APBI con Braquiterapia: Endocavitaria e Intersticial

APBI con Braquiterapia: Endocavitaria e Intersticial Elisabeth Arrojo, MD Alvaro Martinez, MD, FACR Argentina, 4 de Noviembre 2015

De donde venimos y a donde vamos? Tratamiento Conservador de Mama: Equivalencia a la mastectomia probada en multiples estudios fase III 20-30 años de sobrevida (NSABP B06/Milan) Excelentes resultados cosmeticos Toxicidad a largo plazo minima y Hoy es un Standard of care

De donde venimos y a donde vamos? Tendencias en el tratamiento Conservador: Mejoria en Control Local Optimizar las tecnicas quirurgicas. Definir factores asociados con recidiva local. Definir la dosis óptima de RT (e.g., boost) Integración óptima con las terapias sistémicas. Mejoria en el Resultado Cosmetico Optimizar las técnicas quirúrgicas. Optimizar las técnicas radioterápicas (e.g., homogeneidad) Optimizar la combinación de terapias locales/sistémicas.

RADIOTERAPIA EN QX.CONSERVADORA CA MAMA Esquema clásico de fraccionamiento: 2 Gy/día, dosis total 50-70 Gy, en 5 7 semanas. Estándar de tratamiento tras cirugía conservadora. Puede ser costosa e incómoda Pacientes mayores Pacientes que viven lejos

RADIOTERAPIA CÁNCER DE MAMA La mayoría de las recidivas locales después de cirugía conservadora y radiación complementaria se produce en la vecindad del lecho quirúrgico, y se producen casi exclusivamente en el cuadrante donde se localizaba el tumor primario. Irradiar toda la mama? IRRADIACIÓN PARCIAL

FRACCIONAMIENTOS APBI 1) Hypofracionamiento : Administracion de dosis mas altas por fraccion con disminucion del tiempo total medido en semanas 2) Acelerado tratamiento con fracciones altas en corto tiempo, en una semana

RADIOBIOLOGIA Los tiempos de tratamiento se pueden acortar produciendo controles locales y toxicidad similares AJUSTANDO el tamaño de la fraccion, la dosis total y el tiempo total BED = Total Dose (1 + fraction size ) f(t) /

El Concepto APBI Asume: Que la irradiación de toda la mama no es necesaria en determinadas pacientes seleccionadas apropiadamente. Asume: Que la radiación puede aplicarse a un area de la mama mas pequeña (cavidad de tumorectomia mas un margen) con resultados de control local y cosmeticos similares. Asume: Que esta irradiacion dirigida se puede realizar de una manera más rapida (acelerada-menos fracciones) con tasas similares de control local y toxicidad aguda y tardía. Objetivo: Completar RT en 1-5 dias despues de la lumpectomia VS tratamiento convencional de 5-7 semanas

APBI Potenciales ventajas: Menor toxicidad? V20 pulmón Dosis corazón Máximos piel, mama contralateral Duración menor de tratamiento. Comodidad para la paciente (calidad de vida) Ahorro Eliminar problemas coordinacion calendario con quimioterapia

OPTIMIZAR: AHORRO APBI (Millones $/1000 pacientes tratadas) APBI VS WBI IMRT APBI VS WBI 3D-CRT APBI 3D- CRT APBI IMRT APBI interstitial APBI singlelumen (SL) APBI multilumen (ML) APBI 3D-CRT APBI IMRT APBI interstitial -1-3 -1-3 -2-0,7-5 -7-9 -11-13 -10,9-9,7-8,8-5 -5-7 -9-11 -13-6 -15-14,9-15

APBI PARA TODOS? NO!! Guías: ASTRO en 2009 GEC- ESTRO en 2010 ABS en 2012

IRRADIACIÓN PARCIAL ACELERADA DE MAMA Múltiples opciones

APBI CON BRAQUITERAPIA

IRRADIACION PARCIAL DE MAMA: BRAQUITERAPIA ENDOCAVITARIA Tipo: balón de luz única (Mammosite) o múltiple. - Ventajas: fácil colocación; se puede realizar en el mismo acto quirúrgico (técnica de cavidad abierta ) y se evita otro procedimiento invasivo. - Inconvenientes: Distribución de dosis esférica o elipsoidal es estándar, lo que no permite adaptarse a la individual forma del lecho.

