Epilepsias de comienzo en la lactancia y la infancia temprana

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1 Epilepsias de comienzo en la lactancia y la infancia temprana REVISIÓN V.L. Ruggieri EPILEPSY BEGINNING IN THE NEONATAL PERIOD AND EARLY INFANCY Summary. Aims. In this study we analyse several epileptic syndromes that begin in the neonatal period or early infancy, up to two years of age, and we also define their clinical, neurophysiological and progressive aspects as well as their differential diagnoses. Both neonatal and febrile convulsions are excluded. Development. The different syndromes are classified according to the predominant type of seizures, which is the one that identifies them, although it is not the only type of seizure presented. In line with this reasoning, the syndromes were divided into four main groups: 1. Epileptic spasms: infantile spasms (West's syndrome), periodic spasms as described by Gobbi and bouts of epileptic seizures without hypsarrhythmia. 2. Tonic seizures: Lennox-Gastaut syndrome. 3. Myoclonias: benign myoclonic epilepsy in infancy, Dravet s severe myoclonic epilepsy, myoclonic-astatic epilepsy and a myoclonic state in non-progressive encephalopathies; and 4. Partial seizures: non-idiopathic location-related epilepsies, malign epilepsy with migratory partial seizures and benign infantile familial and non-familial seizures. Conclusions. Thus, it will be possible to establish a plan of studies, differential diagnoses and a rational therapeutic approach depending on the clinical manifestations, while at the same even enabling us to distinguish between the idiopathic, cryptogenic and symptomatic forms. [REV NEUROL 2004; 39: ] Key words. Epileptic spasms. Lennox-Gastaut syndrome. Myoclonic epilepsies. West s syndrome. INTRODUCCIÓN El amplio espectro de síndromes epilépticos identificados, la mejor comprensión fisiopatológica de los mismos, el reconocimiento de formas familiares y las nuevas propuestas terapéuticas hacen de las epilepsias de comienzo en la lactancia y la infancia temprana un tema tan arduo como apasionante para su abordaje. El objetivo de este trabajo es analizar diversos síndromes epilépticos de comienzo en la lactancia y la infancia temprana, definir sus aspectos clínicos, neurofisiológicos y evolutivos y sus diagnósticos diferenciales. Se excluyen las convulsiones neonatales, las convulsiones febriles (CF) y aquellas epilepsias cuyo debut es posterior a los 2 años. Previamente al análisis de las diferentes entidades, es importante definir algunos conceptos: Síndrome epiléptico. Entidad caracterizada por la presencia de uno o varios tipos de crisis epilépticas asociadas a un patrón electroencefalográfico, clínico y evolutivo, que pueden responder a distintas etiologías. La gravedad, características evolutivas y respuesta terapéutica dependerán de la etiología asociada. Respecto a las etiologías, estos síndromes pueden ser idiopáticos, criptogénicos o probablemente sintomáticos y sintomáticos. Los idiopáticos son aquellos en los que no se reconocen anormalidades estructurales o metabólicas y el desarrollo psicomotor fue normal hasta el comienzo de los síntomas. Criptogénicos o probablemente sintomáticos son aquellos en los cuales la etiología no es clara, su origen es oscuro, pero hay una afectación del sistema nervioso central (SNC). Sintomático es aquel en el que Recibido: Aceptado: Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina. Correspondencia: Dr. Víctor L. Ruggieri. Servicio de Neurología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Combate de los Pozos, Buenos Aires, Argentina. vruggieri@intramed.net.ar Este trabajo se presentó en el XVI Curso Iberoamericano de Posgrado de Neurología Pediátrica, celebrado del 12 al 14 de mayo de 2004 en Montevideo (Uruguay). 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA la afectación del SNC es clara, la etiología se reconoce y las manifestaciones son crisis epilépticas que conforman un síndrome específico. Encefalopatías epilépticas. Se denomina así a un grupo de síndromes epilépticos no claramente sintomáticos p. ej., epilepsia mioclónica grave de la infancia, epilepsia mioclónica astática (EMA) o síndromes que pueden ser sintomáticos o no p. ej., síndrome de West (SW), que aparecen en niños normales hasta el comienzo de las crisis y que incluyen en su evolución una afectación neuropsicológica evolutiva, probablemente secundaria a la actividad eléctrica anormal, excesiva y difusa. Este deterioro cognitivo puede instalarse y permanecer estático como consecuencia de los cambios producidos en los circuitos cerebrales y la posterior estabilización de los contactos sinápticos anormales. A modo organizativo, se dividirán los diversos síndromes epilépticos de acuerdo al tipo de crisis predominantes, por los cuales se los reconoce, aunque no sea el único tipo de crisis presente en los mismos. De esta manera, se podrá seguir una línea de pensamiento clínico sobre la base del tipo de episodios que presenta el niño espasmos epilépticos (EE), crisis tónicas, mioclonías o crisis parciales, a partir de las cuales se podrán plantear un diagnóstico diferencial, un plan de estudios y un abordaje terapéutico racional (Tabla I). ESPASMOS EPILÉPTICOS (EE) Espasmos infantiles (EI)-síndrome de West (SW) West, en 1841 [1], describió en su propio hijo una forma particular de convulsiones en la infancia caracterizadas por espasmos axiales en salvas asociadas a deterioro psicomotor. Vázquez y Turner, en 1951 [2], reconocieron un correlato clinicoelectroencefalográfico de la entidad descrita por West y la denominaron epilepsia en flexión generalizada, aunque fueron Gibbs y Gibbs [3] quienes analizaron detalladamente los aspectos electroencefalográficos y le dieron la denominación de hipsarritmia. De esta manera, se conformó la tríada que actualmente se reconoce como SW-EI, hipsarritmia y deterioro psicomotor. REV NEUROL 2004; 39 (3):

2 V.L. RUGGIERI El SW tiene una incidencia de entre 1/2.000 y 1/4.000, representa el 47% de las epilepsias del primer año de vida [4], es la epilepsia más común en esa edad y predomina ligeramente en varones (1,5:1). Los EE se definen como crisis caracterizadas por contracciones axiales breves en flexión, extensión o mixtas; estas últimas son las más comunes, con flexión axial y extensión con abducción de brazos [5]; tienen características bifásicas y breve contracción tónica, seguida de una fase lenta de relajación de diez segundos [6]. La duración de cada espasmo varía entre medio y dos segundos. Al comienzo suelen ser aisladas, pero posteriormente se desencadenan en salvas de hasta cien, y pueden presentar períodos de espasmos de hasta diez minutos o más; en general, tienen una característica evolutiva creciente y decreciente. Pueden acompañarse de llanto, sonrisa o fenómenos disautonómicos. Si bien pueden ser simétricos o asimétricos, aun en aquellos casos en los que sean simétricos el niño puede presentar una leve desviación ocular lateral, que puede variar entre cada episodio sin que tenga un significado de focalización; no obstante, Fusco y Vigevano [5] observaron la desviación ocular más frecuentemente en los casos sintomáticos. El intervalo promedio entre cada espasmo puede variar entre 5 y 40 s. En general, predominan cuando el niño está somnoliento o al despertar. Muchas veces es difícil diferenciar, desde el punto de vista clínico, mioclonías de espasmos y crisis tónicas breves, aunque las mioclonías son más breves que los espasmos y no tienen el componente de relajación bifásico, mientras que las crisis tónicas, en general, son más prolongadas. No obstante, los estudios poligráficos permiten diferenciar cada una de estas crisis [7]. Si bien el desarrollo psicomotor puede ser normal hasta el comienzo de