Sesión Bibliográfica Septiembre 2010

Sanyal, A.J., et al N Engl J Med. 362(18): p. 1675-1685.

Esteatohepatitis no alcohólica es una enfermedad hepática común que puede progresar a cirrosis Carece de un tratamiento definido

ECA N = 247 adultos con esteatohepatitis no alcohólica y sin diabetes Intervencion (durante 96 semanas) pioglitazona D/ 30 mg al día (80 sujetos) vitamina E en dosis de 800 UI / día (84 sujetos) placebo (83 sujetos). Variable principal: mejoria histologia (combinación de las puntuaciones estandarizadas de esteatosis, inflamación lobular, globo hepatocelular y fibrosis). Se consideró discriminante p < 0,025

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pioglitazona vit E placebo reduccion transaminasas P <0,001 para ambas comparaciones V principal 43% 19%, P = 0,001 V principal 34% 19% P = 0,04 (NS) esteatosis P <0,001 P = 0,005 inflamación lobular P = 0.004 P = 0,02 Fibrosis P = 0,12 P = 0,24 Efectos secundarios Igual Ganancia de peso con Pioglitazona (respecto Vit. E o placebo)

La vit E fue superior al placebo para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica en adultos sin diabetes. No hubo beneficio de la pioglitazona sobre el placebo para la variable aunque si mejoraron algunas variables secundarias

Appe l, L. J., J. T. Wright, et al. New England Journal of Medicine 363(10): 918-929.

Estudios observacionales: Relación entre niveles de TA y progresión de la Insuficiencia renal. (especialmente en negros) Poca evidencia basada en ensayos : Efecto del control de la TA en la progresion de la Insuficiencia renal crónica. Guias clinicas.

N= 1094 pacientes negro con HTA Aleatorizacion (ensayo clinico) Tratamiento hipotensor intensivo Tratamiento estandard. Fase de seguimiento de cohortes, con el objetivo de mantener una TA < 130/80 mm Hg. La variable primaria: progresión de la enfermedad renal crónica: duplicación de la creatinina sérica, el diagnóstico de nefropatía terminal con tto sustituvo o la muerte. Seguimiento desde 8,8 hasta 12,2 años.

TTo intensivo TTo estándar TA (fase aleatoria) 130/78 mm Hg 141/86 mm Hg (fase cohorte) 131/78 mm Hg 134/78 mm Hg. Variable principal RR 0,91, p = 0,27 sugrupo con proteinuria >300 mg/24h ( p = 0,01).

El control intensivo de la presión sanguínea no tuvo ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad renal, pero puede haber efectos diferenciales del control intensivo en pacientes con proteinuria.

Saglio, G., et al., N Engl J Med. 362(24): p. 2251-2259

FUNDAMENTOS: La LMC SERVICIO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL DE LEÓN

La evolución del tratamiento de la LMC ha sido: Busulfan, hidroxiurea Interferon alfa + cytarabine (tratamiento standard.) TMO alogenico Imatinib: molecula altamente efectiva en el bloqueo de la tirosin- kinasa Inhibidores de Tirosin Kinasa IMATINIB ERLOTINIB NILOTINIB DESATINIB

SERVICIO DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL DE LEÓN Kaplan Meier Estimates of the Rates of Event- free Survival and Progression to the Accelerated Phase or Blast Crisis of CML for Patients Receiving Imatinib. Five- Year Follow- up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia Brian J. Druker,et al N Engl J Med 2006;355:2408-17.

El nilotinib ha demostrado ser un inhibidor más potente de la BCR- ABL que el imatinib. Estudio para evaluar eficacia y seguridad de nilotinib, en comparación con imatinib en pacientes LMC Ph+ recientemente diagnosticados y fase crónica.

Estudio Fase 3, aleatorizado N = 846 pacientes (proporción 1:1:1 ) Nilotinib D/ 300 mg dos veces al dia Nilotinib D/400 mg dos veces al día Imatinib D/ 400 mg una vez al dia Variable principal: Tasa de respuesta mayor molecular en 12 meses.

