Transfus Med Rev Oct;32(4): doi: /j.tmrv Epub 2018 Jul 12. (Abstract del estudio)

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1 Inherited Bleeding Disorders in the Obstetric Patient. Bannow BS, Konkle BA. Transfus Med Rev Oct;32(4): doi: /j.tmrv Epub 2018 Jul 12. (Abstract del estudio) Los trastornos de la coagulación hereditarios aumentan el riesgo de hemorragia en la paciente obstétrica. Son poco frecuentes los ensayos controlados aleatorizados para comparar las intervenciones profilácticas o terapéuticas y los documentos de recomendación dependen en gran medida de la opinión de los expertos. En este estudio, los autores presentan los resultados de una revisión sistemática de la literatura para el tratamiento y la prevención del sangrado en el periodo periparto en mujeres con un trastorno hemorrágico hereditario. La evidencia de mayor calidad es para el uso de ácido tranexámico en la hemorragia posparto, que se ha demostrado que disminuye la mortalidad relacionada con la hemorragia en mujeres sin trastornos de la coagulación. Existe evidencia limitada para el uso profiláctico de este agente en mujeres con trastornos hereditarios de la coagulación La desmopresina también se ha utilizado en estudios observacionales de pacientes con la enfermedad de von Willebrand (VWF) y los portadores de la hemofilia A con cierto éxito, aunque preocupa el riesgo de la hiponatremia. En pacientes con deficiencias de factores específicos, el reemplazo es generalmente el enfoque preferido. Se ha estudiado el uso del factor necesario en deficiencias de VWF y factores VII, VIII, IX, XI y XIII, así como en pacientes con deficiencia de fibrinógeno. Debido al pequeño tamaño de estos estudios, ni la seguridad ni la eficacia están bien establecidas, aunque la literatura sugiere que el historial de sangrado puede ser más predictivo de los resultados positivos que el nivel de factor en muchos casos. Los niveles óptimos de los factores no se han estudiado ni establecido sistemáticamente en ninguna de estas enfermedades, aunque los datos de observación sugieren que alcanzar niveles normales puede ser inadecuado, especialmente para VWF y factor VIII, que son fisiológicamente elevados en el embarazo. Para deficiencias de factor en las que no hay concentrado específico disponible, como los factores II (protrombina) y V, se puede utilizar concentrado de complejo de protrombina o plasma fresco congelado fresco, y para defectos o deficiencias plaquetarias, como trombastenia de Glanzmann o síndrome de Bernard-Soulier, la transfusión de plaquetas generalmente es de primera línea, aunque se ha informado el uso de FVIIa recombinante en pacientes con trombastenia de Glanzmann para evitar el desarrollo o el tratamiento de pacientes con anticuerpos contra la glicoproteína IIbIIIa. En definitiva, faltan datos para apoyar definitivamente un enfoque terapéutico basado en la evidencia en cualquiera de estos trastornos, y se necesitan desesperadamente estudios controlados prospectivos.

