INTRODUCIÓN FISIOLOGÍA

Transcripción

1 INTRODUCIÓN La disfunción de la pars intermedia de la glándula pituitaria(ppid) o más comunmente conocido como sindorme de Cushing equino, es una de las patologías endocrinas más comunes en los caballos. Consiste en un aumento de la producción de corticoides, por parte de las glándulas suprarenales, debido a la formación de una hiperplasia o un adenoma en la pars intermedia de la hipofisis. El hecho de que este adenoma se localice en la pars intermedia de dicha glándula, nos permite referirnos así al sindrome de Cushing equino de una forma más concreta, PPID, ya que en otras especies la localización típica del problema se encuentra en la pas distalis. En los últimios 20 años,la longevidad de los cabalos ha aumentado considerablemnte, lo que ha permitido avanzar mucho en el conociemiento de la enfermedad, ya que como veremos más adelante es una patología asociada a caballos de avanzada edad. FISIOLOGÍA La pars intermedia de la hipósfisis esta formada por un solo tipo de celulas endocrinas, llamados melanotropos. Estas se encargan de la producción de propiomelanocortina(pomc). La dopamina, proveniente de neuronas dopaminérgicas que tienen su origen en el hipotálamo, inhibe la liberación del POMC y sus derivados. A parte de esta inhibición, los melanotropos, también pueden estar regulados positivamente por la hormona TRH. El POMC es posteriormente convertido en ACTH, gracias a la acción de la prohormona convertasa 1. Este ACTH pasará a la sangre y llegará a las glándulas

2 suprarrenales estimulando la producción de cortisol. Además el POMC se divide en otros péptidos como la hormona estimulante de α-melanocitos( α-msh), β- endorfinas(β-end) y el péptido del lóbulo intermedio similar a la corticotropina(clip). No se sabe mucho sobre los efectos de las hormonas en el caballo, pero si que existen estudios en otras especies sobre los efectos del (α-msh), sobre la obesidad y su función como potente antiinflamatorio. ETIOLOGÍA La causa de PPID es la hipertrofia e hiperplasia,con formación de macroadenomas o microadenomas en la la pars intermedia de la hipófisis, lo que produce un aumento de la producción del POMC, con el consiguiente aumento de ACTH y la sobreporducción de cortisol. En un principio se pensaba que la causa primaria era el propio adenoma,sin embargo existen varios estudios que indican la posibilidad de qe la PPID se produzca como consecuencia de una degeneración neuronal de las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo, lo que llevaría a una pérdida de inhibición de la dopamina sobre los melanotropos de la pars intermedia de la hipófisis. Basandonos en esta teoría podríamos decir que la PPID es una enfermedad de origen hipotalámico. Una posible causa que aún esta en esudio de esta degeneración neuronal, podría ser el estrés oxidativo. Se ha demostrado que las neuronas dopaminérgicas son especialmente sensibles al estrés oxidativo aunque siguen existiendo varias contradicciones sobre el origen de este estrés oxidativo y su efecto concreto en el desarrollo del PPID. EPIDEMIOLOGÍA El PPID es una enfermedad endocrina típica de caballos y ponies de avanzada edad. Diversos estudios han reflejado que la mayor parte de los caballos afectados estaban entre los años, con tan solo algunos casos de caballos menores de 10 años. Algunos estudios han demostrado que no existen diferencias de sexo en cuanto a la manifestación de PPID. Con respecto a la ditribución geográfica de la enfermedad no hay nada descrito. 2

3 SIGNOS CLÍNICOS Hirsutismo. El hirsutismo, es el único síntoma especifico asociado al PPID.Consiste en la aparición de un pelaje anormalmente largo y rizo,sin brillo y de aspecto seco. Este tipo de pelaje suele ir acompañado de una muda lenta y desigual. El mecanismo por el cual aparece este pelo no esta claro. Lo qe si podemos decir es que es un síntoma practicamente patognomónico. Pérdida de peso y atrofia muscular. La pérdida de peso y la atrofia muscular son dos de los síntomas que más aparecen en caballos con PPID.Muchas veces lo propietarios no son conscientes de la pérdida de peso ya que los caballos afectados suele tener un abdomen abultado. Pruebas histológias de músculo de caballos con PPID han evidenciado la presencia de cambios típicos de la atrofia muscular asociada a corticoides en otras especies. Estos cambios son, atrofia de las fibras tipo 2, acumulación de líquido sarcoplamático y aumento del tamaño de las miofibras. Laminitis. Las endocrinopatías son la causa más común de desarrollo de laminitis en caballos. Estudios recientes sugieren que el aumento de la insulina en sangre predice y provoca el desarrollo de laminitis. Alteraciones en el metabolismo del cortisol juegan un papel muy importante en el desarrollo de esta patología. Poliuria-Polidipsia. La poliuria y polidipsia aparece aproximadamente en el 30% de los caballos con PPID. Existen varios mecanismos propuestos a causa de desarrollo de PU-PD, estos son, falta de hormona antidiurética por la compresión de las pars nerviosa de la hipófisis, aumento de la sed por la acción central de la hipercortisolemia y poliuria por un aumento de la ósmosis y diuresis por la hiperglicemia y la glucosuria. Hiperhidrosis 3

