Jornada sobre la malaltia de Huntington i demències degeneratives d inici precoç. Organització assistencial i línies d investigació

Transcripción

1 Jornada sobre la malaltia de Huntington i demències degeneratives d inici precoç. Organització assistencial i línies d investigació Consejo genético en demencias degenerativas de inicio precoz Dra Raquel Sánchez-Valle Programa de información y consejo genético para demencias familiares Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos Hospital Clínic Barcelona, divendres 23 d octubre. Hotel Alimara

2 Asesoramiento genético Sociedad Americana de Genética Humana define asesoramiento genético como: Proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados a la presentación o riesgo de presentación de un trastorno genético en una familia Este proceso consiste en el hecho de que diferentes especialistas procuren ayudar al individuo o a la familia a: 1) comprender el diagnóstico, el posible curso de la enfermedad y de los tratamientos disponibles; 2) conocer la manera en que la herencia contribuye al trastorno y al riesgo de recurrencia en determinados pacientes/familias; 3) entender las alternativas para hacer frente al riesgo de recurrencia; 4) elegir una forma de actuación adecuada a su visión del riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas éticas y religiosas, y actuar de acuerdo con esta decisión, y 5) llevar a cabo la mejor adaptación posible al trastorno en el miembro afectado y/o al riesgo de recurrencia.

3 Demencias genéticamente determinadas ± 01 0, % de casos de las demencias degenerativas están genéticamente determinadas Herencia autosómica dominante Penetrancia prácticamente t completa Fenotipo habitualmente similar a las formas esporádicas Con frecuencia, a edades más precoces que las formas esporádicas Pero, según la enfermedad y el gen implicado: - presentación mayoritariamente familiar o no - presentación siempre presenil o no No existen tratamientos curativos ni modificadores del curso de la No existen tratamientos curativos ni modificadores del curso de la enfermedad

4 PICOGEN-Hospital Clínic Objetivo: prestar asesoramiento genético a pacientes con demencias neurodegenerativas y a sus familiares 1º fase: 4º trimestre Financiación privada (Caixa Catalunya-Editorial Planeta) Dirigido especialmente a sujetos a riesgo de enfermedad de Alzheimer Aprox. 300 sujetos, de los cuales, 10% tributarios de estudios genéticos 2º fase: junio Financiación privada ligada a proyectos de investigación (Fundación Pfizer, FIS) Enfocado a demencias neurodegenerativas familiares: enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal y enfermedades por priones

5 Asesoramiento genético en demencias: niveles 1) Sujeto afecto Puede tratarse de una demencia determinada genéticamente? estudio fenotipo y árbol genealógico Podemos identificar la alteración genética responsable de la enfermedad? Qué tipo de estudios genéticos están indicados en el caso? Interpretación de resultados genéticos (positivas: causalidad?; negativas: ausencia?)

6 Recomendaciones: sujeto afecto El estudio de cribado de mutaciones conocidas puede ser realizado en sujetos con demencia familiar autosómica dominante o con determinados fenotipos (EFNS,2007, recomendación tipo C). Este estudio se debe realizar tras asesoramiento adecuado del paciente y/o familiares y tras su consentimiento explícito (recomendación tipo C). El papel que un cambio génico juega en la génesis de la enfermedad ha de ser evaluada en estudios de segregación, asociación y/o implicación biológica (recomendación tipo C).

7 Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada 0,1% casos de EA (5% de los casos de EA presenil) Presentación familiar, HAD Es excepcional la presentación esporádica Habitualmente presenil 3 genes implicados: APP (cr 21q21.2), 32 mut. (17% EA gen.), rango edad años PSEN1 (cr 14q23.3), 177 mut. (78% EA gen.), rango 27-71a PSEN2 (1q31-q42), 14 mut. (5% EA gen.), rango 40-71a

8 Indicaciones i de estudio genético en EA: PICOGEN EA de inicio presenil con HAD de EA de inicio presenil EA de inicio presenil sin historia familiar fiable EA de inicio senil con HAD de inicio presenil en algunos miembros (PSEN2) Datos neuropatológicos que apoyen un origen genético de la EA No existen evidencias que apoyen que la EA senil aún a pesar de patrón HAD sea de origen monogénico No está indicado el estudio genético de APOE con fines de consejo genético

9 Degeneración lobular frontotemporal determinada genéticamente DLFT es la segunda causa de demencia presenil neurodegenerativa 40% sujetos refieren historia i familiar Genéticamente heterogénea Gen MAPT Gen PGRN Gen VCP Gen CHMP2B Gen DCN1 Varios locus en estudio

10 DLFT y mutaciones en gen MAPT Cromosoma % Fenotipo conductual (DFT), rara presencia de enfermedad de motoneurona Presentación familiar, HAD Penetrancia prácticamente 100% a los 65 años D pósit s d l p t ín s i d mi túb l s t n Depósitos de la proteína asociada a microtúbulos tau en el estudio anatomopatológico

11 DLFT y mutaciones en gen PGRN Cromosoma 17; HAD 5-15% casos DLFT ; fenotipo DFT, afectación del lenguaje prominente AP: DLFT sin depósitos de tau, sí inclusiones i con ubicuitina i i (intranucleares). No hay depósitos de progranulina Excepcional la presencia de enfermedad de motoneurona Edad de presentación variable (48 a 83 años) Penetrancia clínica incompleta (ocasionalmente esporádicos) Brain, 2006

12 Indicaciones de estudio genético en DLFT: PICOGEN El estudio del gen MAPT estaría indicado d en pacientes con DLFT de inicio precoz y patrón autosómico dominante, especialmente si se objetivan depósitos de tau en el estudio patológico El estudio del gen de PGRN podría estar indicado en todos los casos de DLFT y patrón autosómico dominante independientemente d de la edad, d especialmente en presencia de inclusiones de ubiquitina intranucleares (recomendación tipo B) Dada la baja prevalencia de mutaciones en los genes CHMP2B y VCP el estudio de estos genes se debería reservar a fenotipos específicos (recomendación tipo C).

13 Enfermedades priónicas genéticamente determinadas Descritas > 25 mutaciones en gen PRNP (cr 20) HAD 3 fenotipos mutaciones puntuales : -Enf. de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf) -Insomnio familiar letal (IFL) -Enf. de Gertsmann-Sträussler-Scheinker (GSS) Inserciones (1 a 9 OPRI) : fenotipo variable Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética NO refieren antecedentes familiares y presentan variabilidad en edad de presentación

14 Recomendación de estudio genético en enfermedades priónicas El estudio genético de PRNP estaría indicado d en todo caso de enfermedad d priónica independiente de Hº familiar o edad de presentación

15 PICOGEN: resultado de estudio en sintomáticos 80 pacientes índices fueron candidatos a estudio genético 20 con historia familiar autosómica dominante de inicio presenil (HADp) 21 pacientes índice presentaban una mutación patogénica Enfermedad de Alzheimer genética (9 familias): PSEN1 (E120G, M139Tx2, P264Lx2, 2 L286P, K239N) PSEN2 (T430M) APP (I716F) Todos, excepto un caso presentaban HADp Degeneración lobar frontotemporal (4 familias) MAPT (P301L x4) Enfermedades por priones genética (8 familias) PRNP (E200K x2;d178n x4; 9 OPRI; 4 OPRI) Sólo un 50% presentaban HADp En 16 (80%) de los casos HADp se identificaron mutaciones patogénicas En 4 (20%) casos HADp no se encontró ninguna mutación patogénica, 3 clasificadas como EA y 1 como DFT

16 Asesoramiento genético : niveles 1. Sujeto afecto 2. Sujeto asintomático a riesgo

17 Recomendaciones: sujeto asintomático El estudio genético presintomático o predictivo se puede realizar en sujetos mayores de edad con clara historia familiar de demencia y mutación conocida en sujetos afectos (recomendación tipo C). Se recomienda para el diagnóstico presintomático la aplicación de las guías de diagnóstico de enfermedad de Huntington dentro de un equipo multidisciplinar con experiencia en asesoramiento genético y siguiendo i protocolos específicos pre y post test (recomendación tipo C).

