omalizumab, anti-ige recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin Immunol 21;18: 184-19 Estudio 9: Soler M et al. The anti-ige antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 21; 18: 254 261 Estudio 1: Milgrom H et al. Treatment of Childhood Asthma With Anti-Immunoglobulin E Antibody (Omalizumab). Pediatrics 21; 18
Protocolo estudios fase III Aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, multicéntrico, grupos paralelos. administrado por vía subcutánea, dosificado según peso y nivel basal de IgE. Dosis calculada para 4 semanas 15 3mg: 1 2 inyecciones cada 4 semanas* >3 75mg: 2 3 inyecciones cada 2 semanas Población del estudio Adultos y adolescentes sintomáticos con asma moderada-grave tratados con corticosteroides inhalados (estudios 8, 9) Niños asintomáticos con asma moderada-grave tratados con corticosteroides inhalados(estudio 1) * 6% de los pacientes tratados con Diseño estudios fase III 1 año Screening tests Tests Core study o placebo + corticosteroide inhalado Extensión doble-ciego* o placebo + tratamiento adecuado Tests Tests Tests Retirada Tratam. Experim. 4 s 2 s 16 s 12 s 24 s 12 s Run-in Basal fase estable esteroides fase retirada esteroides Extension Seguimiento Aleatorización Análisis de datos (core trial) *En la extensión del estudio 1 todos en tratamiento activo
Características de los pacientes incluidos en los estudios de fase III 8 9 1 (niños) X P X P X P n 268 257 274 272 225 19 Edad media 39 39 4 39 9 1 FEV 1 medio (% pred.) 68 68 7 7 84 85 Dosis media BDP (µg/día)* 679 676 769 772 338 318 Asma grave (%) 22 21 22 22 9 6 Media IgE(IU/mL) 223 26 348 323 172 186 *valores ex-valve X = P = placebo Variables de eficacia Variables principales Número de exacerbaciones de asma por paciente (frecuencia) (estudios 8, 9) Necesidad de esteroides inhalados (estudio 1) Variables secundarias Número de pacientes con exacerbaciones de asma (incidencia) Necesidad de esteroides inhalados (estudios 8, 9) Seguridad / tolerabilidad Calidad de Vida (QoL) Síntomas, uso de broncodilatadores, función pulmonar Opinión global sobre la eficacia del tratamiento
Cuestionario de Calidad de Vida específico para asma (AQoL) 32 preguntas en 4 dominios Limitación de la actividad, síntomas de asma, función emocional, exposición al entorno Puntuaciones más altas = menos emperoramiento en el AQoL Relevancia clínica asociada a cambios en la puntuación +1.5 importante +1. moderado +.5 mínimo Juniper E et al. J Clin Epidemiol 1994 Frecuencia de exacerbaciones: fase de retirada de esteroides Exacerbaciones por paciente (media) 1..8.6.4 **.2 ** p<.1, p<.1 vs placebo Estudio 8 Estudio 9 Estudio 1 (niños) Fuente: Clinical Data Summary
Corticosteroides Inhalados reducción de dosis Media de % de cambio en la dosis 1 8 6 4 2 p<.1 vs placebo Estudio 8 Estudio 9 Estudio 1 (niños) Source: 8, 9 and 1 CTR Pacientes con retirada total de esteroides inhalados Pacientes (%) 6 ** 5 4 3 2 1 **p<.1, ** p<.1 vs placebo Estudio 8 Estudio 9 Estudio 1 (niños) Source: 8, 9 and 1 CTR
reduce las hospitalizaciones por exacerbaciones graves (estudios de fase III) Núm. de hospitalizaciones por exacerbaciones graves 2 Análisis conjunto de los estudios 8 y 9 Estudio 1 15 13 1 5 8 1 28 semanas periodo core 2 52 semanas core + extension 5 28semanas periodo core Source: 8, 9 and 1 CTR mejora significativamente los parámetros convencionales de control del asma 1.4 1.2 1..8.6.4.2 Puntuación síntomas nocturnos 2.5 2. 1.5 1..5 Puntuación síntomas diurnos ** ** * * * ** ** * 5 4 3 2 1 β 2 -agonistas (puffs/day) ** 75 7 * FEV 1 (% teórico) ** * ** * * 65 4 8 12 16 2 24 28 4 8 12 16 2 24 28 *p<.5, **p<.1, p<.1 vs placebo Semana Source: 9 CTR
AQoL puntuación basal Puntuación basal 6 5 4 3 2 1 Actividades Emociones Síntomas Exposición ambiental Total Buhl R et al. ERJ 2 (abst) AQoL al final de la fase de mantenimiento de corticosteroides Media de cambio respecto al basal 1.2 1..8.6.4.2 * ** * ** n.s. Actividades Emociones Síntomas Exposición ambiental *p<.1, **p<.1 vs placebo Total Buhl R et al. ERJ 2 (abst)
AQoL al final de la fase de retirada de corticosteroides Media de cambio respecto al basal 1.2 1. ** **.8 ** ** *.6.4.2 Actividades Emociones Síntomas Exposición ambiental * p<.1, ** p<.1 vs placebo Total Buhl R et al. ERJ 2 (abst) resumen de seguridad Análisis conjunto de los estudios de fase IIB/III Acontecimientos adversos más frecuentes ( 5% pacientes) Acontecimientos adversos (%) n=1763 (%) n=1278 Infección viral 23 28 Cefalea 23 24.5 Infección vías respiratorias altas 2 22 Faringitis 12 12 Sinusitis 11.5 16 Rinitis 8 1 Tos 8 11 Dolor espalda 7 8 Bronquitis 5 7 Fiebre 5 5 Artralgia 5 5 Diarrea 4 5 Dispepsia 3.5 6 Integrated Summary of Safety
Omalizumab resumen de seguridad Análisis conjunto de los estudios de fase IIB/III Reacciones inmunológicas No se han comunicado casos de enfermedad del suero ni síndromes parecidos durante el tratamiento con Tasa comparable de reacciones de hipersensibilidad 4% vs placebo 6% Tasa similar de infecciones 53% vs placebo 59% Tasa comparable de alteraciones relacionadas con sangrado 2.2% vs placebo 1.7% Source: Integrated Summary of Safety Estudios en Fase III de Omalizumab en el tratamiento del asma dosificación y administración
Omalizumab: Tabla de dosificación en asma IgE basal (IU/mL) >3 1 >1 2 >2 3 >3 4 >4 5 >5 6 >6 7 Peso corporal (kg) 2 3 >3 4 >4 5 >5 6 >6 7 >7 8 >8 9 >9 15 15 15 15 15 15 15 15 3 15 15 3 3 3 3 3 45 15 3 3 3 45 45 45 6 3 3 45 45 45 6 6 3 45 45 6 6 75 75 3 45 6 6 75 45 45 6 75 Dosis 3mg cada 4 semanas se administran a intervalos de 4 semanas Dosis > 3mg cada 4 semanas, se reparten en dos y se administran cada 2 semanas (ej. 6mg total = 3mg cada 2 semanas)