4 La sudoración excesiva es un síntoma frecuente en caballos con PPID. Una prueba cuantitaiva de sudoración con inyección de terbutalina, arrojo que 4 de 8 caballaos con PPID sudaban excesivamente. Cabe resaltar que esta sudoración aunmentada puede ser debida al hirsutismo, pero si es cierto que caballos que han sido rapados incluso en climas frios siguen presentado sudoración excesiva. Distribución anómala de la grasa corporal y resistencia a la insulina. La distribución anómala de la grasa corporal está presente entre el 15-30% de caballos afectados con PPID y la resistencia a la insuluna en el 60% de los casos. La acumulación de grasas está tipicamente localizada en la fosa supraorbital, a lo largo de la cresta del cuello y en la cabeza de la cola. No está del todo claro si estos dos síntomas son consecuencia del PPID o causa del mismo ya que ambos cursan con inflamación crónica y disfunción mitocondrial, lo que aunmenta el estrés oxidativo el cual podría jugar un papel importante en el desarrollo del PPID. Infecciones oportunistas e inmunosupresión. Las infección oportunistas o secundarias, aparecen aproximadamente en un 35% de caballos con PPID. Las infecciones más comunes suelen ser dematophylosis, infecciones de los senos, pneumonia y abscesos. Muchos de los síntomas de estas infecciones pasan desapercibidos por una insuficiente respuesta inflamatoria ante los patógenos. Caballos con PPID han demostrado tener mayor número de huevos en heces de strongylos, lo que sugiere que son mas susceptibles al endoparasitismo. Se creía que la inmunosupresión era debida a la elevada concentración sérica de cortisol, sin embargo estudios más recientes han mostrado un aumento considerable de hormonoas inmunosupresoras en sangre como son los α-msh las β-endorfinas y el ACTH. Comportamientos anómalos. Caballos con PPID suelen presentar una actitud mas dócil y letargia. La letargia puede ser el resultado de problemas metabólicos, como resistencia a la insulina, enfermedades concomitantes o niveles elevados de β-end en plasma. 4

5 Muchas veces en los caballos con PPID podemos confundir la letargia con la resistencia al movimineto debido a la laminitis. Infertilidad. El PPID debe estar considerado como un diagnóstico diferencial en yeguas viejas con dificultad para quedarse preñadas o concebir, o con problemas en el estro. Problemas neurológicos. Problemas neurológicos como la ataxia o narcolepsia han sido descritos en caballos con PPID. En un estudio con 37 caballos viejos, se observaron problemas neurológicos en un 27% de los animales con PPID y tan solo en un 5% en aquellos que no presentan la enfermedad. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Supresión con dexametasona.(psd) En un caballo normal la inhibición de la liberación de ACTH de la pars distalis mediante la inyección de dexametasona produce una supreión de la liberación de cortisol por parte de la glándula adrenal (feedback). En cambio en un caballo con PPID, los niveles de cortisol, son igual antes y después de la inyección con Dexametasona, ya que la producción de ACTH por parte de la pars intermedia, no esta sujeta al feedback de los glucocorticoides. Esta prueba ha sido considerada durante mucho tiempo la mejor prueba diagnóstica ya que contaba con un 100% de sensibilidad y especificidad. Sin embargo un estudio en 7 caballos con síntomas de PPID, sometidos a una prueba de PSD, 3 días con intervalos de 30 días, sólo un caballo fue positivo los 3 días, 5 de los 7 fueron positivos en el primer día y el resto fueron normales. Esto sugiere qe la prueba puede dar falsos positivos en el inicio o falsos negativos en las siguientes mediciones. Método: - Un nivel de cortisol mayor de 1microgramos/dl a las 19 horas post DES sugiere PPID. 5