MammoSite device (Proxima, Cytyc, Hologic) Inflatable Balloon Placed In Lumpectomy Cavity At Surgery HDR brachytherapy 34 Gy in 10 fractions FDA clearance May 2002 Since 2002, > 65,000 cases treated Balloon Catheter MammoSite

APBI: BRAQUITERAPIA INTERSTICIAL MULTICATETER Técnica: vectores metálicos o plásticos colocados en el lecho quirúrgico, para tratarlo con un margen de 1-3 cm. Ventajas: se conoce el resultado AP y estado ganglionar, la geometría de la distribución de dosis es reproducible y adaptable a la forma particular del lecho, mejor protección de piel. Inconvenientes: método invasivo, infraestructura especial (quirófano, material, módulos de planificación y dosimetría especiales), experiencia en colocación del implante. Es la técnica con más largo seguimiento.

IRRADIACIÓN PARCIAL DE MAMA Potenciales inconvenientes: Mayor riesgo de recidiva local? Mayor toxicidad tardía y peor resultado cosmético? Según la técnica, Mayor inhomogeneidad de dosis? (mayor toxicidad). Infecciones?

MÚLTIPLES ESTUDIOS!!!

Published APBI Results - MammoSite - Institution # Cases Follow-Up (Months) % Local Recurrence FDA Trial ASBS Registry NY Hospital/Cornell (DCIS) 43 400 48 66 60 60 0% 3.2% 6.3% University of Wisconsin 26 48.5 3%* ASBS Registry Trial 1449 51 2.6% MUSC 99 46 3.1% Texas Cancer Center 573 31 1.0% Rush 70 26 6% WBH 80 24 2.9% VCU 483 24 1.2% Tufts/VCU/NEMC 28 19 0% Single Institution Experiences 1000 2-12 0-3% Totals 3899 2-66 0-6.3% *High-risk patients <5 Yr

Published APBI Results - MammoSite - Institution # Cases Follow-Up (Months) % Local Recurrence FDA Trial ASBS Registry NY Hospital/Cornell (DCIS) 43 400 48 66 60 60 0% 3.2% 6.3% University of Wisconsin 26 48.5 3%* ASBS Registry Trial 1449 51 2.6% MUSC 99 46 3.1% Texas Cancer Center 573 31 1.0% Rush 70 26 6% WBH 80 24 2.9% VCU 483 24 1.2% Tufts/VCU/NEMC 28 19 0% Single Institution Experiences 1000 2-12 0-3% Totals 3899 2-66 0-6.3% *High-risk patients + 5 Yrs

Published APBI Results - Catheter Based Brachytherapy - Institution # Patients Follow-Up (Months) % Local Recurrence NIO-Hungary (phase II) 45 136 9.3* WBH 199 113 5* Orebro University 50 86 4+ MGH 48 84 2 Tufts/Brown University 33 84 9 NIO-Hungary (phase III) 128 81 4.7 Oschner Clinic 51 75 2.0 RTOG 95-17 99 74 4.0 Joe Arrington Cancer Center 214 72 4.2 German-Austrian MC Trial 171 71 -- University of Wisconsin*** 136 60 4.8 Tufts-Brown University 33 58 6 Washington University 192 55 2.1 VCU 59 50 5.1 University of Wisconsin 247 48 3** Joe Arrington Cancer Center 136 48 3.7 German-Austrian MC Trial 274 38 0.4 University Kansas 24 37 0 University of Perugia, Italy 80 30 0 Florence Italy 90 27 4.4 Totals 2309 27-136 0-9% *12-year rate, += 7-year rate ** High-risk patients, ***ASTRO Cautionary Group >5-years

Published APBI Results - Catheter Based Brachytherapy - Institution # Patients Follow-Up (Months) % Local Recurrence NIO-Hungary (phase II) 45 136 9.3* WBH 199 113 5* Orebro University 50 86 4+ MGH 48 84 2 Tufts/Brown University 33 84 9 NIO-Hungary (phase III) 128 81 4.7 Oschner Clinic 51 75 2.0 RTOG 95-17 99 74 4.0 Joe Arrington Cancer Center 214 72 4.2 German-Austrian MC Trial 171 71 -- University of Wisconsin*** 136 60 4.8 Tufts-Brown University 33 58 6 Washington University 192 55 2.1 VCU 59 50 5.1 University of Wisconsin 247 48 3** Joe Arrington Cancer Center 136 48 3.7 German-Austrian MC Trial 274 38 0.4 University Kansas 24 37 0 University of Perugia, Italy 80 30 0 Florence Italy 90 27 4.4 Totals 2309 27-136 0-9% *12-year rate, += 7-year rate ** High-risk patients, ***ASTRO Cautionary Group > 10 years

