TÍTULO: ESTRÉS Y CÁNCER: ANÁLISIS PRIMARIO EN NUESTRO MEDIO. AUTORES:

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1 TÍTULO: ESTRÉS Y CÁNCER: ANÁLISIS PRIMARIO EN NUESTRO MEDIO. AUTORES: Dr. Pedro Julio Rosado Sosa Especialista Primer Grado en Hematológica Instructor del ISCM VC Lic. Lisandra Peñaranda Rojas Licenciada en Enfermería Instructora del ISCM VC Lic: Yolanda González Varea Licenciada en Enfermería Master en Ciencias en Atención Integral a la mujer Instructora del ISCM VC Lic: Yaquelin la Rosa Ruiz Licenciada en Enfermería Instructora del ISCM VC Tec. Milena Martín de la Rosa.Técnico medio de Enfermería Programa de Atención del Adulto Mayor HOSPITAL GENERAL DOCENTE DE CAIBARIEN 2008 INTRODUCCIÓN

2 Historia: La idea de que en el cáncer puede estar relacionado con factores emocionales es tan antigua como la historia de la medicina. El tratado de Galeno sobre los tumores (De Tumoribus) señala que las mujeres melancólicas eran más susceptibles que las otras. En 1601 se da la primera definición de cáncer asociándolas también a componentes de la personalidad. (1-2) En 1701 el médico inglés Grefrom refiere el efecto de los desastres de la vida como motivo de muchas perturbaciones y penas como causantes del cáncer. Otros autores como Nunn en 1822, destacaron que los factores emocionales influyen en el crecimiento de los tumores de mama y Stein observó que el cáncer del cuello del útero era más común en las personas más frustradas y sensitivas. Walshes llamaba la atención sobre la influencia de la miseria mental, los reveces bruscos de la fortuna y los abatimientos habituales del humor, sobre la disposición de la materia carcinomatosa. (3-4) Esnow revisó más de 250 enfermos de London Cancer Hospital y concluyó que la de un pariente cercano era un factor importante en el desarrollo de cáncer de mama y útero Sin embargo a principio del siglo XX, la atención es dirigida hacía los agentes externos incriminándose un sinnúmero de carcinógenos en el aire, los alimentos, radiaciones, infecciones víricas, etc. Nuestra aproximación actual al tema ha sido formada en gran parte por la influencia del filósofo francés del siglo XVII René Descartes. Descarte veía el cuerpo humano como una máquina. La enfermedad se presentaba cuando se estropeaba alguna de las partes de esta máquina. Esta hipótesis mecanicista veía la mente como una entidad no relacionada y claramente separada. Los problemas existentes en tales áreas fueron consideradas más allá de la compresión humana y relegadas exclusivamente al territorio de la iglesia. Esto representó un radical abandono de las raíces clásicas de la medicina que predicaba la inseparabilidad de mente y cuerpos. (5) Con el renacimiento del siglo XVIII y XIX las corrientes humanistas y sociológicas acentúan nuevamente la influencia de los factores emocionales y estilo de vida así como factores personales, a menudo inaccesible, cuyo diagnóstico depende usualmente de profundos estudios.

3 En el siglo XX varias investigaciones mostraron un creciente interés en estos temas. David Kissen, distinguido cirujano del Brompton Hospital, utilizando pruebas psicológicas llamó la atención sobre el hecho de que había ciertos pérfiles de personalidad predominante en los enfermos de cáncer de pulmón. El caracterizó que dichos rasgos estaban asociados a la incapacidad de expresar emociones genuinas o sus interioridades. Sehmle e Iker de la Universidad de Rochester fueron capaces de predecir el diagnóstico de cáncer de cervix con considerables exactitud en mujeres que eran absolutamente asintomáticas, pero que tenían extensiones de papanicolau sospechosa, simplemente por la valoración de un cuestionario de personalidad. (6) STRESS. SINDROME GENERAL DE ADAPTACION Hans Selye, siendo aún estudiante de medicina, observó que heridos y enfermos durante la guerra a pesar de la diferencia del origen del daño a la salud, seguían en curso común, con ansiedad, pérdida de peso, alteraciones del apetito y úlceras pépticas, entre otros síntomas y signos. (7) En 1936, Mantreal, publica su estudio bajo el título Síndrome General de Adaptación, hoy llamado Stress donde conceptualizaba Es una respuesta arcaica, filogénicamente heredada, que prepara al animal para la lucha o la huida pero que en el hombre actual, al no ser posible estas salidas, conllevan una reactividad latente potencialmente somatizada. (6-7) El mecanismo comienza por la percepción consciente o subconsciente de satisfacer una necesidad de significado suficiente y que requiera adaptación de modificaciones y ajuste de un comportamiento interno y/o externo para cumplimentarla. (7) Esta respuesta psico neuro endocrina, repercute finalmente sobre los diversos sistemas orgánicos, teniendo una importancia central, el sistema de valores o requerimientos psicológicos, socialmente aprendidos por el individuo. (8) Según Montaine: el hombre no es afectado tanto por lo que sucede, sino fundamentalmente, por el significado que para él tiene aquello que sucede en función de sus intereses y motivaciones. La frustración de una necesidad acrecienta los niveles de stress con la aparición de emociones negativas de