los espasmos, dependerá de la entidad que lo acompañe. En general, el niño presenta una regresión psicomotora coincidente con el comienzo de las crisis. Jambaqué et al, en 1989 [8], observaron un mejor pronóstico en los niños que no habían perdido su contacto visual. Se objetivan los siguientes hallazgos electroencefalográficos: Interictal: descargas generalizadas de ondas lentas de gran amplitud o complejos breves de ondas lentas, descargas de ondas lentas, atenuaciones difusas y actividad rítmica rápida (tipo agujas). Patrón ictal: el espasmo se relaciona directamente con el desarrollo de una onda lenta; justamente, el comienzo del espasmo coincide con el comienzo de la onda lenta [5]. Durante las salvas, pueden observarse dos tipos de situaciones: Atenuación generalizada del voltaje, que se produce después de cada espasmo hasta terminar la salva, y puede considerarse todo el episodio como una crisis. Reaparición del trazado hipsarrítmico interictal después de cada espasmo, por lo que podría interpretarse cada espasmo como un episodio aislado. Éstos se han relacionado con una evolución más favorable [9]. Al comienzo y al final de las salvas, en general, aparecen paroxismos de actividad rítmica rápida. Etiológicamente, podemos dividir el SW en tres grandes grupos: Síndrome de West sintomático: incluye entre el 60 y el 90% de los casos de SW [10,11], los cuales se asocian a algún tipo de afectación cerebral; en general, estas formas tienen un Tabla I. Síndromes epilépticos en la lactancia e infancia temprana, divididos de acuerdo al tipo de crisis predominantes o por las cuales se las identifica. Espasmos epilépticos Espasmos infantiles-síndrome de West Espasmos periódicos de Gobbi Espasmos infantiles en salvas sin hipsarritmia Crisis tónicas Síndrome de Lennox-Gastaut de comienzo temprano Mioclonías Epilepsia mioclónica benigna de la infancia Epilepsia mioclónica grave o epilepsia polimorfa o síndrome de Dravet Epilepsia mioclónica astática Estado mioclónico en encefalopatías no progresivas Crisis parciales Epilepsias no idiopáticas relacionadas a localización Epilepsia maligna con convulsiones parciales migratrices en la infancia Convulsiones familiares y no familiares infantiles benignas mal pronóstico, con afectación psicomotora y mala respuesta terapéutica. No obstante, se han comunicado formas sintomáticas asociadas a neurofibromatosis 1, síndrome de Down (SD) y leucomalacia periventricular (LP), que pueden tener una buena evolución o una buena respuesta terapéutica [12]. Síndrome de West idiopático. En este grupo se encuentran entre el 5 y el 10% de los pacientes con SW en los que no se identifica etiología y no parecen padecer una encefalopatía oculta. Estos niños no tienen antecedentes prenatales o perinatales, y su desarrollo psicomotor es normal hasta el comienzo de los espasmos [9]. Se caracterizan por presentar espasmos e hipsarritmia simétrica. El trazado del EEG ictal presenta eventos bilaterales, simétricos y sincrónicos y la reaparición del trazado hipsarrítmico interictal entre los espasmos durante las salvas. Después de la administración de diacepam intravenoso (IV) o de tratamiento con corticoides, desaparece la actividad interictal y no se evidencian signos de focalización [9,13]. En general, el deterioro psicomotor es leve. Síndrome de West criptogénico. No se identifica una causa clara ni se evidencia una alteración cerebral, pero, por la evolución de estos pacientes, parece haber una afectación cerebral oculta no identificada. En general, estos niños tienen un retraso en el desarrollo psicomotor previo al comienzo de los espasmos. En el trazado electroencefalográfico ictal no se observará reaparición de la hipsarritmia interictal entre los espasmos, como si toda la salva fuera una sola crisis [14]. Por ora parte, la administración IV de diacepam puede modificar el trazado interictal y hacer aparecer fenómenos focales o, incluso, no ser efectivo y persistir la hipsarritmia o presentar descargas de espiga onda lenta, ambos indicadores de mal pronóstico [9]. 252 REV NEUROL 2004; 39 (3):

3 EPILEPSIAS EN LACTANTES En el SW sintomático, los EI se consideran una respuesta del cerebro a diversas etologías dependiente de la edad [6]. Dividiremos las diversas etiologías de acuerdo con su origen en prenatales, perinatales y posnatales. Causas prenatales Genéticas. En primer lugar, se ha de tener en cuenta que en una familia con un hijo con SW sintomático, el riesgo de tener un niño con la misma enfermedad está relacionado directamente con la enfermedad de base. Esclerosis tuberosa (ET). La ET es una enfermedad genética con una herencia autosómica dominante, de la cual se han identificado diversos locus, 9q34 y 16p13, relacionados con deficiencia de las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente, y otros cuyas proteínas deficientes no se reconocieron, 12q y 11q23; de expresión variable, la ET se caracteriza por la presencia de manchas hipocrómicas, microadenomas sebáceos, rabdomiomas cardíacos congénitos, lesiones retinianas, lesiones renales y afectación del SNC. En el SNC, pueden presentar trastornos de la proliferación, migración y diferenciación neuronal, hamartomas cerebrales y calcificaciones. Muchas de las manifestaciones neurológicas dependerán del tamaño y la ubicación de los tubers corticales, y pueden expresarse con convulsiones, afectación cognitiva, conductual y motora. Gómez, en 1988 [15], comunicó que las convulsiones son el síntoma neurológico más común en la ET, y afectan al 92% de los casos, mientras que Pampiglione y Pugh, en 1975 [16], y Hurt, en 1983 [17], encontraron una incidencia del 69% de EI en pacientes con ET. Por otra parte, Pampiglione y Moynahan [18] y Curatolo [19] encontraron que entre el 7 y el 25% de sus pacientes con EI padecían ET. Justamente por esto, ante todo niño con SW debe evocarse la ET como posible etiología y realizarse una evaluación minuciosa de la piel. Tanto las crisis como los hallazgos electroencefalográficos tendrán características peculiares en la ET; muchas veces los espasmos van precedidos o sweguidos de crisis parciales motoras o espasmos unilaterales [19]. El trazado del EEG en vigilia puede presentar espigas focales o multifocales independientes y actividad de ondas lentas al comienzo o al final de la actividad pseudohipsarrítmica [20]. Los EI persistentes precedidos o seguidos de crisis parciales y tubers múltiples, en general, son resistentes a todos los anticonvulsionantes y su evolución cognitiva, en general, es seria, con grave retraso mental (RM) [19,21]. Se ha comunicado una alta incidencia de autismo en los niños con ET/SW y se ha responsabilizado al SW como causa del autismo; en realidad, se ha observado mayor incidencia de autismo en aquellos pacientes que tenían tubers bilaterales y combinados en áreas anteriores y posteriores [21], sugiriéndose una disfunción temprana de las áreas asociativas. Neurofibromatosis 1. Es una entidad con herencia autosómica dominante, de expresión y penetrancia variable, cuyo locus se ubica en el cromosoma 17q11, el gen NF1 cuya proteína deficiente es la neurofibromina un gen supresor de tumores. Se produce en un 50% de los casos por una mutación espontánea. Sus hallazgos clínicos principales son manchas de color café con leche, que pueden asociarse a neurofibromas periféricos, tumores, trastornos de aprendizaje, RM, trastornos conductuales y epilepsia, entre otros. Ruggieri et al, en 1994, comunicaron que la incidencia de epilepsia en la NF1 es cinco veces mayor que en la población general [22]; es interesante la característica evolutiva de los casos que asocian NF1 y SW, muchos de ellos compatibles con formas idiopáticas no relacionadas con alteraciones del SNC [23]. Esos niños tienen, hasta el comienzo de los episodios, un