La nueva y cambiante ciencia de la IL-6 en la artritis reumatoide Las funciones de la IL-6 tanto en la AR innata como en la adquirida

La nueva y cambiante ciencia de la IL-6 en la artritis reumatoide Las funciones de la IL-6 tanto en la AR innata como en la adquirida

Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas de los pacientes que sufren esta enfermedad.

Índice Descripción de las respuestas inmunitarias innata y adquirida Respuestas inmunitarias innata y adquirida en la AR La función de la IL-6 en las respuestas inmunitarias innata y adquirida en la AR La IL-6 y la respuesta estromal en la AR Heterogeneidad de los fenotipos de la AR Conclusiones

Las respuestas innata y adquirida proporcionan funciones inmunitarias integradas y complementarias Las respuestas inmunitarias innata y adquirida cumplen con las funciones complementarias esenciales para la puesta en marcha de una respuesta inmunitaria eficaz. 1 Respuesta innata 1 Respuesta inespecífica y rápida Detección del inicio de una infección o lesión tisular Degradación y presentación de antígeno Liberadora de citoquinas proinflamatorias Respuesta adquirida 1 Especificidad y memoria antigénica Dependiente del sistema innato Liberadora de citoquinas proinflamatorias Complemento Linfocitos B Linfocitos T Macrófagos Neutrófilos Anticuerpos Mastocitos Células dendríticas CD4+ Linfocitos T El trastorno en la activación de las respuestas inmunitarias innata y adquirida puede derivar en una pérdida de la autoinmunidad y de la tolerancia inmunitaria. 1 AR: artritis reumatoide. 1. Murphy K et al. Janeway s Immunobiology. 8th ed. New York: Garland Science; 2012. 2. McInnes IB et al. Nat Rev Rheumatol. 2007;7:429-442. CD8+ Linfocitos T

La neuromodulación presináptica cruzada innata y adquirida desempeña un papel en la patología de la AR Aunque la causa exacta de la patogenia de la AR es desconocida, los trastornos autoinmunitarios pueden estar desencadenados por las interacciones entre las células de la respuesta inmunitaria innata y la adquirida. 1,2 Se cree que la pérdida de tolerancia a los autoantígenos es necesaria en la fase de inducción de la AR. 1 Las células inmunes activadas producen mediadores proinflamatorios que pueden: Promover la proliferación de las células inmunitarias y estromales. 2,3 Iniciar el reclutamiento de las células efectoras que causan daños a los tejidos. 2,3 En la AR, la inflamación crónica está impulsada por una respuesta inmunitaria hiperactiva, mantenida por bucles de retroalimentación positiva entre las células inmunes y estromales. 1,2 Angiogénesis Células endoteliales Hiperplasia sinovial STF IL-6, Α TNF-α, IL-1 RANKL VEGF Respuesta innata 3 IL-6 Pérdida de tolerancia a los autoantígenos 1 Macrófagos Neutrófilos IL-6, TNF-α IL-6, IL-17 Respuesta adquirida 1,3 Linfocito T h virgen Linfocito T reg Linfocito T h 17 Producción de autoanticuerpos Linfocito B RANKL Osteolisis Osteoclasto Osteolisis Osteoclasto Mastocitos Célula plasmática Véanse las notas de la diapositiva para los acrónimos. 1. Murphy K et al. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012. 2. McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365:2205-2219. 3. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Rheumatol. 2007;7:429-442.

La IL-6 contribuye a las respuestas inmunitarias innata y adquirida Las citoquinas individuales a menudo ejercen sus efectos sobre un subconjunto de células y desempeñan distintas funciones en la activación de las respuestas inmunitarias innata y adquirida. 1 La IL-6 influye sobre prácticamente todos los tipos de células que son parte integral de las respuestas inmunitarias innata y adquirida debido a sus mecanismos de la vía de señalización doble (cis y trans), que utilizan tanto receptores solubles como unidos a la membrana. 1,3 Respuesta innata 3,4 Respuesta adquirida 3,5 Neutrófilos Reclutamiento de neutrófilos y monocitos hacia los centros de infección Inhibición de la diferenciación de T reg Linfocito T reg Linfocitos Monocitos La activación de linfocitos Th17 y T fh Tfh Macrófagos Activación de macrófagos IL-6 Diferenciación de los linfocitos B Linfocito T h 17 Linfocito B Célula plasmática IL-6: interleucina 6; RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear κβ (receptor activator of nuclear factor κβ ligand); Tfh: linfocitos T helper (cooperadores) foliculares; Treg: linfocitos T reguladores; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor). 1. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 2. McInnes IB et al. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:63-68. 3. Hunter C, Jones S. Nat Rev Rheumatol. 2015;16:448-457. 4. Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3. 5. Kimura A, Kishimoto T. Eur J Immunol. 2010;40:1830-1835.