6 Concentración de ACTH y α-msh séricos. La medición de ACTH y α msh en plama han demostrado ser utiles en el diagnóstico de PPID. En un caballo sano el α-msh, es principalmente producido por la pars intermedia, mientras que el ACTH es producido por la pas distalis. En un caballo con PPID la ACTH es liberada también por la pars intermedia. Los niveles de ACTH pueden verse alterados por el estrés, el ejercicio, inflamación o trauma por lo que es una prueba que nos puede llevar a error en el diagnóstico de PPID. La MSH es producida directamente por la pars intermedia y una elevación de esta hormana en plasma es altamente sugestivo de PPID. Ha sido demostrado qe el α-msh esta fuertemente influenciado por la estación del año siendo la concentración más elevada en Agosto y Septiembre con respecto al resto del año. La medición de la concentración de α-msh ha demostrado que puede ser más precisa que la medición de la contentración de ACTH. A pesar de que no se ofrece como una prueba comercial la medición de esta hormona puede suponer un gran avance en el diagnóstico de PPID en comparación con las pruebas diagnósticas disponibles en el presente. Método: -La concentración tipca de ACTH en plasma es menor de 35pg/ml (quimioinmunoensayo) o menor de 45-50(radioinmunoensayo). -Con respecto al α -MSH mas de 35pmol/ml sugiere PPID. Estimulacion con TRH. La prueba de estimulación con TRH está basada en que caballos con PPID tiene un aumento del cortisol en suero del 30-50% después de la adminitración con TRH. Mientras que los cabllos normales no responden. Como el TRH estimula a los melanotropos la concentración de α-msh aumenta más de 400% en caballos sanos después de la administración con TRH. La incidencia de falsos positivos en bastante común en esta prueba. En un investigación basandose en la medición de ACTH después de la adminitración de TRH, sugiere que la medición de ACTH en vez de cortisol, es más concreta para el diagnóstico del PPID. 6

7 Combinación de PSD y estimulación con TRH. La combianción de estas dos pruebas aunmenta considerablemnte la sensibilidad y especificidad comparadas con las pruebas realizadas por separado. El principal inconveniente de la realización de esta prueba es que se necesitan varias muestras de suero en 24 horas. Más de 1micorgramo/dl de cortisol a las 24 horas post DES o incremento de más del 66% del valor normal de cotisol a las 3 horas de la administración de TRH es muy sugestivo de PPID. Respuesta a la Domperioina. Los caballos sanos tienen una produción mínima de ACTH por parte de las pars intermedia y como sus corticotropos no estan regulados por la dopamina, solo los caballos con PPID, producirián ACTH cuando sean liberados de la inhibición de la dopamina tras la administación de domperidona ya que la domperidona es un inhibidor de los receptores dopaminérgicos. Un aumento del doble de la concentración de ACTH después de la administración de domperidona es sugestivo de PPID. Concentración de insulina en suero. La concetración sérica de insulina durante el ayuno aumenta aproximadamente en un 60% en caballos con PPID. El alto porcentaje de falsos positivos y falsos negativos limita el valor de esta prueba para el diagnóstico de PPID. Sin embargo, la monitorización de la concentración de insulina en ayuno es recomendable en todos los caballos susceptibles a tener PPID, ya que ha sido demostrado que puede ser predicctivo en el desarrollo de lamínitis. Diagnóstico por imagen. Generalmente, las pruebas por imagen, no han sido muy útiles en el diagnóstico del PPID. No obstante recientes estudios han demostrado que la resonancia magnética con contraste mejorado, es capaz de mostrarnos la glándula pituitaria de los caballos con suficiente detalle, para que la pars intermedia pueda ser diferenciada, aunque estas técnicas tienen que ser 7

8 mejoradas para poder ayudarnos más en el conocimineto y diagnóstico de la enfermedad. TRATAMIENTO El tratamiento del PPID está orientado a mejorar la calidad de vida del paciente y ha reducir las posibles complicaciones. El manejo de estos animales debe ser extremadamente cuidadoso. Dividimos el tratamiento del PPID en dos puntos: -tratamiento paliativo -tratamiento farmacológico Tratamiento paliativo: Con respecto al tratamiento médico, debemos hacer incapié en un excelente control dental, ya que solemos tratar con animales longevos los cuales son más propensos a sufrir problemas en la dentición. Otro punto a tener en cuenta es el cuidado del casco (herrajes,crioterapia..), ya que estos animales son muy propensos a padecer laminitis. También la nutrición juega un papel transcendental en el cuidado de estos animales, debemos procurar alimentarlos con piensos fáciles de masticar y digerir; dietas ricas en antioxidantes podrían disminuir el proceso de degeneración, asociado al PPID. En caballos con resistencia a la insulina, podría ser beneficioso una dieta rica en carbohidratos solubles. Por el contrario este tipo de alimentación no estaría recomendado en caballos con síndrome metabólico equino; por eso, debemos de tratar la nutrición de cada animal de forma individual. Como punto importante a tener en cuenta también, estarían los test coprológicos, porque estos caballos tiene predisposición a las infecciones con strongelidos. Los caballos con PPID suelen tener probemas con la termoregulación, por lo que las duchas de agua fria y el rapado del pelaje durante tiempos calurosos es fundamental para evitar la hiperhidrosis y la hipertermia. Tratamiento farmacológico: Con respecto al tratamiento farmacológico, el fármaco de elección es el pergolide mesylate(permax ). El pergolide es un antagonista de los 8

9 receptores de la dopamina. La efectividad del pergolide ha sido documentada en muchos estudios. Se ha recomendado utilizar una dosis inicial de 0,002 mg/kg/dia por via oral. Si en un periodo de 4 a 12 semanas no encontramos evidencias de mejoras, podemos ir aunmentando la dosis en 0,002mg/kg a intervalos mensuales hasta que se normalicen los síntomas clínicos. No debemos de sobrepasar una dosis de 0,01 mg/kg. Las mejoras en los signos clínicos y en las pruebas de laboratorio no apareceran hasta pasados unos meses, por lo que es recomendable hacer revisiones cada 6 o 12 meses. Efectos secundarios del pergolide no son muy comunes a estas dosis, sin embargo la anorexia puede aparecer en estos casos deberemos de bajar la dosis hasta que se corrija y si reaparecen síntomas de la enfermedad ir aunemntando la dosis muy poco a poco. El tratamiento con este fármaco, se considera un tratamiento de larga duración. Existen casos de animales con tratamientos de mas de 10 años. Como las estaciones del año tienen una gran influencia sobre la producción hormonal, seria posible estableceer tratamietos durante tan solo 6 meses al año, sin embargo esta pauta de dosificación no ha sido estudiada muy exhaustivamente. Estudios in Vitro han sugerido que el pergolide tiene actividad antioxidante y probablemte tengan efectos neuroprotectores. Como segundo fármaco de elección, estaría el Cyproheptadine (Periactin ), pero siempre en combinación con el pergolide, ya que solo es insuficiente en la resolución de los síntomas clínicos. Esta combinación de fármacos es muy útil sobretodo el casos en los que la maxima dosis de pergolide no tiene efectos suficientes. Debemos tener en cuenta que el Cyproheptadine (Periactin ), disminuye el umbral de las convulsiones. Un tratamiento más novedoso sería el trilostano, que es un inhibidor del 3-βhidorxiesteroide deshidrogensa que es el enzima resposable de la producción de cortisol. El trilostano ha demostrado ser útil en la corrección de los síntomas clínicos, pero no en la prueba del PSD. El trilostano sería útil en caballos con PPID con hiperplasia de la glándula adrenal, sin embargo no tendría efectos sobre la producción excesiva de las hormonas derivadas de la pituitaria. 9

10 Muchos remedios naturales y botánicos serían posibles en el tratamiento del PPID, pero a día de hoy solo un producto ha sido probado, es el extracto del captus Vitex Agnus. Sin embargo la condición corporal de muchos animales ha empeorado y el uso de este extracto está siendo discutido, por lo tanto la falta de eficacia y de seguridad hacen que estos remedios esten contraindicados en caballos con PPID. Autor: Fernando Chaves Rodríguez 10

11 Bibliografía 1. McFarlance D, Beech J. Alpha-melanocyte stimulating hormone release in response to thyrotrpin releasing hormone in healthy horses, horses whith pituitary pars intermedia dysfuncion. Domest animal endocrinol Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, volume 27, Issue 1, April 2011, Pages Dianne McFarlance. 3. Schott HC. Pituitary pars intermedia dysfuncion: equine Cushings disease. Veterinary clinics of North America equine practice Schott H, Pease A, Patterson J, van Amerogen JD, et al. Evaluation of pituitary glands. In: proceedings of the 28th annual forum of the american college of veterinary internal medicine Domperidone Causes an Increase in Endogenous ACTH Concentration in Horses With Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (Equine Cushing s Disease)In: 52 Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners - AAEP, San Antonio, TX, USA, (Ed.). Publisher: American Association of Equine Practitioners, Lexington KY. Internet Publisher: International Veterinary Information Service, Ithaca NY ( Last updated: 6-Dec-2006; P The Role of Dopaminergic Neurodegeneration in Equine Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (Equine Cushing's Disease)In: 49th Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners, New Orleans, LA, USA, (Ed.). Publisher: American Association of Equine Practitioners, Lexington KY. Internet Publisher: International Veterinary Information Service, Ithaca NY ( 21-Nov-2003; P Diagnosing Equine Pituitary Pars Intermedia Dysfunction in Ambulatory Practice In: 54th Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners - AAEP, San Diego, CA, USA, (Ed.). Publisher: American Association of Equine Practitioners, Orlando, FL. Internet Publisher: International Veterinary Information Service, Ithaca NY ( Last updated: 10-Dec-2008; P Current therapy in equine medicine 5 N. Edward Robinson. Saunders. 9. Equine Internal Medicine. 2nd Edition. Saunders Large Animal Internal Medicine. 2nd Edition B. Smith 11