desarrollo psicomotor normal, los espasmos y la hipsarritmia son simétricos, tienen una excelente respuesta terapéutica y una buena evolución cognitiva [23,24]. Síndrome de Sturge Weber. Entidad caracterizada por angioma plano hemifacial, malformaciones vasculares cerebrales, hemiparesia, RM y epilepsia, la cual, en general, tiene un comienzo focal y temprano. Se han comunicado casos de asociación con SW [25], que, si bien desde el punto de vista clínico pueden parecer generalizados, tienen un origen focal, con actividad electroencefalográfica interictal asimétrica. Incluso, en forma más tardía, presentan estado epiléptico hemigeneralizado con hemiparesia. Hipomelanosis de Ito. Es una entidad autosómica recesiva; desde el punto de vista clínico, se manifiesta por manchas hipocrómicas de bordes geográficos. Pueden presentar también microcefalia, trastornos del desarrollo cortical, trastornos motores, afectación cognitiva, RM, afectación conductual y epilepsia. Raros casos presentan SW, en general asociados a trastornos graves del desarrollo cortical (heterotopias, lisencefalia), con mala evolución, grave encefalopatía y epilepsia de difícil control [26]. Síndrome de nevo sebáceo lineal. Se caracteriza por presentar un nevo sebáceo en la frente, de color té con leche, y grave encefalopatía. Se han comunicado casos aislados con SW, en general hemigeneralizados, con hipsarritmia unilateral, mala respuesta a la medicación y evolución grave, con crisis parciales de difícil control secundarios a graves trastornos del desarrollo cortical [27], que incluyen hemimegalencefalia [28]. Síndromes específicos. Analizaremos entidades en las que el SW forma parte del síndrome: 1. Síndrome de Aicardi. Entidad dominante ligada al cromosoma X, cuyo locus se encuentra en el Xp22; se caracteriza por presentar esencialmente agenesia de cuerpo calloso (ACC), coriorretinopatía, RM, anomalías vertebrales y espasmos en flexión y epilepsia de difícil control [29]. Son niñas con grave retraso en el desarrollo psicomotor que, en general, a partir de los tres meses, comienzan con convulsiones que pueden ser focales y preceder a los espasmos [30]. Los espasmos, en general, son asimétricos, al igual que la hipsarritmia, con descargas de poliespigas focales, seguidas de atenuaciones del voltaje asimétricas. Muchas veces, precediendo a los espasmos, se observan descargas focales. 2. Síndrome de Peho. Descrito por primera vez en familias finlandesas, se trata de una entidad autosómica recesiva, cuyas manifestaciones son encefalopatía progresiva, EI, hipsarritmia, edema y atrofia óptica [31]. 3. Síndrome de West ligado al cromosoma X. Se han descrito formas familiares de SW ligado al X, cuyo locus es Xp22, en el cual se ha detectado la expansión en el gen ARX (del inglés, aristaless-related homeobox gene), responsable de un amplio espectro de entidades: SW ligado al X, RM ligado al X, síndrome de Partington (RM con movimientos distónicos de las manos), epilepsia mioclónica ligada al X, lisencefalia con anormalidad en los REV NEUROL 2004; 39 (3):

4 V.L. RUGGIERI Tabla II. Diagnósticos diferenciales de EE: fenómenos paroxísticos no epilépticos. Mioclonías neonatales benignas del sueño Fenómenos de autogratificación-tipo masturbación Episodios de cólicos abdominales Moro exagerado en niños con tetraparesia Síndrome de Sandifer-reflujo gastroesofágico Fenómenos paroxístico de distonía o coreoatetosis Hiperecplexia Mioclonías benignas de la infancia temprana Síndrome de desviación paroxística de la mirada hacia arriba genitales ligada al X [32]. Recientemente, Kato et al [33] detectaron en un niño de ocho años con SW criptogénico, sin antecedentes familiares, la mutación del ARX. Esto podría sugerir que en todo varón afectado de SW criptogénico debería buscarse esta mutación, con el objeto de identificar la entidad y brindar el adecuado consejo genético. Otras entidades. Podemos señalar el SW asociado a microcefalia y síndrome nefrótico [34], el SW con labio leporino, exoftalmos, microcefalia y disgenesia de cuerpo calloso [35], el SW con ACC, microcefalia, cuadriplejía espástica y RM grave [36] y el SW asociado a pulgares anchos [37], entre otros. Por otra parte, el síndrome de Charge, que asocia microftalmía, coloboma, malformación cardíaca, RM y sordera, puede también presentar EE. Cromosomopatías. Diversas cromosomopatías pueden asociarse al SW; entre ellas, se sabe que el SD, la trisomía del 21, tiene una mayor incidencia del mismo. Creemos interesante señalar dos aspectos de la asociación SD/SW: 1. En general, tiene una buena evolución y se comporta como las formas idiopáticas. 2. Puede tener una buena respuesta a la piridoxina [12]. Malformaciones cerebrales-displasias corticales. Diversos tipos de malformaciones cerebrales se han asociado al SW. Si bien los síndromes neurocutáneos ocupan el 30% de los casos, la malformación más frecuente es la ACC, incluyendo el síndrome de Aicardi [10], y, menos frecuentemente, la polimicrogiria [38], la lisencefalia [39], la hemimegalencefalia [40] y otras displasias corticales. La agiria y, menos frecuentemente, las heterotopias laminares son importantes como causa de EI [41]. Estos casos, en general, van precedidos de crisis focales y se siguen de otras tonicoclónicas generalizadas. El patrón electroencefalográfico intercrítico consiste, en general, en descargas generalizadas de gran amplitud θ y α, actividad de ondas lentas que se hacen discontinuas en sueño. La holoprosencefalia [42] y el síndrome perisilviano [43] también pueden asociarse a EI. El reconocimiento de cada una de estas malformaciones será fundamental, ya que pueden conformar síndromes específicos y tener una base genética. Por otra parte, un hallazgo a tener en cuenta es la pseudoatrofia generada por el tratamiento corticoide, que puede llevar a falsas interpretaciones de atrofia cerebral difusa [44]. Metabolopatías. Un importante número de errores congénitos del metabolismo se han asociado a SW, y es fundamental tenerlos en cuenta, ya que algunos de ellos pueden corregirse con tratamientos adecuados y todos tienen una base genética, con el correspondiente riesgo de repetición para otros niños de esa pareja. Entre las metabolopatías comunicadas se encuentran el déficit de biotinidasa, el déficit de holocarboxilasa, la dependencia de piridoxina, la fenilcetonuria, el trastorno de la tetrahidrobiopterina, la tirosinemia 3, la histidinemia, la hiperprolinemia tipo 1, el síndrome HHH/hiperornitinemia, la homocitrulinemia y la hiperaminemia, el déficit de serina, las acidemias orgánicas (isovalérica, propiónica y metilmalónica), la aciduria 3-metilglutacónica, la aciduria 3- metilglutárica, la aciduria 3-hidroxibutírica, CDGx, el síndrome de Leigh, la enfermedad de Menkes, la deficiencia de fumarasa, MPS y la enfermedad de Krabbe [45]. Infecciones. Dentro de las diversas infecciones prenatales, las encefalopatías producidas por CMV, rubéola y toxoplasmosis, pueden asociarse a EI y, en general, se trata de niños con pobre evolución neurológica [46]. Causas perinatales Aicardi y Chevrie [47] han reconocido la anoxia perinatal como responsable del SW por en un 15% de sus pacientes, incluyendo sólo aquellos casos de encefalopatía grave con afectación neurológica persistente. Una entidad interesante es la LP asociada a SW, en la que las manifestaciones neurológicas, en general, son más graves que la epilepsia, dado que el daño al SNC predomina en la sustancia blanca. Estos niños responden rápidamente a los corticoides y la evolución de la epilepsia es buena. Los pacientes más prematuros tienen, en general, una evolución más favorable del SW [12], mientras que si el fenómeno isquémico se produce en un niño a término, en general el pronóstico de la epilepsia es más desfavorable. Causas