Single-Fraction Intra-Operative RT European Institute of Oncology University College of London Fractionated External Beam RT NSABP B-39/RTOG 0413 National Institute of Hungary Canadian Phase III trial Medical Research Council-UK Barcelona Florence APBI- ONCE ENSAYOS FASE III Braquiterapia (Intersticial/Endocavitaria) NSABP B-39/RTOG 0413 National Institute of Hungary GEC-ESTRO Working Group

NSABP B-39/RTOG 0413 Phase III APBI Trial Pacientes elegibles sometidas a tumorectomía RANDOMIZADAS Irradiacion mama completa despues de Quimioterapia adyuvante 50 Gy (2.0 Gy/fraction) o 50.4 Gy (1.8 Gy/fraction) a toda la mama, seguida de un boost opcional > 60 Gy APBI previa a Quimioterapia adyuvante 10 fracciones en 5 dias (en un margen de 5 a 10 dias): 34 Gy en fracciones de 3.4 Gy Interstitial Brachytherapy or Mammosite Balloon Catheter o 38.5 Gy fracciones de 3.85 Gy 3D Conformal External Beam

NSABP B-39/RTOG 0413 Abierto: March 21, 2005 Cerrado: April, 2013: 4216 Técnica APBI 73.0% : 3D Conformal 27.0 % : Brachytherapy Primer análisis estimado: finales de 2017

NSABP B-39/RTOG 0413 - Current Status - Toxicidad: Efectos adversos, incluyendo toxicidades, segundos canceres y mortalidad monitorizados continuamente (mensual) Informes de progreso presentados al Data Monitoring Committee (DMC) con intervalos de 6 meses (revisados internamente mensualmente) Hasta hoy, DMC no ha encontrado motivos de preocupación. La mayoría de toxicidades dermatológicas, dolor, fibrosis, infecciones, etc, han sido Grado 1 y 2 (<2% grade III) Aplicado a todos los tipos de APBI

National Institute of Oncology - Budapest, Hungary - Esquema: Arm I: Radioterapia externa con WBRT 50 Gy in 25 fractions Arm II: APBI Braquiterapia Intersticial: 5.2 Gy x 7 258 reclutados (Ensayo cerrado) Seguimiento medio: 122 meses Int J Radiat Oncol Biol Phys 69 (3): 694-702, 2007

National Institute of Oncology - Budapest, Hungary -

National Institute of Oncology - Budapest, Hungary -

National Institute of Oncology - Budapest, Hungary - Resultados: 7 años (median f/u 84 months) No diferencias en recidiva local ni resultados cosmeticos.

ENSAYO FASE 3 GEC-ESTRO The lancet, October 20, 2015

ENSAYO FASE 3 GEC-ESTRO Ensayo randomizado fase 3 de no inferioridad. Abril 2004 Julio 2009. 16 hospitales y centros medicos de 7 paises Europeos. 1184 pacientes

ENSAYO FASE 3 GEC-ESTRO

ENSAYO FASE 3 GEC-ESTRO BCS (1184 patients)

ENSAYO FASE 3 GEC-ESTRO Objetivo primario: Analisis recurrencia ipsilateral Objetivos secundarios: Incidencia y severidad de efectos secundarios agudos y tardios. Resultados cosmeticos. Incidencia acumulada de recurrencias locales y metastasis a distancia. Supervivencia (global y libre de enfermedad) Tasa de cancer de mama contralateral. Calidad de vida de las pacientes.

OBJETIVO PRIMARIO LR: 1,44% APBI vs 0,92% WBRT p=0.42

ANALISIS ESTADISTICO Análisis de no inferioridad. Un aumento absoluto de hasta 3% en riesgo de recidiva local a 5 años. Kaplan-Meier Long-rank test Fine and Gray tests

OBJETIVOS SECUNDARIOS

OBJETIVOS SECUNDARIOS

OBJETIVOS SECUNDARIOS No se observaron efectos secundarios grado 4. El riesgo a 5 años de efectos secundarios tardíos grado 2 y 3 a la piel fue de: 3.2% para APBI vs 5.7% con WBRT p=0.08

OBJETIVOS SECUNDARIOS El riesgo a 5 años de efectos secundarios tardios en el tejido subcutaneo fue de: 7,6% con APBI vs 6,3% con WBRT (p=0.53). El riesgo de fibrosis severa (grado 3) a 5 años fue de: 0% con APBI vs 0,2% con WBRT (p=0.46)

CONCLUSIONES Las diferencias entre los grupos de tratamiento estan por debajo del margen de relevancia del 3%. La APBI adyuvante con braquiterapia interesticial tras cirugia conservadora en pacientes con cancer de mama temprano, no es inferior a la irradiación adyuvante de toda la mama en lo respectivo al control local a 5 años, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.