2 Is there a role for von Willebrand factor/factor VIII concentrate supplementation in complex congenital heart surgery? Ranucci M, Giamberti A, Baryshnikova E. J Thromb Haemost Aug 15. doi: /jth [Epub ahead of print]. (Abstract del estudio) La corrección quirúrgica o paliación de defectos cardíacos congénitos complejos en recién nacidos y niños pequeños a menudo se acompaña de hemorragia perioperatoria grave, casi invariablemente requiere el uso de componentes sanguíneos (plasma fresco congelado y plaquetas) y a menudo de otras intervenciones procoagulantes, incluido el concentrado de fibrinógeno, concentrado de complejo de protrombina, factor XIII, e incluso factor VII activado recombinante. La naturaleza de la hemorragia perioperatoria en este segmento de la población de cirugía cardíaca es ciertamente multifactorial. En cuanto a los pacientes adultos, están implicados trombocitopenia, disfunción plaquetaria, dilución y consumo de factores de coagulación solubles y fibrinógeno, hiperfibrinólisis y otros mecanismos. Sin embargo, hay peculiaridades específicas en recién nacidos y bebés pequeños. El patrón hemostático de estos pacientes es muy diferente del de los adultos ("hemostasia del desarrollo"), con concentraciones plasmáticas más bajas de la mayoría de las proteínas pro y anticoagulantes, pero proporciona un equilibrio hemostático efectivo establecido en un nivel inferior en comparación con los adultos. El factor von Willebrand (vwf) es una excepción a este patrón, y los recién nacidos tienen una mayor actividad de vwf y una mayor tasa de multímeros de vwf de alto peso molecular (HMWM) debido a una reducción en la actividad de ADAMTS-13. Los autores de este artículo comentan un estudio de Icheva y colaboradores donde presentan una información relevante a este patrón ya complejo, introduciendo el síndrome de von Willebrand adquirido (avws) como un mecanismo posible que conduce a hemorragias perioperatorias en recién nacidos y niños pequeños sometidos a cirugía cardíaca compleja. avws en pacientes con cirugía cardíaca se describió por primera vez en el contexto de la estenosis de la válvula aórtica y es causada por el aclaramiento proteolítico de la HMWM debido a un aumento de la tensión de corte en la circulación. El grado de pérdida de HMWM se correlacionó con la severidad de la estenosis de la válvula aórtica y, por lo tanto, con el grado de estrés cortante. Cabe destacar que un estudio posterior demostró que inmediatamente después de la CPB y la corrección de la estenosis de la válvula aórtica, el patrón preexistente de avwd se corrigió espontáneamente en casi el 90% de los pacientes, por lo que se negó que la avwd pudiera ser responsable del sangrado postoperatorio y que se necesitaran terapias de suplementación. Este estudio es importante porque es el primer informe de avws en el contexto de operaciones

3 cardíacas en recién nacidos y niños pequeños. Sin embargo, plantea más preguntas que respuestas. Su configuración es ciertamente diferente de la informada en pacientes adultos, y la principal diferencia es que el avws permanece sin corregir en la mayoría de los pacientes. Esto se debe a las características específicas de la cirugía correctiva o paliativa. En realidad, un esfuerzo de cizallamiento elevado permanece cada vez que se coloca una derivación de Blalock-Taussig, imitando la derivación sistémico-pulmonar que está presente a nivel del ductus arterioso permeable antes de la cirugía. Lo mismo aplica para los defectos residuales o la estenosis de la arteria pulmonar y de la arteria aorta que son comunes a pesar de los intentos correctivos. Por lo tanto, a diferencia de la corrección de la estenosis de la válvula aórtica en adultos, los gradientes de presión y el esfuerzo cortante elevado todavía están presentes después de la cirugía, y esto puede justificar el avws no corregido y puede ser un desencadenante para la administración de concentrados vwf / FVIII. En conclusión, es posible que algunos recién nacidos y niños pequeños sometidos a cirugía cardíaca mayor con CPB se puedan beneficiar de las intervenciones dirigidas a promover la hemostasia primaria, en presencia de un patrón de avws. Sin embargo, como para los otros tratamientos procoagulantes (concentrado de complejo de protrombina, concentrado de fibrinógeno, factor VII activado recombinante), el uso de concentrado de vwf / FVIII debe indicarse con valores de corte adecuados que actualmente no están establecidos y que ciertamente no están disponibles inmediatamente después cirugía. Por lo tanto, el hallazgo de que muchos de estos pacientes realmente muestran un avws después de CPB no debería, per se, conducir al uso de concentrado vwf / FVIII.