posnatales Entre las agresiones posnatales que pueden asociarse a SW se incluyen isquemias, infecciones, traumatismos e incluso tumores [48-51]. Respecto a los tumores, son un fenómeno interesante, ya que ponen en evidencia cómo lesiones estructurales focales pueden generar EI. Diversos tipos de tumores se han asociado al SW [51] y, si bien pueden desencadenar crisis focales o generalizadas previas, también pueden manifestarse con espasmos e hipsarritmia simétrica y tener una excelente respuesta a los corticoides, después de los cuales suelen observarse anormalidades focales. Lo interesante de los casos comunicados por Ruggieri et al en 1989 [51] es que ambos respondieron al ACTH, y son de distinta ubicación (ganglios de la base y cortical) y de estirpe diferente (glioma y ependimoma) [51]. El paciente que padeció el ependimoma cortical, y a quien se le realizó la exéresis, tiene actualmente 15 años, está libre de crisis y no recibe anticonvulsionantes, presenta una leve hemiparesia y su rendimiento intelectual es fronterizo. Tratamiento Fármacos anticonvulsionantes. Si bien diversos fármacos han demostrado su utilidad, los corticoides y la vigabatrina son los medicamentos de elección. Respecto a los corticoides, si bien 254 REV NEUROL 2004; 39 (3):

5 EPILEPSIAS EN LACTANTES Tabla III. Diagnósticos diferenciales de espasmos epilépticos: fenómenos paroxísticos epilépticos. Encefalopatía mioclónica temprana Encefalopatía epiléptica infantil temprana Epilepsia mioclónica benigna de la infancia Espasmos epilépticos con EEG anormal no hipsarrítmico Epilepsia mioclónica astática Síndrome de Lennox-Gastaut de comienzo temprano Espasmos de Gobbi Espasmos epilépticos en salvas sin hipsarritmia en la infancia no hay grandes diferencias entre la prednisona y el ACTH, Baram et al [52] observaron que la respuesta al ACTH era superior. La dosis recomendada es de 4-5 mg/kg/día durante días, diaria, seguido de dosis espaciadas durante un mes y medio a dos meses [53]. La vigabatrina ha demostrado su utilidad en todas las etiologías de EI, y fue superior en los casos asociados a ET [54]. La dosis puede variar entre 90 y 200 mg/kg/día y utilizarse de forma acotada durante tres meses, dado el riesgo de desarrollo de complicaciones visuales. En algunos casos, es necesario asociar vigabatrina con ACTH [55]. El ácido valproico (VPA), en dosis de mg/kg/día, ha demostrado ser de utilidad; se han comunicado dosis de hasta 100 mg/kg/día con un 40% de control de crisis, aunque con pobre tolerancia. Recientemente, Caraballo et al han comunicado buena respuesta a la piridoxina en niños con SD asociado a SW [56]. Creo que sería importante, en aquellos casos en que la etiología del SW no es clara, intentar la piridoxina como primer fármaco, en dosis de mg/día, y evaluar la respuesta clínica y electroencefalográfica. Otros fármacos, como el topiramato, el felbamato, el nitracepam y el clonacepam, no han demostrado gran utilidad. Dieta cetogénica. Se ha utilizado raramente. Cirugía. La exéresis quirúrgica de los focos epileptogénicos, como displasias corticales, hemimegalencefalia, porencefalia y tumores, ha demostrado ser de utilidad [51,57,58]. No obstante, muchas veces la identificación de las lesiones focales o las áreas epileptogénicas puede ser difícil antes de los 18 meses, momento de mayor definición de la sustancia gris y blanca. Incluso técnicas como la tomografía por emisión de positrones (PET) pueden ser poco fiables antes de los 15 meses de edad [59]. Un claro correlato clínico, neurofisiológico y neurorradiológico serán los elementos más fiables para que la cirugía sea de utilidad. Espasmos periódicos asociados a epilepsias focales en niños con encefalopatías previas-espasmos de Gobbi Gobbi et al [60] describieron, en 1987, un grupo de pacientes afectados de encefalopatía asociada a epilepsias parciales focales o multifocales a las que se sumaron espasmos periódicos, bilaterales, que comenzaban en forma sutil hasta ser muy intensos, y eran resistentes a todos los anticonvulsionantes. El trazado EEG mostró un patrón de complejos periódicos de ondas lentas con ritmos rápidos superpuestos. Esta entidad es interesante por varios motivos: La presencia de espasmos periódicos asociados a crisis parciales. El origen focal de los espasmos. La asociación a lesiones focales estructurales en el origen de los espasmos. Lo tardío y el amplio espectro de edad en que se presentaron los mismos, entre 14 meses y 13 años. Espasmos epilépticos en salvas sin hipsarritmia en la infancia Recientemente hemos descrito un grupo de cuatro niños que comenzaron en el primer año de vida con espasmos en salvas sin hipsarritmia [61]. Todos los pacientes tuvieron un desarrollo psicomotor normal hasta el comienzo de los espasmos, manifestaciones clínicas o electroencefalográficas focales sin anormalidades neurorradiológicas, metabólicas ni cromosómicas. En tres de ellos, las crisis fueron refractarias al tratamiento; uno, a pesar de haber padecido los espasmos durante varios meses sin anticonvulsionantes, no mostró deterioro psicomotor ni otro tipo de crisis. Dos de ellos presentaron RM moderado, ambos persistieron con crisis tónicas a los 5 y 12 años, pero ya sin espasmos. Uno de los niños persistía con espasmos a los 3 años sin afectación cognitiva y el otro estaba sin espasmos desde los 16 meses, y a los 12 años era un niño normal. Este grupo de niños ha padecido una variedad de EI en salvas probablemente sintomática, de origen focal, sin hipsarritmia, que creo será importante tener en cuenta como alternativa diagnóstica frente a EE. Diagnósticos diferenciales Los diagnósticos diferenciales de los EE podemos dividirlos en dos grandes grupos: Fenómenos paroxísticos no epilépticos Si bien el grupo de entidades propuestas como diagnósticos diferenciales de los EE es amplio (Tabla II), creemos que la hiperecplexia, las mioclonías benignas de la infancia temprana de Fejerman, las mioclonías neonatales benignas del sueño y el síndrome de desviación paroxística benigna de la mirada hacia arriba, muchas veces generan las principales dificultades diagnósticas. En todos ellos, el EEG crítico y el intercrítico son normales. Justamente en los casos de las mioclonías benignas de la infancia temprana, como describe Fejerman [62], muchas veces sólo la normalidad del EEG puede ser definitoria para su identificación, ya que desde el punto de vista clínico pueden confundirse con variantes de EE o mioclonías epilépticas. No todas son entidades benignas. Así, la hiperecplexia, por ejemplo, puede presentar formas graves con crisis tónicas graves en sueño, con espasmos de glotis que pueden provocar la muerte. Vigevano et al [63] han descrito una maniobra para controlar estas crisis, tomando al niño de la espalda y las piernas y flexionándolo suavemente para lograr la relajación. El síndrome de desviación paroxística de la mirada hacia arriba puede acompañarse de retraso del lenguaje o ataxia persistente [64], y se han descrito incluso casos sensiblea a la dopa. Fenómenos paroxísticos epilépticos La mayoría de las entidades presentes en la tabla III se analizan en este trabajo, y se excluyen las de expresión por lo general neonatal (la encefalopatía mioclónica temprana y la encefalopatía epiléptica infantil temprana). REV NEUROL 2004; 39 (3):