HIPOFRACCIONAMIENTO CON BRAQUITERAPIA TIPO HDR GEC-ESTRO, 7 fracciones de 4.3, 8 de 4 Gy WBH 10 fracciones de 3.4 Gy ASBS 10 fracciones de 3.4 Gy WBH 4 fraciones de 7 Gy SiFEBI, 16 Gy en una fraccion Santander, 18 Gy en una fraccion

GEC ESTRO Multicenter Phase III Trial

William Beaumont Hospital n = 199 10 fracciones de 3.4 Gy APBI Technique: Interstitial Seguimiento medio: 10.7 años Tasa a 12 años de IBTR Suitable: 4.4% Cautionary: 6.4% Unsuitable: 2.4% (p=0.61) Shah et al. Radiother Oncol 2011

American Soc. Breast Surgeons MammoSite Registry Trial n = 1,449 10 fracciones de 3.4 Gy Seguimiento medio: 4.5 yrs Tasa de recidiva local a 5 años: Suitable: 2.6% Cautionary: 5.4% Unsuitable: 5.3% (p=0.19) Shaitelman et al. Cancer 2010

Six-Year Results from a Phase I/II Trial for Hypofractionated Accelerated Partial Breast Irradiation using a Two-Day Dose Schedule Wilkinson JB 1,2, Chen PY 3, Wallace MF 3, Shah CS 4, Benitez PR 3, Martinez AA 5, Vicini FA 5 1 Willis-Knighton Health System, Shreveport, Louisiana, 2 Louisiana State University Health Science Center, Shreveport, Louisiana, 3 Oakland University William Beaumont School of Medicine, Royal Oak, Michigan, 4 Suma Health System, Akron, OH, 5 Michigan Healthcare Professionals, 21 st Century Oncology, Farmington Hills, Michigan

6 years Results from a Phase I/II Trial for Hypofractionated APBI using a 2-Day Dose Schedule OBJETIVOS: Resultados a 6 años de un ensayo fase I/II de pacientes con ca de mama tratadas con APBI con balón en 2 días. METODOS: 45 pacientes con estadio temprano de cancer de mama. APBI adyuvante en 2 días (28 Gy in 4 fr of 7 Gy BID). Todas las pacientes margenes negativos y distancia a piel > 8mm.

Objetivos primarios: END-POINTS Recurrencia tumoral mama ipsilateral (IBTR) Supervivencia global (OS). Objetivos secundarios: Evaluación de toxicidades (CTCAE v3) Fallo regional nodal (RNF) Metastasis a distancia (DM) Supervivencia libre de enferemdad (DFS) Supervivencia causa específica (CSS)

RESULTADOS Edad media: 66 yrs (48-83) Tamaño tumoral medio: 0.8 cm (0.2-2.3 cm), 4% N1 73% ER positivo Seguimiento medio 6.2 yrs (2.4-8.0 yrs)

RESULTADOS Casi todas las toxicidades a 6 años fueron grado 1-2 excepto una paciente que tuvo telangiectasias grade 3 (2%). 11% de los pacientes tuvo necrosis grasas cronica asintomatica y 13% seromas asintomaticos observados en mamografía. Cosmesis en el ultimo seguimiento fue Buena o exelente en 96% de los casos y acceptable en el 4%.