4 emergencia como la tristeza, la ira o el temor, cuando esta es importante para el sistema de valores o los requerimientos del sujeto. (8) Por la vía aferente, el stress es desencadenado por las canales sensoriales que transfiere la información interna o externa, con su procesamiento por estructuras corticales y subcorticales. En esta última desempeña un rol central el sistema límbrico y el hipotálamo. Desde aquí se envía señales a través de la hipófisis a las diversas glándulas del sistema endocrino desencadenado las siguientes vías eferentes: Eje Hipotálamo (Factor de liberación) Hipófisis (TSH) Tiroides : T 3 y T 4 Eje Hipotálamo (Factor de liberación) Hipófisis (LH y FSH) Gónadas {Estrógeno, Progesterona, Testosterona ) Eje Hipotálamo (Factor de liberación) Hipófisis (ACTH) Corteza Suprarrenal {Cortisol, Sexo esteroides, Mineralocorticoides) Eje Hipotálamo Sistema Simpático vía axonal Médula Suprarrenal {Adrenalina, Noradrenalina) Esta red hormonal desencadenará sus efectos en diversos sistemas: digestivo, inmunológico, hematopoyesis, osteomuscular, metabólico, reproductivo, etc. DINÁMICA AMENAZA NECESIDAD Amenaza Necesidad Insatisfacción

5 Stress Tensión Mecanismos de enfrentamiento Interpersonales Intrapsíquica Defensa Afrontamiento Obviamente, las amenazas en el hombre adquieren un carácter sociosicológico, más que física, pudiendo ser amenazas de subsistencia biológica, necesidad de relación vinculación, aceptación pertenencia, identidad individualidad independencia, marco de referencia orientación y necesidad de respeto y trascendencia. (9) La significación que representen para el individuo determinará la magnitud de la respuesta o stress. De forma contraria, la preparación conciente del mismo, permitirá, atenuar o mitigar sus efectos mediante los mecanismos de afrontamiento al stress. - Exógenos Familia (resorte familiar) Marco social, económico. - Endógenos Afrontamiento: Respuesta de carácter consciente Defensa: Mecanismo de reajuste inconciente FISIOLOGÍA DE LA ONCOGÉNESIS Y LA VIGILANCIA ANTITUMORAL El sistema Inmune consta de dos funciones básicas: la defensa antimicrobiana (antígenos exógenos) y la prevención antitumoral, (antígenos endógenos). El mecanismo de inmunovigilancia antimicrobiana está mediado por el sistema de Histocompatibilidad Clase II (DR, DQ, DP), representado en las membranas

6 de las Células Presentadoras de Antígenos (Linfocitos B inmaduros, macrófagos y células dendríticas), presentan los antígenos exógenos a los linfocitos T4. En tanto todas las células del organismo están capacitadas para mostrar su antigénos propios al Sistema de Inmunovigilancia mediante el sistema Histocompatibilidad Clase I (A, B, C) a los linfocitos T8, que se encargan de destruir por citotoxicidad toda célula con evidencia antigénica de anomalía tumorar. (10) La oncogénesis tiene su basamento en la alteración de los genes que regulan la mitosis, diferenciación celular y apostosis. Los genes favorecedores de tal proceso se le llaman prooncogenes y los que realizan la función contraria antioncogenes. La activación de un proocogen o la inactivación de un antioncogen, crearía la base genética para la implantación de un proceso clonal, es decir un tumor derivado de una célula única lesionada. Dada la relativa frecuencia de estas anomalías que se calcula en cerca del 5% de todas las mitosis, los seres vivos presentan mecanismos de eliminación de células potencialmente tumorales: * Mecanismo genético: La aparición de daños al material genético de la célula y sus estructuras, conlleva a la activación de Gen AML, que transcribe la proteína P53 ( guardián del genoma humano ) induciendo apostosis. (9-10) *Mecanismo imnunológico: la alteración del genoma celular, se evidencia con la aparición de proteínas anómalas resultante de la trascripción y traducción del oncogén. Estos antígenos son mostrados a los linfocitos T8, mediante el SHC Clase I, que de reconocerlo como atípico, inducen muerte de la célula protumoral por citotoxicidad llevada a cabo por sustancias llamadas perfórinas. Como apoyo, los linfocitos NK, participan en la lucha antitumoral mediante citotoxicidad mediada por anticuerpos, por tanto, en condiciones normales, es difícil burlar este mecanismo inmunológico. Sin embargo en los estados inmunodepresión e inmunodeficiencia, este sistema disminuye su eficiencia, posibilitando la sobrevivencia de células patológicas con destino tumoral. (10) CELULAS DEL SISTEMA INMUNE Las células encargados de la inmunidad son los linfocitos derivados de las células madres o Stem cell. Por diferenciación dan lugar a los linfocitos B, T y NK. (11)