6 V.L. RUGGIERI CRISIS TÓNICAS Son episodios de hipertonía generalizada con extensión o flexión del tronco, extensión de los miembros inferiores e incluso, a veces, de los miembros superiores o sólo afectación de tronco y nuca. La duración de los episodios, en general, no excede los treinta segundos y, muchas veces, es más breve. Síndrome de Lennox- Gastaut (SLG) Este raro síndrome se presenta entre el año y los siete años de vida. Su frecuencia es difícil de establecer, pero se ha estimado en el 2% de las epilepsias en la infancia [65]. Se trata de un síndrome clinicoelectroencefalográfico cuya tríada sintomática es: Crisis epilépticas tónicas, atónicas, ausencias atípicas y estado epiléptico eléctrico no convulsivo. El EEG de vigilia muestra descargas difusas de espiga onda variedad lenta a 2,5 Hz; el EEG de sueño, descargas de ritmos rápidos y poliespigas lentas seguidas de ritmos rápidos difusos a 10 Hz. Afectación cognitiva y conductual. Análisis de las crisis Crisis tónicas axiales. Son las más comunes, y se han descrito diversos tipos: con automatismos, vibratorias y espasmos axiales [66,67]; predominan en el sueño y, en general, son simétricas. Un componente prácticamente constante de estas crisis son los fenómenos autonómicos (rubor facial y taquicardia); por ello, también se denominan crisis tónicas autonómicas. El EEG muestra descargas difusas de ritmos rápidos de Hz. Las descargas pueden precederse por atenuación del voltaje y seguirse de descargas de espigas y ondas de la el variedad lenta. Crisis atónicas. Presentes entre el 25 y 55% de los afectados, se caracterizan por la relajación brusca del tono muscular que genera la caída del niño. Pueden ser puras o ir acompañadas de fenómenos mioclónicos (crisis mioclónica atónica). En el EEG se observan descargas de espiga onda de variedad lenta y poliespiga onda, espigas onda rápida difusas o breves, descargas predominantemente anteriores [68]. Ausencias atípicas. Hasta el 60% de los pacientes padecen este tipo de crisis, consistentes en ausencias caracterizadas por el comienzo y terminación gradual (a diferencia de las ausencias de petit mal), con una duración variable entre 10 y 20 segundos, que pueden asociarse a babeo o pérdida del tono muscular. Durante las ausencias, el EEG presenta descargas difusas de espiga onda de variedad lenta, a veces difíciles de diferenciar de las descargas de espiga onda interictal. Crisis mioclónicas. El 28% de los pacientes las presenta, y se han asociado con formas de comienzo más tardío. Muchas veces es difícil diferenciar las mioclonías de las crisis atónicas y se reconocen a través de estudios poligráficos con EMG. Estado epiléptico no convulsivo. Esta es una manifestación frecuentemente responsable de períodos de deterioro cognitivo y conductual que puede durar varios días o semanas [69]. Durante este período, en general, el niño alterna episodios de confusión con crisis tónicas y mioclonías erráticas. En el EEG desaparece la actividad de fondo posterior y se halla una actividad desorganizada de ondas lentas, espigas ondas de variedad lenta y poliespigas ondas lentas multifocales, asincrónicas y asimétricas. Afectación cognitiva y conductual La afectación intelectual es constante y aumenta en relación directa con la edad; el 90% de los pacientes tienen RM cinco años después del comienzo del cuadro [70]. Se han comunicado trastornos conductuales, como procesos desintegrativos o autismo [71,72]. Desde el punto de vista etiológico, si bien se han descrito casos idiopáticos [73], este síndrome puede asociarse a diversas etiologías reconocidas, las cuales son similares a las evocadas en el SW. Por lo general, el SLG se desarrolla en niños que padecían previamente epilepsia, en especial SW. Frente a un niño con SLG es importante definir un plan de estudio, con el objeto de identificar una etiología posible; así, pueden ser de utilidad estudios metabólicos, genéticos o neurorradiológicos. Diagnósticos diferenciales La epilepsia parcial atípica benigna y la epilepsia con espiga onda continua durante el sueño lento pueden diferenciarse, en general, por la presencia de otros tipos de episodios previos (p. ej., parciales) y la ausencia de crisis tónicas. Si bien puede ser difícil diferenciar el SLG de la epilepsia mioclónico astática (EMA), en general esta última tiene comienzo más temprano, mayor componente de crisis mioclónicas y antecedentes familiares de CF u otros tipos de epilepsias. Un cuadro interesante a tener en cuenta es el SLG transitorio o pseudo-lg, el cual se presenta en niños con epilepsias preexistentes y puede ser consecuencia de una inadecuada elección de anticonvulsionantes en general, asociada a carbamacepina o a sobredosis de los mismos, el cual mejora con la supresión o disminución de los mismos [74]. Tratamiento Se han intentado diversos esquemas terapéuticos, pero no logran controlar las crisis ni detener el deterioro cognitivo o conductual. La asociación de VPA y diasepóxidos especialmente el clobazam en general es de primera elección. La lamotrigina ha demostrado ser de utilidad, en especial, en el control de las crisis atónicas con caídas [75]. Los barbitúricos y la difenilhidantoína pueden ser útiles en algún momento. El felbamato fue efectivo, pues disminuyó en un 50% las crisis [76], pero su uso es limitado actualmente, por su toxicidad. Para el control de las crisis de caídas, Sachdeo et al propusieron el topiramato como una alternativa [77]. Si bien se ha indicado la utilidad de la carbamacepina y la vigabatrina, su uso puede comportar riesgos, ya que pueden exacerbar las crisis de ausencias o desencadenar estado epiléptico no convulsivo [69]. Se han implementado otras alternativas terapéuticas, como el ACTH y los corticoides, la dieta cetogénica y la inmunoterapia [78,79]. La callosotomía ha demostrado efectos transitorios en el control de las caídas [80]. MIOCLONÍAS Los episodios mioclónicos se caracterizan por ser extremadamente breves, de menos de 150 ms de duración. Consisten en una sacudida brusca de los miembros, el tronco o la nuca, pueden ser masivos o focales y presentarse de forma aislada o repetida. En algunas ocasiones, pueden generar la caída del niño y hacer difícil la diferenciación entre mioclonía y crisis atónica. 256 REV NEUROL 2004; 39 (3):

7 EPILEPSIAS EN LACTANTES A continuación, se analizarán diversas entidades o síndromes, en los que las mioclonías son el elemento crítico predominante o forman parte del espectro de crisis que presenta el paciente. Epilepsia mioclónica benigna de la infancia Dravet y Bureau, en 1981 [81], describieron esta entidad. Se trata de niños previamente sanos que, entre los cuatro meses y los tres años, comienzan con crisis mioclónicas generalizadas rara vez focales [82]. Son espontáneas o provocadas por sonidos o la luz, esporádicamente asociadas a CF, sin deterioro cognitivo y con una excelente respuesta al VPA. Dichas mioclonías, en general, son esporádicas, aunque pueden presentarse en pequeñas salvas de 2-3 sacudidas pseudorrítmicas de 5-10 s. Algunos niños pueden presentar mioclonías dependientes de estímulos provocadas por sonido o luz. Los hallazgos electroencefalográficos se caracterizan por presentar, sobre un trazado de fondo normal, fenómenos coincidentes con las mioclonías de descargas generalizadas de espiga onda y poliespiga onda a más de 3 Hz. El EEG intercrítico es habitualmente normal [83]. La fotosensibilidad puede aparecer aun después de desaparecidas la mioclonías e, incluso, persistir hasta la vida adulta [84, 85]. Si bien el desarrollo cognitivo es normal, algunos niños afectados pueden tener trastornos de aprendizaje o incluso RM [86]. Desde el punto de vista epidemiológico, se estima que representa el 1,72% de las epilepsias de comienzo en el primer año de vida [4]. Hay raros casos de formas familiares; incluso, se ha comunicado una familia con herencia autosómica recesiva, y, en esos casos, se ha demostrado un ligamiento con el cromosoma 16p13. Epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMG) síndrome de Dravet epilepsia polimorfa Descrito por Dravet et al en 1978 [87], este síndrome representa un 3% de las epilepsias de comienzo en el primer año de vida [4] y el 6,1% de las de comienzo en los tres primeros años [87]. Aspectos clínicos Las crisis comienzan durante el primer año de vida. Los primeros episodios, en general, son crisis clónicas generalizadas o unilaterales, habitualmente prolongadas, de hasta 20 minutos. Pueden presentarse varias en el día o generar un estado epiléptico, en la mayoría de los casos asociado a fiebre [87]. Justamente, las crisis desencadenadas por fiebre son un elemento importante en la presunción diagnóstica de la EMG. La sensibilidad a la temperatura puede persistir hasta la adolescencia y producir estado epiléptico. En realidad, Morimoto et al [88] demostraron que es la elevación de la temperatura corporal, en sí misma, independientemente que esté provocada por fiebre, baños calientes, o incluso ejercicios físicos, la desencadenante de las crisis epilépticas en este síndrome. A las pocas semanas de haber presentado el primer episodio febril, el niño tiene otras crisis febriles o afebriles y, entre el año y los cuatro años, comienzan a aparecer, coincidiendo con un enlentecimiento en el desarrollo psicomotor, otros tipos de episodios, los cuales pueden ser de tipo tonicoclónico generalizado, crisis hemiclónicas alternantes, crisis clónicas generalizadas, crisis mioclónicas, ausencias atípicas, crisis parciales simples o complejas con o sin generalización, estado eléctrico no convulsivo con obnubilación y, rara vez, crisis tónicas. Crisis mioclónicas Se presentan en un alto porcentaje de casos; no obstante, si bien se la denomina epilepsia mioclónica, dado el gran número de casos en los cuales las mioclonías no aparecen y la variedad de crisis asociadas, actualmente se considera más adecuado llamar a esta entidad epilepsia polimorfa o síndrome de Dravet. En general, las mioclonías aparecen entre el año y los cinco años de vida, aisladas o en breves salvas, de intensidad variable, desde sutiles a graves, e incluso provocar la caída del niño. Muchas de ellas preceden a las crisis generalizadas y se desencadenan por estimulación luminosa (variación en la intensidad de la luz). También se han descrito mioclonías segmentarias que preceden a las mioclonías generalizadas o las crisis generalizadas. Dichas mioclonías segmentarias se intensifican con el movimiento y aumentan en especial al despertar en períodos de muchas convulsiones. Pueden ser de difícil reconocimiento, y la videoelectroencefalografía es fundamental para identificarlas. Es importante destacar la presencia de crisis falsamente generalizadas, que los padres pueden describir como generalizadas, pero que en realidad tienen componentes focales, reconocibles por medio de videoelectroencefalografía. Se caracterizan por comenzar con apertura ocular brusca con o sin desviación ocular y cefálica o clonías en la cara que toman luego los miembros, seguido de crisis tónicas bilaterales asimétricas, lo cual genera posturas variables de los miembros, p. ej., extensión de uno y flexión del otro, y pueden detenerse en un lado y continuar en el otro. En el EEG pueden observarse descargas bilaterales, asimétricas desde el comienzo, de espigas y ondas lentas y ondas lentas a veces seguidas de breves atenuaciones de voltaje o de comienzo bilateral, para luego transformarse en asimétricas durante la crisis [87]. Otro tipo de crisis falsamente generalizas son las denominadas crisis inestables; se diferencian por los hallazgos electroencefalográficos, con afectación de diversas partes del cerebro. Las descargas pueden comenzar en un área localizada de un hemisferio, luego ocupar todo el hemisferio, generalizarse en forma asimétrica, descargar más tarde en el área opuesta a la original, para luego, al finalizar la crisis, tomar la zona de descarga original [87]. En el 2% de los casos existe fotosensibilidad y los niños pueden autoinducirse las crisis. El pronóstico es malo, tanto desde el punto de vista epiléptico como cognitivo, y presentan RM en grado variable. El EEG cambia progresivamente de acuerdo a la evolución de la enfermedad. En una primera etapa, el trazado intercrítico puede ser normal o lento y desorganizado, de acuerdo al tiempo que haya transcurrido desde la última crisis. Los fenómenos paroxísticos consisten en descargas de espigas, ondas lentas, múltiples ondas lentas, generalizadas o focales, aisladas o en descargas breves; muchas veces, la diferencia entre descargas críticas o intercríticas no es clara [87]. Aspectos genéticos Este síndrome presenta claros antecedentes genéticos familiares de CF o epilepsia. En la serie de Marsella, el 36% tuvo antecedentes familiares 6% de CF y 20% de epilepsia, de los cuales tres casos tenían, además, antecedente de CF [87]. Es interesante la asociación con el síndrome de epilepsia generalizada con CF+ (EGCF+) [89]; Claes et al, en 2001 [90], encontraron una nueva mutación en los canales de sodio (SCN1A) en siete pacientes con EMG, similar a la encontrada en la EGCF+. Incluso, Scheffer et al, en 2001 [91], propusieron REV NEUROL 2004; 39 (3):

8 V.L. RUGGIERI que la EMG y la EMA podrían ser parte del espectro de las EGCF+. Recientemente, Nabbout et al 2003 [92] realizaron un análisis del espectro de mutaciones del SCN1A y observaron que el 10% de las mutaciones del SCN1A se heredan de progenitores asintomáticos o levemente afectados. Diagnósticos diferenciales Frente a un niño con convulsiones de difícil control y afectación cognitiva progresiva, deben tenerse en cuenta diversas entidades, fundamentalmente encefalopatías epilépticas o encefalopatías evolutivas. Entre las encefalopatías epilépticas destaca el SLG en general de comienzo más tardío, sin antecedentes de CF repetidas, con predominio de crisis tónicas, ausencias atípicas y drop-attacks en el primer año, asociado en general a encefalopatía previa y la EMA si bien es muy similar a la EMG, el curso es distinto y las crisis mioclonicoastáticas son la principal manifestación epiléptica. Dentro del grupo de encefalopatías evolutivas debemos descartar, entre otras, la lipofuccinosis neuronal ceroidea y las encefalomiopatías mitocondriales. Nosotros atendimos a tres hermanos afectados de enfermedad de Alpers Huttenlocher que comenzaron con un cuadro muy similar a una EMG; uno de ellos padeció una disfunción hepática grave asociada a la administración de VPA, el cual recibió antes de la presunción diagnóstica; por tanto, frente a esta posibilidad diagnóstica, debe evitarse la utilización de VPA. Castro Gago comunicó un paciente fallecido con fallo multiorgánico relacionado con un estado epiléptico atribuido a una citopatía mitocondrial [93]. Justamente, frente a este tipo de síndromes será fundamental el análisis de los diagnósticos diferenciales, para definir el correcto abordaje terapéutico y brindar el consejo genético adecuado. Tratamiento Se trata de una enfermedad de evolución francamente desfavorable, con pobre respuesta a los anticonvulsionantes. El VPA y el diacepam logran mejorías transitorias y son los anticonvulsivos de elección; el fenobarbital puede también ser de utilidad. La asociación de la VPA con la difenilhidantoína puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. También se han utilizado la acetazolamida, el allopurinol y el sultiamo [94]. La lamotrigina y la carbamacepina pueden incluso empeorar el cuadro; no obstante, Wang et al [94] comunicaron una buena respuesta a la asociación de VPA con carbamacepina. La dieta cetogénica, los corticoides y la inmunoterapia pueden ser una alternativa terapéutica [87]. Epilepsia mioclónica astática (EMA) Descrita originalmente por Doce et al en 1970 [95], esta epilepsia generalizada se caracteriza por la presencia de múltiples tipos de crisis, incluidas mioclonicoastáticas, ausencias atípicas, tonicoclónicas generalizadas y, eventualmente, crisis tónicas asociadas a deterioro cognitivo. Su incidencia se estima en el 2% de las