Respuesta inmunitaria innata: La IL-6 es una citoquina clave de la respuesta innata Los neutrófilos y macrófagos/monocitos son efectores clave de la respuesta inmunitaria innata. 1 Neutrófilos IL-6R Primeras células que llegan a los centros de infección e inflamación 2,3 Responden a IL-6 a través del mil- 6R 4 Liberan sil-6r en el lugar de la inflamación, lo que provoca la activación de las células endoteliales, la liberación de quimioquinas y el posterior reclutamiento de leucocitos local 4,5 Macrófagos Monocitos Rasgo característico de la inflamación crónica 3 Importantes para la respuesta de fase aguda 6 Fuentes clave de IL-6 7 La IL-6 aumenta su reclutamiento hacia los centros de inflamación (mediante el sil-6r) 4 La IL-6 y su receptor soluble, el sil-6r, son producidos por las células inmunitarias innatas y colaboran en la mediación de las funciones inmunitarias innatas clave en la patogenia de la AR, incluidas la respuesta de fase aguda y la persistencia de la inflamación. 4,5,8,9 La IL-6 producida por las células inmunitarias innatas puede activar los linfocitos B y T. 9 mil-6r: receptor de la IL-6 anclado a la membrana; sil-6r: receptor soluble de la IL-6. 1. Murphy K. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012. 2. Wright HL, Moots RJ, Edwards SW. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:593-601. 3. Kaplanski G et al. Trends Immunol. 2003;24:25-29. 4. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24. 5. Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3. 6. Koj A. Biochim Biophys Acta. 1996;1317:84-94. 7. Roberts CA et al. Front Immunol. 2015;6:571. 8. Hunter CA, Jones SA. Nat Rev Rheumatol. 2015;16:448-457. 9. Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:720-727.

Respuesta inmunitaria adquirida: La IL-6 desempeña un papel fundamental en la inmunidad mediada por linfocitos T. Al alterar el equilibrio entre linfocitos Th17 y Treg, la IL-6 contribuye a la inflamación en la AR mediada por linfocitos T. 1 El equilibrio entre los linfocitos Th17 y Treg es fundamental para mantener la homeostasis inmunitaria 1 Los linfocitos Treg suprimen la respuesta inmunitaria adquirida y son importantes para prevenir la autoinmunidad. 1,2 En la AR, los linfocitos Th17 producen IL-6 e IL-17, y contribuyen al daño tisular local, como la erosión ósea. 3,4 La IL-17 aumenta la producción de IL-6 en los STF, lo que crea un bucle de retroalimentación positiva que ayuda a amplificar el trastorno de la respuesta inmunitaria local en la articulación. 1,4,5 Linfocito T h virgen TGF-β Linfocito T reg Linfocito T h 17 IL-6 Osteolisis RANKL Osteoclasto STF IL-17 STF: sinoviocitos tipo fibroblasto; TGF-β: factor β de crecimiento y transformación (transforming growth factor-β); linfocito Th: linfocito T helper (cooperador); Linfocito Treg: linfocito T regulador. 1. Kimura A, Kishimoto T. Eur J Immunol. 2010;40:1830-1835. 2. Skapenko A et al. Arthritis Res Ther. 2005;7(suppl 2):S4-S14. 3. Langrish CL et al. J Exp Med. 2005;201:233-240. 4. Ota M et al. J Bone Miner Metab. 2015;33:40-47. 5. Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1635-1640.

Respuesta inmunitaria adquirida: La IL-6 tiene una función esencial en la respuesta humoral Los autoanticuerpos son una característica clave de la AR y podrían desempeñar algún tipo de función en la patogenia inicial de la enfermedad 1,2 La IL-6 promueve la producción de autoanticuerpos (p. ej., ACPA y FR) al: 3 Estimular directamente la diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas maduras productoras de anticuerpos. 4,5 Estimular la diferenciación de los linfocitos Tfh, lo que promueve la diferenciación de los linfocitos B a través de un aumento en la producción de IL-21, un factor de diferenciación de linfocitos B. 6-9 IL-6 Linfocitos B Células plasmáticas Autoanticuerpos Linfocitos Tfh IL-21 ACPA: anticuerpo antipéptido/antiproteínico citrulinado; FR: factor reumatoide. 1. Nielen MMJ et al. Arthritis Rheum. 2004;50:380-386. 2. Nielen MMJ et al. Ann Rheum Dis. 2006;65:535-537. 3. Chimenti MS et al. Cell Death Dis. 2015;6:e1887. 4. Hunter CA, Jones SA. Nat Rev Rheumatol. 2015;16:448-457. 5. Muraguchi A et al. J Exp Med. 1988;167:332-344. 6. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24. 7. Dienz O et al. J Exp Med. 2009;206:69-78. 8. Nurieva RI et al. Immunity. 2008;29:138-149. 9. Bryant VL et al. J Immunol. 2007;179:8180-8190. 10. Murphy K et al. Janeway s Immunobiology. 8th ed. New York: Garland Science; 2012.