7 -Los linfocitos B se encargan de la presentación de antígeno y la producción de imnunoglobulinas (anticuerpos) al convertirse en plasmocitos. -Los linfocitos T se diferencian a su vez en: T4: Coordinadores de la respuesta inmune. T8: Linfocitos citotóxicos: lucha antiviral, contra gérmenes intracelulares y defensa antitumoral -Linfocitos NK: Son células efectoras, posibilitando la lucha antiviral y antitumoral a través de la citotoxicidad mediada por anticuerpos. Los linfocitos al activarse funcionalmente, dan lugar a clones de linfocitos efectores y clones de memoria inmunológica. Su función está íntimamente relacionada con su multiplicación que posibilita la selectividad antigénica, de tal forma que cada día un ser humano genera mil millones (10 9 ) de linfocitos. Su vida media es muy diversa desde algunas horas en linfocitos de reconocimientos hasta 40 años en linfocitos de memoria. (10-11) LINFOCITOS Y STRESS El stress desencadenan múltiples respuestas psiconeuroendocrinas, siendo una de las más importantes la activación del eje hipotálamo hipófisis corteza suprarrenal. Ello induce la liberación de altos niveles de cortisol. Esta hormona tiene una poderosa acción depresora sobre el sistema inmunológico, ocasionada por el daño a las poblaciones de linfocitos por dos mecanismos. -El cortisol activa en los linfocitos el gen de la P53, con apostosis y linfopenia, reduciendo el número global de linfocitos. (12) -Conmutación genética en los linfocitos al alterar la apostosis natural selectiva, lo cual reduce la diversidad de precursores linfoides y por ende, la diversidad de repuestas inmunológicas, incluida la vigilancia antitumoral. (12) STRESS INMUNODEPRESIÓN - CANCER La renovación celular fisiológica es posibilidad por las mitosis, diferenciación y apostosis de determinados grupos célulares, todos bajo un estricto mecanismo de regulación genética, que responde equilibradamente a las necesidades del organismo. (13) En condiciones básales hasta 5% de toda la renovación se consideran ineficaz, dada que las nuevas células pueden portal en su replica de ADN,

8 mutaciones, delecciones, inversiones, traslocaciones, lo cual las haría inviables y serían eliminadas por el mecanismo genético o inmunológico. En circunstancia adversas: procesos inflamatorios, infecciones virales, daño tisular crónico, dèficit del VIT B12, Acido Fólico, desnutrición, el número de anomalías aumenta, significando una mayor demanda al sistema inmunológico, representando por los linfocitos. (13) El stress, a través del cortisol deprime la población de linfocitos y sus funciones: reconocimiento antigénico, producción de inmunoglobulina y vigilancia antitumoral. Cuando este efecto se mantiene en el tiempo o se cronifica, existe mayor índice probabilístico para la instauración de células anómalas protumorales, las cuales podían continuar su evolución clonal y desencadenar procesos neoplásicos. Por tanto, la intensidad de estrés y su duración serán factores propiciantes de vital importancia en la oncogénesis. El stress y la inmunodepresión pueden posibilitar la infección por oncovirus (VEB, CMV, HV, HPV) con lesiones del ADN del huésped, infectación por Haelycobacter píloris, originando una estimulación antigénica crónica, asociada a un reconocimiento deficitario. Además, el stress es causa de la alimentación compulsiva con desnutrición y hábitos tóxicos como el tabaquismo concurrentemente. (12-13) Es decir, el stress no es sólo causa de inmunodepresión sino que además posibilita factores concurrentes que aumentan el número de anomalías genéticas como productos de la renovación celular defectuosa. Células con lesiones de los genes que regulan la mitosis, diferenciación o la apostosis, adquieren modificaciones que le proporcionan ventajas selectivas y adactivas, posibilitando su instauración tumoral por: 1-Multiplicación anárquica sin regulación. 2-Bloqueando la diferenciación, retenida en una etapa de proliferación. 3- Extendiendo ilimitadamente un ciclo vital al no activarse la apostosis. 4- Generando productos biológicos anormales que le proporciona ventajas sobre las células típicas tales como factores de crecimiento, citoquinas, factores de neovascularización. (13) EVIDENCIAS DE INMUNODEFICIENCIA Y CANCER