epilepsias de la infancia. Aspectos etiológicos Se trata de un cuadro de comienzo durante el primer año de vida, con una relación hombre:mujer de 3:1 [96]. Es una patología genéticamente determinada, por lo que se encuentra una alta incidencia de familiares con epilepsia o CF [97]. Scheffer y Berkovic [98] encontraron la asociación de EMA con EGCF+ en 10 de 88 pacientes de familias con EGCF+, también observada por Singh et al en el 2001 [99]. Justamente, el síndrome de EGCF+ es un grupo fenotípicamente heterogéneo de epilepsia generalizada idiopática, en el que miembros de una misma familia padecen CF que, en general, remiten a los seis años de vida, e incluso pueden persistir por más tiempo o ser reemplazadas por convulsiones tonicoclónicas generalizadas afebriles, o asociarse a otros tipos de crisis mioclónicas y atónicas [98]. Se han identificado tres tipos de mutaciones distintas para las EGCF+, dos de ellas relacionadas con los canales de Na +, SCN1A [100], en el cromosoma 2q24, SCN1B en el cromosoma 19q13 [101] y un tercero que codifica para una subunidad del receptor para GABA (GABRG2) en el cromosoma 5q31 [102]. Como referíamos previamente, la EMA y la EMG podrían ser parte del espectro de las EGCF+. Tipos de crisis Crisis mioclonicoastáticas. Afectan al 100% de los casos, pueden ser aisladas o en salvas de dos o tres, breves, e incluso pueden provocar la caída del niño, bien por el fenómeno mioclónico o por el período silente posmioclónico [103]. Crisis tonicoclónicas. Aparecen en el 90% de los pacientes, pueden ser la primera manifestación y presentarse tanto en la vigila como en el sueño. Ausencias atípicas. Las padece un alto porcentaje de pacientes y se asocian a una disminución del tono muscular. La presencia de estado eléctrico no convulsivo asociado a apatía, afectación cognitiva y bradipsiquia, no es infrecuente, y puede durar varios días, si bien esto puede considerarse de mal pronóstico; también se pueden desencadenar por la carbamacepina y mejorar después de su supresión, e intensificar la afectación cognitiva [104]. Crisis tónicas. Se presentan esencialmente durante el sueño, con incidencia variable; cuando tienen un componente vibratorio, su evolución es desfavorable [96]. Hallazgos electroencefalográficos Los fenómenos interictales se caracterizan por descargas generalizadas de complejos de polipuntas-onda (PP-O), que pueden incluso ser asimétricas. Aumentan en el sueño, a veces acompañados de mioclonías, que se manifiestan con descargas generalizadas de fenómenos de PP-O aislados o repetidos rítmicamente entre 2 y 4 Hz. Los fenómenos atónicos muestran los mismos hallazgos en el EEG, aunque acompañados de fenómenos inhibitorios en el EMG [104]. Diagnósticos diferenciales Esta entidad puede ser de difícil caracterización nosológica; a continuación, se analizarán algunos aspectos que permiten su reconocimiento y diferenciación con otros síndromes. A diferencia de la EMG, en general, su comienzo es posterior al primer año de vida, rara vez aparecen CF, predominan las crisis mioclónicas y no tienen crisis o hallazgos electroencefalográficos focales. El SLG no tiene, en general, descargas mioclónicas masivas, ni estados mioclónicos masivos. Por otra parte, el SLG presenta un patrón electroencefalográfico característico de espiga onda lenta [87]. La variante mioclónica del SLG se diferencia, desde el punto de vista neurofisiológico, de la EMA porque el origen de sus mioclonías, en la corteza frontal, es de un lado, con generalización 258 REV NEUROL 2004; 39 (3):

9 EPILEPSIAS EN LACTANTES secundaria, a diferencia de las mioclonías de la EMA, cuyo origen es talamocortical [87]. La epilepsia parcial atípica benigna puede reconocerse por el antecedente de crisis parcial en sueño de tipo rolándica, seguida más tarde por ausencias atípicas y ataques de caídas bruscas, con descargas de PO continuas durante el sueño. La lipofuscinosis infantil ceroidea (LIC) puede tener un comienzo similar, y es un diagnóstico diferencial a tener en cuenta en las primeras etapas, aunque en ella el deterioro es rápido y, por otra parte, la respuesta a la estimulación luminosa intermitente a baja frecuencia desencadena descargas occipitales gigantes, fenómeno claramente orientador de la LIC. Estado mioclónico en encefalopatías no progresivas Dalla Bernardina et al describieron, en 1980 [105], una forma peculiar de epilepsia mioclónica en los niños portadores de encefalopatías no progresivas. Entre las diversas encefalopatías asociadas se encuentran las prenatales genéticas (p. ej., el síndrome de Angelman); malformativas (p. ej., trastornos de la migración neuronal); adquiridas prenatal perinatal o posnatalmente (p. ej., anoxia perinatal), etc. Este síndrome se caracteriza por la presentación de forma recurrente de estados mioclónicos que se asocian a una mayor afectación neuropsicológica. Analizando el cuadro electroclínico, Dalla Bernardina et al [106] definen dos grupos: El primero, que se presenta durante el primer año de vida, conformado por eventos de duración variable con recurrencia esporádica en el 50% de los casos. Se caracterizan por la presentación de un patrón mixto de mioclonías, ausencias y sacudidas rítmicas positivas, a veces seguidas de períodos silentes breves, correlacionados con actividad subcontinua delta theta en las áreas centrales y breves secuencias rítmicas de ondas delta con espigas superpuestas en las regiones parietoccipitales, que pueden exacerbarse por el cierre palpebral. En esos períodos los niños están inestables, atáxicos, con temblor de intención e hiperactividad, que mejora rápidamente si existe una buena respuesta al anticonvulsivo; justamente, la asociación de VPA y etosuximida ha demostrado ser de utilidad. Este cuadro se ha observado en niños con síndrome de Angelman y 4p ; incluso, su reconocimiento puede ser útil en el diagnóstico precoz del síndrome de Angelman [106]. El segundo grupo presenta un patrón caracterizado por el predominio de fenómenos inhibitorios mezclados con posturas distónicas fragmentadas y sacudidas bruscas que generan grave afectación motora. Este grupo es siempre refractario a los anticonvulsionantes y permanece, a través de la evolución de estos niños, asociado a afectación motora e intelectual grave. El EEG se caracteriza por presentar secuencias continuas de espigas y ondas lentas relacionadas con fenómenos continuos de sacudidas rítmicas. Es importante el reconocimiento de esta entidad, dado que puede confundirse con una encefalopatía progresiva (p. ej., lipofuccinosis neuronal ceroidea). CRISIS PARCIALES Epilepsias no idiopáticas relacionadas con la localización (ENoIRL) Se definen como ENoIRL sintomáticas a aquellos síndromes epilépticos que se manifiestan con crisis parciales, al menos durante cierto período, durante el curso clínico, que tienen anormalidades específicas estructurales corticales observables en neuroimágenes, correlacionables con el tipo de crisis, asociadas a RM moderado o grave y parálisis cerebral. Las epilepsias parciales sintomáticas pueden representar el segundo tipo de epilepsia durante el primer año de vida [4]. Desde el punto de vista etiológico, pueden relacionarse con displasias corticales, trastornos de la migración, tumores, hamartomas, fenómenos encefaloclásticos, esclerosis hipocampal, etc. La sintomatología dependerá del área afectada; así, Rathgeb et al [107], analizando a través de videoelectroencefalografía el cuadro clínico de 30 niños de hasta 2 años de edad con crisis parciales (20 sintomáticas y 10 criptogénicas), detectaron crisis de origen frontal en ocho, rolándicas en siete, temporales en siete y occipitales en ocho. Se pueden identificar también crisis parciales de tipo inusual: EE [108], espasmos focales asociados a hipsarritmia [109], espasmos