En la AR, la IL-6 coordina las interacciones entre las células inmunitarias innatas efectoras y estromales Los monocitos, macrófagos y las células endoteliales liberan IL-6 al inicio de la inflamación. 1 La IL-6 recluta neutrófilos mediante la estimulación de las células endoteliales para liberar quimioquinas. 1,2 Las proteasas como ADAM17 (dominio 17 de la metalopeptidasa ADAM) aumentan la excreción de sil- 6R en los neutrófilos. 3,4 El complejo IL-6/sIL-6R actúa sobre los STF para aumentar la liberación de quimioquinas e IL-6. 3,5,6 Se establece un bucle de retroalimentación positiva de producción de IL-6, lo que conduce a la inflamación crónica y posterior daño tisular. 3,7,8 Monocito Macrófagos Células endoteliales Inflamación crónica y daño tisular Complejo IL-6/sIL-6R 1. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24. 2. Calabrese LH, Rose-John S. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:720-727. 3. Caiello I et al. PLoS One. 2014;9:e107886. 4. Schumacher N et al. J Biol Chem. 2015;290:26059-26071. 5. Hurst SM et al. Immunity. 2001;14:705-714. 6. Modur V et al. J Clin Invest. 1997;100:2752-2756. 7. Hunter CA, Jones SA. Nat Rev Rheumatol. 2015;16:448-457. 8. Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3. IL-6 STF Quimioquina s Apoptosis/ Reclutamiento de neutrófilos IL-6 Excreción del IL-6R Proteasas (p. ej. ADAM17)

Marcador de macrófagos Marcador de linfocitos T Los componentes inmunes intervienen de manera distinta sobre los fenotipos de la patología sinovial de la AR En la AR, existe una variación considerable de paciente a paciente en: 1,2 Número de articulaciones afectadas 2 Tasa de destrucción articular 2 Niveles de autoanticuerpos 2 Respuesta al tratamiento 1 Niveles de citoquinas séricas 2 Manifestaciones extrarticulares 3 Las células inmunitarias innatas y adquiridas podrían intervenir de manera distinta en los fenotipos sinoviales de la AR: 2 Los componentes de señalización de la IL-6 en la AR se expresan en todos los fenotipos. Linfoide Mieloide Inflam. leve Fibroma Marcador de linfocitos B Marcador de fibroblastos Inflam.: inflamatorio. 1. Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:154-163. 2. Dennis G et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R90. doi:10.1186/ar4555. 3. Turesson C. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:360-366.

Conclusiones La IL-6 desempeña un papel fundamental en la activación de las respuestas inmunitarias innata y adquirida debido a sus rutas de señalización de sentido doble, lo que permite una interacción con prácticamente todas las células del cuerpo. 1-5 La IL-6 facilita la comunicación y la neuromodulación presináptica cruzada entre las células de los sistemas inmunitarios innato y adquirido. 1,4 La IL-6 provoca la producción celular de citoquinas clave que facilitan tanto interacciones célula-célula como diferenciación celular. 4 Los niveles elevados de IL-6 contribuyen a la activación prolongada de las respuestas inmunitarias innata y adquirida observadas en la patología de la AR. 2,4,6 La IL-6 es una citoquina clave en la autoinmunidad y en las enfermedades caracterizadas por una elevación persistente de la IL-6, como la AR. La IL-6 contribuye a un estado de inflamación crónica. 2,7 Para más detalles, véase el monográfico Funciones de la IL-6 en la inmunidad innata y adquirida en la AR. 1. McInnes IB et al. Nat Rev Rheumatol. 2016;12:63-68. 2. Dayer J-M, Choy E. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24. 3. Heinrich PC et al. Biochem J. 2003;374:1-20. 4. Hunter CA, Jones SA. Nat Immunol. 2015;16:448-457. 5. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 6. Gabay C. Arthritis Res Ther. 2006;8(suppl 2):S3. 7. Fonseca JE et al. Autoimmun Rev. 2009;8:538-542.