4 3-Factor Vs. 4-Factor PCC in Coagulopathy of Trauma: Four is Better Than Three. Zeeshan M, Hamidi M, Kulvatunyou N, Jehan F, O'Keeffe T, Khan M, Rashdan L, Tang A, Zakaria ER, Joseph B. Shock Aug 2. doi: /SHK [Epub ahead of print]. (Abstract del estudio) Si bien no hay dudas de la capacidad hemostática de los Concentrados de Complejo Protrombínico (CCP), sí cabe preguntarse si existe alguna diferencia en cuanto a la eficacia de las dos clases de CCP: los denominados 3-Factor PCC y los 4-Factor PCC (CCP de tres o de cuatro factores). Para comentar adecuadamente este artículo cabe decir que las diferencias entre ambas clases de CCP son que los CCP de 4 factores incluyen en su preparación los factores II, VII, IX y X de la coagulación junto a algunos otros principios activos como proteínas C y S, antitrombina o heparina; sin embargo, los CCP de 3 factores contienen mucha menor cantidad de factor VII (en todos los casos menos de 35 UI/100 UI de factor IX). La indicación de uso de estos últimos es la prevención y el control de los episodios hemorrágicos en casos de hemofilia B, no estando indicados en ningún caso en el déficit de factor VII. Ambos preparados se han postulado como adecuados para el control de la coagulopatía y la hemorragia severa relacionadas con el traumatismo grave, habiendo diversos estudios que plantean su superioridad en el control de las mismas frente a la administración de plasma. Ello ha hecho que en determinados casos se esté utilizando CCP en pacientes politraumatizados sangrantes con coagulopatía inducida, ya sea de forma aislada o en combinación con la administración de plasma. Sin embargo, no hay estudios que comparen la eficacia de ambas clases de CCP en esta situación clínica, en la que su uso se sigue considerando off-label a pesar de las múltiples publicaciones que postulan su eficacia. En el presente estudio se compara el resultado del empleo de los preparados que poseen 4 factores con los de 3 factores, tanto a nivel de eficacia, de empleo de hemoderivados o de las complicaciones relacionadas. Para ello se han incluido en el estudio, durante un periodo de cinco años, 657 pacientes politraumatizados que presentaban coagulopatía en el momento de ingreso hospitalario (definida como INR = 1.5), de los que se han podido evaluar para el estudio 250 (125 recibieron CCP-4 más plasma y 125 CCP-3 más plasma). En el protocolo de estudio se administraron 25 UI/kg de CCP junto al tratamiento habitual (plasma en ambos casos,

5 hematí es, plaquetas y á cido tranexá mico, si se consideraba necesario). Los dos grupos presentaron similares características demográficas y de tipo de lesión. Los resultados má s llamativos se pueden resumir en que la administració n de CCP de 4 factores revierte más rápidamente y de forma más efectiva la coagulopatía relacionada con el politraumatismo. Igualmente, su administración se relaciona con un menor uso de plasma (6 vs 8 unidades, p=0.03) y de hematíes (7 vs 10 concentrados, p=0.04), pero no de plaquetas (3 unidades en ambos grupos, p=0.23). En cuanto a los efectos secundarios, no se encontraron diferencias en la tasa de trombosis venosa, embolismo pulmonar o infarto mesenté rico. Finalmente, cabe destacar que tampoco hubo diferencias en la estancia hospitalaria, teniendo globalmente un coste hospitalario similar en ambos grupos, si bien el coste de uso de los CCP fue mayor en el grupo de CCP de 4 factores y el de hemoderivados en el de CCP de 3 factores. Las conclusiones que podemos extraer del estudio que se comenta serían, básicamente, la posibilidad de uso de los CCP de cuatro factores como adyuvantes en el manejo de la coagulopatí a y la hemorragia severa derivada de los politraumatismos, pero siempre en el contexto de una coagulopatía ya establecida (cabría en la discusión si la definición hecha en este estudio debe ser universalizada como coagulopatí a suficiente como para empezar con dicha administración o se debería ser más estricto en dicha definición). En la comparación entre ambos tipos de CCP, el empleo de los de 4 factores serían aparentemente más eficaces y adecuados que los de 3 factores, sin incremento de complicaciones tromboembó licas clí nicamente significativas. En el comentario final de este trabajo, es necesario insistir en la prudencia de uso de los CCP (en nuestro medio só lo está n disponibles los CCP de 4 factores) en la reversió n de la coagulopatí a en los pacientes politraumatizados, siendo esencial la monitorizació n de la hemostasia. De la misma forma hay que entender que su administració n no debe suplir completamente el uso del plasma, que en las guías de manejo de la hemorragia masiva sigue siendo el hemoderivado en el que se debe basar el control de la misma, junto a la administració n precoz de fibrinógeno por ser el factor de la coagulación que más rápidamente disminuye en este contexto.

6 Fibrinogen for the management of critical obstetric hemorrhage. Matsunaga S, Takai Y, Seki H. J Obstet Gynaecol Res Aug 28. doi: /jog [Epub ahead of print]. (Abstract del estudio) La hemorragia post-parto (HPP) severa es una de las situaciones hemorrágicas más trágicas, siendo responsable del mayor número de muertes maternas en periparto. Para tratar de corregir la coagulopatía y frenar el sangrado es evidente que es necesario administrar de forma rápida y precoz derivados sanguíneos (concentrados de hematíes, plasma y plaquetas) en cantidad adecuada. Además. el ácido tranexámico ha entrado a formar parte de la batería de medidas imprescindibles en este escenario, y se plantea si la administración de fibrinógeno en forma de concentrados y no en base a la infusión de plasma, debe ser también una de las armas fundamentales en el control de la HPP. Sin embargo, en este punto, no es fácil definir el nivel plasmático de fibrinógeno a partir del cual estaría indicada su administración, ni si ésta es más eficaz que la propia transfusión de plasma. Para tratar de responder a estas cuestiones, los autores de este artículo, parten de la base de afirmar que en los casos de hipofibrinogenemia severa relacionada con la HPP el nivel plasmático de fibrinógeno es un marcador crítico capaz de indicar la severidad de la hemorragia. Plantean que es la administración de fibrinógeno, como hemostático central, la que puede controlar de forma más eficaz la HPP. Sin embargo, en relación con lo citado en el párrafo anterior, muestran sus dudas sobre cuál es el nivel idóneo de fibrinógeno a partir del cual se debe suplementar con concentrados y que es capaz, no solo de mejorar y controlar la propia HPP, sino de mejorar el resultado clínico. Para resolver estas controversias, hacen una revisión de la HPP dirigida específicamente a este objetivo. Los resultados, de forma global, muestran que en la literatura revisada hay un acuerdo en que el nivel crítico de fibrinógeno que asegura la hemostasia en las pacientes con HPP se sitúa alrededor de 200 mg/dl, señalando que esto equivaldría a una amplitud de 10 mm en el A5 del FIBTEM de un tromboelastograma. Los resultados de la revisión también hacen referencia a que el nivel plasmático de fibrinógeno varía escasamente tras la administración de concentrados cuando no existe hipofibrinogenemia, pero sí se observa un incremento del mismo en el caso de estar frente a una paciente con HPP grave que asocia hipofibrinogenemia. En el artículo es muy interesante revisar concienzudamente algunos de los aspectos de los artículos a los que se hace referencia. Por ejemplo, los dos estudios randomizados encontrados son críticos en cuanto a la eficacia del fibrinógeno en el manejo de la HPP. Uno de ellos,

7 realizado en 249 pacientes, (Wikkelso et al.) estaba dirigido a la administración profiláctica en los casos de hemorragia independientemente del nivel plasmático de fibrinógeno, y las conclusiones de los autores son que no hay beneficio de esta práctica. En el otro estudio randomizado (55 parturientas) se administró fibrinógeno en las HPP con un A5 en el FIBTEM inferior a 12 mm, sin obtener tampoco beneficio en el control o volumen de la hemorragia. Por el contrario, los cinco estudios retrospectivos sí muestran al menos una tendencia en la eficacia del concentrado de fibrinógeno en los casos de HPP, aumentando, si cabe, la controversia sobre este aspecto terapéutico. El trabajo de revisión incluye recomendaciones en relación con la administración de ácido tranexámico y la necesidad de tener un protocolo de transfusión masiva adaptado a cada centro para mejorar el manejo de esta patología. Como conclusión, los autores destacan que el grupo de parturientas en los que la administración de concentrado de fibrinógeno es más efectiva en el contexto de la HPP es aquél en el que se constata una hipofibrinogenemia severa. En ellas, la reposición de fibrinógeno es más efectiva si se hace en base a la administración de concentrado de factores que de plasma. En todo caso, se resalta también que debería formar parte de una estrategia multimodal en la que se incluya la monitorización de la hemostasia con test a pie de cama (tromboelastografía), la existencia de un protocolo de transfusión masiva, la administración de otros hemostáticos de forma precoz y con una elevada relación plasma/hematíes (los autores señalan que superior a 1) y en la que se incluya el ácido tranexámico, según las últimas recomendaciones.