periódicos [60], crisis parciales asociadas con espasmos e hipsarritmia [110], EE infantiles en salvas sin hipsarritmia [61], epilepsia parcial maligna migratriz de la infancia [111], e incluso crisis parciales asociadas a lesiones subcorticales p. ej., crisis gelásticas asociadas a hamartoma hipotalámico [112] y crisis hemifaciales de origen cerebeloso [113]. El reconocimiento de estos síndromes ha adquirido relevancia, en especial por los buenos resultados terapéuticos obtenidos a través de la cirugía de las epilepsias denominadas catastróficas [114,115]. Epilepsia maligna con convulsiones parciales migratrices en la infancia Descrita originalmente por Coppola et al en 1995 [111], este raro síndrome asocia convulsiones de comienzo durante el primer año de vida, de tipo multifocal, prácticamente constantes, asociadas a deterioro neurológico progresivo con grave hipotonía axial y cuadriplejía. Las crisis pueden presentar episodios de desviación cefálica y ocular, clonías oculares, clonías de uno o ambos miembros, chupeteo, salivación, masticación, rubor facial, apneas y crisis tonicoclónicas secundariamente generalizadas. Respecto a los episodios de rubor facial y apnea, en un principio pueden subestimarse como comiciales, dado que cuando se trata de los primeros síntomas el trazado intercrítico del EEG puede ser normal. Más tarde, aparecen descargas intercríticas de espigas multifocales sin clara activación en el sueño. Puede encontrarse una correlación crítica electroencefalográfica, p. ej., crisis parciales complejas con descargas temporales, crisis tónicas en un brazo o motoras focales con foco rolándico, etc.; justamente, estos hallazgos difieren de lo habitualmente comunicado como pobre correlato clínico- electroencefalográfico en estas edades. Evolución De los 14 casos informados por Coppola (111), en sólo dos se controlaron las crisis, tres recuperaron su desarrollo psicomotor y tres fallecieron antes de los 9 años. La etiología del cuadro todavía no se aclaró, y los hallazgos neuropatológicos en dos casos sólo mostraron grave pérdida neuronal hipocampal con gliosis. Convulsiones infantiles familiares y no familiares benignas (CIFB) Las CFIB [116] constituyen un síndrome genéticamente deter- REV NEUROL 2004; 39 (3):

10 V.L. RUGGIERI minado, autosómico dominante, caracterizado por la presentación de crisis parciales simples, parciales complejas o incluso aparentemente generalizadas, que pueden presentarse incluso en salvas, de comienzo entre los dos y los doce meses de vida, de curso siempre benigno, sin afectación neurológica y con una excelente respuesta a la medicación, con antecedentes del padre o de la madre, que padecieron el mismo tipo de crisis a la misma edad. Se han descrito también formas no familiares, probablemente producto de mutaciones de novo, denominadas convulsiones infantiles no familiares benignas (CINFB), cuyas características clínicas y evolutivas son similares [117]. El EEG intercrítico es normal, mientras que en el trazado crítico se han identificado descargas focales, ritmos reclutantes originados en áreas centrales u occipitales derechas o izquierdas [86]. Las crisis desaparecen entre los cuatro y los 56 meses de vida. Desde el punto de vista genético, se han identificado dos locus, uno en el cromosoma 19 [118] y otro en el cromosoma 16p12; este último asocia las CIFB con coreoatetosis paroxísticas, y coincide con el locus identificado por Sepatosky et al en 1999 [119], con coreoatetosis paroxística autosómica dominante. Es interesante, porque en una misma familia puede haber integrantes con CIFB, con coreoatetosis paroxística o con ambas entidades. Por el momento, el locus 16p12 parece ser el mayor locus genético asociado a CIFB y coreoatetosis paroxística. CONCLUSIONES Hasta aquí hemos analizado los síndromes epilépticos más comunes durante los dos primeros años de vida, con incluyendo desde epilepsias benignas hasta encefalopatías epilépticas. El reconocimiento de los mismos nos permitirá dar una orientación evolutiva y un abordaje terapéutico racional, sumado a un adecuado asesoramiento genético, a nuestros pacientes y sus familiares. El constante avance en el reconocimiento de nuevos síndromes y los estudios genéticos colaborativos nos permitirán, seguramente en un futuro, seguir ampliando el espectro de estas entidades. BIBLIOGRAFÍA 1. West WJ. On a particular form of infantile convulsions. Lancet 1841; 1: Vázquez HJ. Epilepsia en flexión generalizada. Arch Argent Pediatr 1951; 35: Gibbs FA, Gibbs EL. Atlas of electroencephalography. Vol 2. Epilepsy. Reading: Addison-Wesley; Caraballo R, Cersósimo R, Galicchio S, Fejerman N. Epilepsias en el primer año de vida. Rev Neurol 1997; 25: Fusco L, Vigevano F. Ictal clinical electroencephalographic findings of spasms in West syndrome. Epilepsia 1993; 34: Kellaway P, Hrachovy RA, Frost JD Jr, Zion T. Precise characterization and quantification of infantile spasms. Ann Neurol 1979; 6: King DW, Dyken PR, Spinks IL, Murvin AL. Infantile spasms. Ictal phenomena. Pediatr Neurol 1985; 1: Jambaqué I, Dulac O, Arthuis M. 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De acuerdo con este razonamiento, se han dividido en cuatro grandes grupos: 1. espasmos epilépticos espasmos infantiles (síndrome de West), espasmos periódicos de Gobbi y espasmos epilépticos en salvas sin hipsarritmia ; 2. crisis tónicas síndrome de Lennox-Gastaut ; 3. mioclonías epilepsia mioclónica benigna de la infancia, epilepsia mioclónica grave de Dravet, epilepsia mioclonicoastática y estado mioclónico en encefalopatías no progresivas, y 4. crisis parciales epilepsias no idiopáticas relacionadas con la localización, epilepsia maligna con convulsiones parciales migratrices y convulsiones familiares y no familiares infantiles benignas. Conclusión. De acuerdo con las manifestaciones clínicas se podrá plantear un plan de estudios, diagnósticos diferenciales y un abordaje terapéutico racional, y se pueden incluso diferenciar las formas idiopáticas, criptogénicas y sintomáticas. [REV NEUROL 2004; 39: ] Palabras clave. Epilepsias mioclónicas. Espasmos epilépticos. Síndrome de Lennox-Gastaut. Síndrome de West. EPILEPSIA DE INÍCIO NO LACTENTE E NA PRIMEIRA INFÂNCIA Resumo. Objectivo. Neste trabalho analisam-se diversas síndromas epilépticas de início na idade lactente e na primeira infância, até aos 2 anos de vida, e definem-se os seus aspectos clínicos, neurofisiológicos, evolutivos e seus diagnósticos diferenciais. São excluídas as convulsões neonatais e as convulsões febris. Desenvolvimento. As diferentes síndromas classificam-se de acordo com o tipo de crises predominante, pelos quais são reconhecidas, embora não seja o único tipo de episódios presentes nos mesmos. De acordo com este raciocínio, dividiram-se quatro grandes grupos: 1. Espasmos epilépticos: espasmos infantis (síndroma de West), espasmos periódicos de Gobbi e espasmos epilépticos em salvas sem hipsarritmia; 2. Crises tónicas: síndroma de Lennox-Gastaut; 3. Mioclonias: epilepsia mioclónica benigna da infância, epilepsia mioclónica grave de Dravet, epilepsia mioclónico-astática e estado mioclónico em encefalopatias não progressivas; e 4. Crises parciais: epilepsias não idiopáticas relacionadas com a localização, epilepsia maligna com convulsões parciais migratórias e convulsões familiares e não familiares infantis benignas. Conclusão. Desta maneira, de acordo com as manifestações clínicas, poder-se-á considerar um plano de estudos, diagnósticos diferenciais e uma abordagem terapêutica racional, e pode-se inclusive diferenciar as formas idiopáticas, criptogénicas e sintomáticas. [REV NEUROL 2004; 39: ] Palavras chave. Epilepsias mioclónicas. Espasmos epilépticos. Síndroma de Lennox-Gastaut. Síndroma de West. 262 REV NEUROL 2004; 39 (3):