RESULTADOS 6.2 Yrs F/U Toxicity None (n, %) Grade 1 (n, %) Grade 2 (n, %) Grade 3 (n, %) Hyperpigmentation 28 (65%) 14 (33%) 1 (2%) 0 (0%) Hypopigmentation 28 (88%) 5 (12%) 0 (0%) 0 (0%) Telangiectasia 28 (65%) 10 (23%) 4 (9%) 1 (2%) Induration (fibrosis) 15 (34%) 14 (33%) 14 (33%) 0 (0%) Seroma 37 (86%) 6 (14%) 0 (0%) 0 (0%) Fat necrosis 39 (91%) 3 (7%) 1 (2%) 0 (0%) Breast pain 29 (67%) 13 (30%) 1 (2%) 0 (0%) Breast edema 36 (84%) 7 (16%) 0 (%) 0 (0%) Rib fracture 42 (93%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)

RESULTADOS 6.2 Yrs F/U Duración del tto: Frente al fraccionamiento típico de 5 dias se redujo un 79% el tiempo de tratamiento (P < 0.001) Cosmesis: 65% buena + 31% excelente = 96% de resultados cosméticos buenos/excelentes. Clinical outcomes: No recidiva local/regional 2 pacientes metastasis a distancia (DM)

CONCLUSIONES: Resultados clinicos similares a APBI con un esquema de fraccionamiento en 5 dias. Tasas de toxicidad cronica aceptables. El tratamiento hipofraccionado en 2 días con APBI con braquiterapia con balón result en excelentes resultados clínicos y aceptables toxicidades crónicas.

Single Fraction Elderly Breast Irradiation (SiFEBI) Ensayo fase I-II para evaluar la toxicidad de la APBI en: Pacientes > 70 años Cancer de mama invasive de bajo riesgo de recidiva. (T1,N0-Nmic,M0) Tiempo entre cirugia y la RT <2 semanas Clips en el lecho quirúrgico colocados intraoperatoriamente. HDR: 16 Gy en una fracción.

Single Fraction Elderly Breast Irradiation (SiFEBI) Objetivo primario: Evaluar la toxicidad temprana (menos de 180 dias). Common Toxicity Criteria classification for Adverse Events (CTCAE) version 4. Objetivo secundario: Evaluación de la calidad de vida.

Single Fraction Elderly Breast Irradiation (SiFEBI) Estimated Enrollment: 25 Study Start Date: November 2012 Estimated Study Completion Date: November 2014 Estimated Primary Completion Date: June 2014 (Final data collection date for primary outcome measure Todavía reclutando pacientes

APBI EN FRACCION ÚNICA Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España. Pacientes que cumplan criterios del grupo suitable de las guias ASTRO*. Braquiterapia intersticial. 18Gy en sesión única.

HUMV, Santander, España Evaluar toxicidad. APBI a las 2-4 semanas de la cirugía Marcaje del lecho quirúrgico con clips. Localización del lecho quirúrgico mediante ecografía y Rx. Principal órgano de riesgo (por su sensibilidad): Piel Acido Hialuronico subcutáneo en zonas mas desfavorables

CÁLCULO DOSIMÉTRICO

CÁLCULO DOSIMÉTRICO

DOSIMETRÍA IN VIVO MOSFETS

APBI FRACCION UNICA. HUMV, Santander, España Primera paciente enero de 2014. 13 pacientes Se amplió a incluir pacientes con CDIS. Ninguna toxicidad aguda/subaguda significativa. Ninguna recurrencia local ni metástasis a distancia. Seguimiento desde el primer caso 22 meses. Seguimiento medio 9.7 meses

CONCLUSIONES DE APBI La mayoría de datos sobre APBI en pacientes de bajo riesgo son excelentes. Hay algunos resultados a 10 años. Los datos preliminaries de MammoSite parecen Buenos: Ya hay varios trabajos con 5 años de seguimiento. Monitorizar resultados y toxicidades a más largo plazo. El estudio del National Insitute of Hungary, es un ensayo de fase 3 que muestra resultados de control local usando APBI intersticial equivalentes a WBI con un seguimiento de 7 años. El estudio fase 3 GEC-ESTRO, APBI con braquiterapia interesticial, no es inferior a la irradiación adyuvante de toda la mama en lo respectivo al control local a 5 años, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.

CONCLUSIONES DE APBI Aún quedan cuestiones sin resolver: Datos maduros de estudios fase III no estarán disponibles hasta dentro de algunos años (2018-2020) Qué hacer hasta que haya más datos? ASTRO, ESTRO, ABS, han desarrollado guias para uso de APBI en pacientes fuera de ensayo clinico. Debate sobre la necesidad de actualizar estas guías, especialmente ASTRO. Utilidad cuestionable?? J Am Coll Surg. 2009 Aug; 209(2):269-77 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jul 15;74(4):987-1001.

CONCLUSIONES DE APBI PROCEDER CUATELOSAMENTE HASTA QUE TENGAMOS MAS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLINICOS PREVIAMENTE MENCIONADOS

GRACIAS