9 Múltiples estados de inmunodeficiencias e inmunodepresión se acompañan de neoplasias como parte de la evolución natural y el cuadro clínico de la enfermedad, constituyendo muchas de ellas prototipos históricos de la relación del sistema inmune y la oncogénesis. Inmunodeficiencias Congénitas que se acompañan de cáncer. 1. Síndrome de Fanconi 2. Síndrome de Blacfand- Diamond. 3. Inmunodeficiencia combinada grave. 4 Síndrome de Wiskoff- Aldrich En ellas, la inmunodeficiencia crónica es incapaz de garantizar una adecuada inmunovigilancia para la depuración fisiológica de células aberrantes y por consiguiente, la evolución a procesos clonales. (12-13) INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA Y CANCER El SIDA constituye una de las mayores evidencias de la inmunodeficiencia y su relación directa con la aparición de cáncer. El paciente con SIDA, tiene 100 veces mayor riesgo de malignidad que las personas que no padecen dicha inmunodeficiencia. De hecho, la segunda causa de morbilidad después de las infecciones, son los cánceres, especialmente de piel (Sarcoma de Kapossi), y del sistema linfoide (Linfoma no Hodgkin,) aunque pueden desarrollar una basta gama de neoplasia incluyendo el S.N.C. (13) Los pacientes sometidos a inmunosupresión crónica: trasplantados, pérfigo, LES, autoinmunidades, ya sea por uso de esteroides o inmunosupresores de modo permanente tienen cerca de 12 veces mayor probabilidad de padecer cáncer que la población general. Reacción de luto: Conocido desde la antigüedad, la pérdida de uno de los cónyuges de larga unión, conllevaba la muerte del otro en poco tiempo. El estado de inmunosupresión intensa por tristeza, soledad e indefensión, conduce a una severa inmunosupresión, con rápido crecimiento de procesos clonales latentes o aparición de nuevo, en un período etario de alto probabilidad de atipias celulares por aumento de la función de las telomerasas que al reducir las telomeras, inactiva varios antioncogenes. (14)

10 STRESS Y CANCER En la mayoría de los países occidentales, el cáncer se encuentra entre las dos primeras causas de muerte. Es más, para muchos países desarrollados, la tendencia, es ocupar la primera posición. En Cuba, específicamente ocupa el tercer puesto. Sin embargo, provincia como Villa Clara, actualmente la mortalidad por neoplasia constituye el primer morbo etiológico. (15) La vida moderna en civilización conlleva para el ser humano un despliegue de mecanismos adaptativos, en el cual el stress crónico constituye la resultante de interacción entre medio ambiente artificial, altamente competitivo y exigente y la compleja trama psico-neuro-endocrina, con repercusión en prácticamente todos los sistemas biológicos, incluyendo el inmunológico y la cinética celular. El alejamiento del ser humano de su medio natural, tanto en la alimentación, acústica, panorama visual, esparcimiento, interrelación con otras especies vivas como plantas, animales, que filogenéticamente constituyen el ecosistema donde nació y evolucionó, el Homo sapiens, constituye un accidente biológico para su habitad, sólo comparable con las especies animales en cautiverio. Más aún, la percepción consciente del ser humano lo lleva a una reflexión del problema dada la significación particular de determinados eventos en su esfera de interés y motivacional, algo no presente en los animales, donde solo están existen necesidades primarias (comer, beber, evitación del frío, calor dolor refugio).en el hombre los matices de necesidades secundarias o subjetiva, toman protagonismo, así como sus consecuencias. (15) El stress crónico afecta a prácticamente el 50% de la población actual, especialmente en las áreas urbanas y megalópolis, y es precisamente ese grupo poblacional el más afectado por las enfermedades neoplásicas en la actualidad. Aunque se ha achacado la mayor incidencia de cáncer debido a la mayor expectativa de vida, esto no constituye una verdad basado en la evidencia ya que los cánceres que con más frecuencia afectan al ser humano, lo hacen a edades inferiores, aunque no causen mayor mortalidad por la intervención médica.