18 Algoritmo de actuación PICOGEN (estudio presintomático, mutación patogénica conocida) Visita basal con neurólogo (evaluación e información) 3 meses asimilación de la situación 2º visita con neurólogo Valoración psicológica/ psiquiátrica No candidato Candidato Estudio genético Entrega de resultados Negativo Positivo Seguimiento (PSQ/PS y NRL)

19 Estudio de presintomáticos PICOGEN 50 sujetos asintomáticos de familias con mutación patogénica (0-9 casos/familia) acudieron a consejo genético individual 21 (42%) decidieron realizar el estudio genético presintomático 9 (43%) resultaron portadores de la mutación patogénica

20 Razones esgrimidas: 1- iniciar un tratamiento precoz futuro 2- disminuir su ansiedad ante la incerteza 3- planificar su futuro 4- informar a sus hijos Consecuencias en portadores: 50% portadores ansiedad 25% portadores ansiedad transitoriamente (discretos cambios en estilo de vida) 25% no cambios apreciables Seguimiento a 30 meses: no efectos psicológicos negativos Todos los NO-portadores experimentaron ansiedad Conclusión: El estudio genético predictivo es seguro a corto y medio plazo con protocolos de actuación pre-test y programas de seguimiento adecuados

21 Asesoramiento genético : niveles 1. Sujeto afecto 3. Nivel prenatal

22 Recomendación Los individuos a riesgo de transmitir una enfermedad genética a sus descendientes debieran ser informados de este hecho y de las posibilidades existentes según los conocimientos i y la legislación l ió vigente para evitar dicha transmisión, ayudándoles de esta forma a elegir una forma de actuación adecuada a su visión del riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas éticas y/o creencias, y actuar de acuerdo con esta decisión (recomendación tipo C).

23 Posibilidades actuales para evitar la transmisión de enfermedades genéticas Diagnóstico prenatal: biopsia coriónica 99,9% fiabilidad diagnóstica (60% éxito) Diagnóstico preimplantacional: FIV y selección preimplantacional de embriones-mórulas sanos 95% fiabilidad diagnóstica (15% éxito) Nueva ley de reproducción asistida: autorización individual Donación de gametos sanos

24 Líneas de investigación

25 Búsqueda de nuevos genes candidatos: 11% EA con HADp py 37% de los casos con DLFT con HAD no presentan mutaciones en genes candidatos conocidos Correlaciones genotipo-fenotipo.

26 DeKosky, Science 2003

27 Enero 2009 FIS ISCIII IP: R. Sánchez-Valle Estudio de sujetos de familias con diferentes tipos de demencia genética: evaluaciones clínicas y cognitivas análisis de biomarcadores en LCR y plasma neuroimagen estructural y funcional con MRI Aprobado por el comité ético local Todos los sujetos incluidos conocían su posición de riesgo Iniciamos el proyecto estudiando las familias con mutaciones en PSEN1

28 19 sujetos de 4 familias diferentes (L286P, M139T x 2, K239N) 14 sujetos aceptaron participar en el estudio de LCR : 8 portadores (4 CDR 0, 2 CDR =0,5,, 1 CDR=1, 1 CDR=2) 6 no portadores LCR fue recogido en tubos de polypropylen tubes, preprocesado según protocolo estándar y conservados a -80ºC El estudio de biomarcadores en LCR se realizó mediante kits comerciales (Innogenetics, Gent, Belgium) 3T- MRI Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, version 16.0 Todos los estudios se realizaron tras la firma de consentimiento informado

29 Results. CSF biomarkers and clinical correlations in MC CSF Aβ1-42 levels and adjusted age showed an inverse correlation CSF t-tau and CSF p-tau levels showed a positive correlation with CDR-SOB and a negative correlation with MMSE

30 Resting functional MRI Default mode network map Default Mode Network Control group Default Mode Network asymptomatic carriers Default Mode Network symptomatic carriers

31 Conclusiones Los niveles en LCR de amiloide β1-42 correlacionaron inversamente con la edad d relativa del sujeto en portadores de mutaciones en PSEN1, sugiriendo que estos niveles descienden en los portadores a medida que se acercan a la enfermedad. Sujetos a más de una década del inicio de la enfermedad presentan niveles normales Los niveles en LCR de β1-42 amiloide se encuentraban reducidos en portadores de mutaciones en PSEN1 desde los primeros síntomas de la enfermedad y se mantienen estables a partir de entonces Los niveles de tau-total y fosfo-tau en LCR sólo se encontraron elevados en sujetos claramente sintomáticos, correlacionando con la severidad clínica El t di d D f lt d t k bj ti lt i El estudio de Default mode network objetiva alteraciones funcionales en portadores asintomáticos de mutaciones en PSEN1 de forma previa a la detección de anomalías estructurales

32 Gracias por su atención es