Variables respuesta LMC Hematologic Complete (CHR) Cytogenetic* Complete (CCgR) Partial (PCgR) Minor (mcgr) Minimal (mincgr) None (nocgr) Molecular Complete (CMolR) Major (MMolR) WBC <10 x 10 9 /L Basophils <5 percent No myelocytes, promyelocytes, myeloblasts in the differential Platelet count <450 x 10 9 /L Spleen nonpalpable No Ph+ metaphases 1 percent to 35 percent Ph+ metaphases 36 percent to 65 percent Ph+ metaphases 66 percent to 95 percent Ph+ metaphases >95 percent Ph+ metaphases Undetectable BCR- ABL mrna transcripts by real time quantitative and/or nested PCR in two consecutive blood samples of adequate quality (sensitivity >10 4 ) Ratio of BCR- ABL to ABL (or other housekeeping genes) 0.1 percent on the international scale

Nilotinib 300 Nilotinib 400 Imatinib V Principal 44% 43% 22% (p <0,001 para ambas comparaciones). Resp citogenetica 80% 78% 65%) (p <0,001 para ambas comparaciones). tiempo hasta progresion mejoria (P = 0,01 y P = 0,004, respectivamente). Eventos adversos: alteraciones Gastrointestinales y retención de líquido fueron más frecuentes con Imatinib. alteraciones dermatologicas y cefalea, mas frecuentes con Nilotinib

nilotinib en una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día fue superior al imatinib en pacientes con diagnóstico reciente en fase crónica de LMC con Ph+

Smith, S.R., et al., N Engl J Med. 363(3): p. 245-256.

Lorcaserin: agonista del receptor 2C de la serotonina Utilidad en el tratamiento de la Obesidad?

EC doble ciego N= 3182 sujetos con sobrepeso u obesos (IMC promedio 36,2) Intervención: lorcaserin 10 mg dos veces al día durante 52 semanas o placebo Dieta + el ejercicio + asesoramiento en ambos grupos En la semana 52: Grupo con Locarserin se reasignan a placebo o droga activa. Grupo inicial de placebo, continua con él Variable principal: pérdida de peso en 1 año mantenimiento de la perdida de peso a 2 años. Variables secundarias: valvulopatia detectada por ecocardiografia.

Locarserin Placebo Total seguimiento al año 883 716 1587 perdida de peso 1º año: Relativo >=5% peso 47.5% 20.3% (P <0,001) Absoluto 5.8+- 0.2 kg 2.2+- 0.1 kg (P <0,001). perdida de peso al 2º año de respondedores (que había perdido un 5% o más de su peso inicial) 67.9% 50.3% (P <0,001). Valvulopatia al final 2º año Igual Efectos adversos dolor de cabeza, mareos y náuseas. Efectos graves Igual

lorcaserin se asoció con la pérdida de peso significativa y la mejora del mantenimiento de la pérdida de peso, en comparación con el placebo.

Bass, N.M., et al.,. N Engl J Med. 362(12): p. 1071-1081

RIFAXIMINA : Eficaz en encefalopatia hepatica aguda en prevención de la descompensación?

ECA doble ciego y controlado con placebo N = 299 cirrosis con encefalopatía remitida: Intervención (6 meses) Rifaximina550 mg/12h Placebo 140 159 (Mas del 90% recibieron lactulosa concomitante) Variable principal: tiempo hasta encefalopatía

V. principal HR 0.42 [CI], 0.28 to 0.64; P<0.001). Encefalopatia 13.6% 22.6% HR 0.50 (CI, 0.29-0.87 P=0.01) Eventos adverso : semejantes

Rifaximina eficaz en prevenir descompensacion y hospitalización por encefalopatia hepatica

James, W.P.T., et al., New England Journal of Medicine. 363(10): p. 905-917.

No se conocen los efectos cardiovasculares a largo plazo de la sibutramina.

ECA doble ciego N= 10744 pacientes con RCV elevado: > 55 años, con DM2 o Enf CV previa Intervencion: Sibutramina Placebo Variable principal: tiempo hasta la primera ocurrencia de evento: (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, reanimación tras parada cardíaca o muerte cardiovascular ).

Sibutramina Placebo perdida de peso inicial (6m) 2.6 kg Perdida peso mantenida 1.7 kg TA descenso mayor descenso ( diferencia media: 1.2/1.4 mm Hg). V principal 11,4 % 10,0% HR, 1,16 ; IC: 1,03 a 1,31, p = 0,02 IAM (no fatal) 4,1 % 3.2% RR, 1,28, IC : 1,04-1,57; P = 0,02 ACV (no fatal) 2,6 1.9% RR 1,36, IC : 1,04 a 1,77; P = 0,03 La muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa igual

Los pacientes con enf. cardiovasculares preexistentes que reciben tto con sibutramina a largo plazo muestran mayor riesgo de infarto de miocardio no fatal Mayores accidente cerebrovascular no fatal No diferencias en muertes totales o por causa cardiovascular. Suspendida la comercializacion