11 -Por ejemplo los cánceres que más afectan a la mujer son los cánceres cérvico- uterino y cáncer de mama y tienen su mayor incidencia entre los años y entre los años respectivamente. (15) - El adenocarcinoma de pulmón tiene una mayor incidencia entre los años. (15) -Los linfomas de No Hodgkin, tasa de incidencia 40 por cada habitantes, un grupo etario de mayor frecuencia es entre los años.(14) -Enfermedad de Hodgkin (6 por cada habitantes), pico máximo por debajo de los 25 años. (15) Leucemias Linfoides Agudas (6 por cada ), por debajo de los 20 años. Cáncer de Colon (entre los años). (15) Por tanto, los cánceres de mayor frecuencia en la población general se presentan en edades intermedia de la vida, donde la expectativa de vida no tiene ninguna influencia. Además, poblaciones no sometida a tal grado de stress como habitantes de áreas rurales de Nepal, Tibet, China, alcanzan alta longevidad, con expectativa promedio superior a los 80 años sin que se acompañe de una mayor incidencia anaplásica, es más, la mayoría de estas culturas son afectadas en una medida significativamente menor que la población media occidental. (17) También se ha incriminados factores nutricionales y químicos ambientales, sin que represente una base real pues países desarrollados y subdesarrollados, aunque muestran una enorme brecha en cuanto a la alimentación y los factores de riesgo del medio, no muestran gran diferencia en la incidencia de neoplasias, ya que en ambas aumentan a igual ritmo. El único factor común para ambos, es el gran stress de la vida en la neocivilización. (17) En cambios factores decisivos en la influencia psicoconductual sí establecen diferencias significativas desde el punto de vista estadístico como la incidencia de tumores en áreas urbanas y rurales, donde la primera supera en casi un 27% a la segunda. De igual forma, aquellos grupos poblacionales, con mayor nivel de resortes sociales, psicológicos y filosóficos, constituyen un adecuado eslabón de enfrentamiento al stress con menor probalidad de cáncer. (18)

12 La pandemia del SIDA ha traído aparejada, una notoria expansión de procesos oncoprofilerativos secundarios la inmunodeficiencia incluyendo África y el mundo desarrollado por igual. (18) BIBLIOGRAFÍA 1. Bahnson C. B, Lawis GF. Role of the ego defenses : Denial and repressión in the ethiology of malignant neoplasm. Ann N.Y. Acad. Sci; 125: Bartrop RW,Lazarus L, Kilah LG. Depressed lymphocyte and human cancer. Lancet, 1997 ; (404): Grene WA. The psyhosocial setting of the development of Leukemia and lymphoma. Am. 2002;N.Y.Acad Sci ; 125 : Ikemi Y. Premobid psychological factor os related to cáncer incidence. J. Behavior Med :1, Jenkins CD. Social en viroment and cáncer mortalig. N. Engl. J. Med ; 1308 : Leconte J. Statistial researches on cáncer. Shouthern Medical and Surgical Journal. 2002; Mag. 1846: Riley V. Psychoneuroendocrine influences on inmunocompetence and neoplasia. Science.2005; 412: Rosch PJ. Stress addiction;causes,consequences and cures. Directions in Psychiatry. 2000;3: Schhmale AH, Iker HD. Hopelessness as a predictor of cervical cáncer. Soc. Sci Med. 2001;5: Soloman GF. Emotions, stress and central nervos system and inmunity. Ann. N.Y. Acad. Sci 1999;194: Stefansson V. Cance:Disease of civilizacitión? New York:Hill. And Wang; Hill Selye H. Correlating stressand cáncer. Am Journal Surgery. 1979;30: Warejcka DJ,levy. Central nervovs system control 14. Takasurgi M. Michey M. Reactivity of lymphocyte from normal persons to culture tumour cells.cancer Research;1993;33: Anuario cubano de estadística 2005 ; MINSAP. 16-Rosch PJ.Stress addiction: cauces, consequences and cures.directions in Psychiatry. 2000;3: Wrighjt WC,AnkBJ,Herbert J Decreased bactericidad activity of leukocytes of stressed newborn infants. J Pediatr.2001; 122: Zimel H,Zimel A Petriscu R,Tasca C.Influence of stress and of endocrine imbalance of the experimental metastasis. Neoplasma.2003;124: