Estudio del metabolismo cerebral de glucosa mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en pacientes con síndrome de Down *

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1 2004: vol. 8, núm. 2, pp REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 23 Original Estudio del metabolismo cerebral de glucosa mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en pacientes con síndrome de Down * Marc Simó 1, José Ramón García 1, Isabel Hernádez 2, Ana Escanilla 2, Mercè Boada 2, Francisco Lomeña 1 1 CETIR Unidad PET. 2 Fundación ACE. Correspondencia: Dr. Marc Simó CETIR UNITAT PET Josep Anselm Clavé, 100 Esplugues de Llobregat Barcelona, España msimo@cetir.es Artículo recibido: Resumen El objetivo de este trabajo es estudiar el metabolismo cerebral de glucosa mediante la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) de personas con síndrome de Down (SD) con o sin demencia asociada. Se estudiaron 10 individuos con SD (5 hombres y 5 mujeres) mediante PET- FDG: 4 pacientes con SD sin evidencia de demencia (edad media: 47 años) y 6 con deterioro cognitivo tipo Alzheimer (edad media: 49 años.) El grupo control lo formaban 6 enfermos con tumores sólidos extracraneales y con Resonancia Magnética (RM) cerebral normal. Las medidas de preparación fueron un ayuno de 4 a 6 horas y una glucemia <140 mg/dl. Se obtuvieron imágenes tomográficas de emisión del encéfalo y corregidas por atenuación 30 minutos tras la administración de FDG (0,125 mg/kg) con un PET Advance Nxi (GEMS). El análisis de las imágenes PET lo efectuaron de forma visual tres médicos especialistas. Se evaluó la distribución y las alteraciones regionales del metabolismo de la 18 Fluorodeoxiglucosa ( 18 FDG) en las distintas estructuras corticales del encéfalo, y se comparó la captación cortical global del trazador con respecto a los ganglios basales. Los pacientes con SD y demencia presentan un hipometabolismo temporoparietal posterior bilateral que no aparece en los pacientes con SD sin demencia ni en los controles. Puede concluirse que los individuos jóvenes con SD y demencia muestran alteraciones del metabolismo cerebral muy parecidas a las de los enfermos seniles con Alzheimer. En esta pequeña muestra, el PET con FDG puede diferenciar entre pacientes con SD con y sin demencia. Palabras clave: Demencia. Imagen. Síndrome de Down. Tomografía por Emisión de Positrones. Evaluation of the glucose cerebral metabolism with Positron Emission Tomography in subjects with Down syndrome * Este trabajo ha sido presentado en los siguientes congresos: XXIV Congreso Nacional de Medicina Nuclear. Zaragoza. Junio 2003 «Alteraciones del metabolismo cerebral de glucosa en pacientes con síndrome de Down y demencia progresiva» SNM 50 th American Annual Meeting. Nueva Orleans, Estados Unidos, junio 2003 «Cerebral glucose metabolism abnormalities in patients with Down syndrome and progressive dementia»

2 24 REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 2004: vol. 8, núm. 2, pp Abstract The aim of the study was to assess the regional brain glucose metabolism in patients with Down syndrome (DS), with and without clinical symptoms of dementia. Ten patients with a DS were studied using FDG-PET: Four patients (mean age 47 years), without clinical evidence of dementia and six patients (mean age: 49 years) with clinical evidence of progressive dementia. Six patients with extracraneal solid tumors and with normal cerebral Magnetic Ressonance Images (MRI) were used as control group. After fasting (4-6 hours; serum glucose < 140 mg/dl), mci/kg of 18 Fluordeoxiglucose ( 18 FDG) were injected, and 30 min later, emission and transmission images were acquired in an Advanced Nxi scanner (GEMS). Attenuation corrected images for each patient were visually interpreted by three experienced physicians. The analysis of FDG PET scans was visual, in which side-by-side asymmetries were assessed, and cortical metabolism was compared to the other structures as basal ganglia. Patients with DS and dementia group showed a marked bilateral hypometabolism of the parietal and temporal lobes. These patterns did not appear in control and DS patients without dementia. We can conclude that our young patients with DS and dementia had the same regional cerebral glucose metabolism abnormalities than the patients with senile Alzheimer s disease. In our short sample, FDG-PET can differentiate DS patients with and without dementia. Keywords: Dementia. Down Syndrome. Imaging. Positron Emission Tomography. Introducción El síndrome de Down (SD) es la alteración genética más frecuente que produce retraso mental. Las alteraciones neuropsicológicas asociadas a este síndrome van desde el déficit de lenguaje, hasta una demencia cognitiva tipo Alzheimer (DTA). En la práctica clínica, dadas las alteraciones neurológicas asociadas al propio SD, es difícil detectar de manera precoz a aquellas personas que desarrollan una DTA. Numerosos trabajos han demostrado la utilidad de la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) con [18F]fluorodeoxiglucosa ( 18 FDG) en la caracterización y diferenciación de las distintas clases de trastornos cognitivos. Así, en la demencia tipo Alzheimer se ha descrito un patrón de hipometabolismo del córtex temporoparietal posterior. Este mismo patrón también parece manifestarse en los enfermos con SD y demencia. El objetivo de este trabajo era estudiar el metabolismo cerebral de glucosa de los pacientes con SD mediante PET y evaluar la capacidad de esta técnica para diferenciar a los que presentan o no demencia. Pacientes y método Se han evaluado un total de 10 individuos con síndrome de Down (5 hombres y 5 mujeres): en el grupo había cuatro pacientes con SD sin evidencia de demencia («Early Signs of Dementia Checklist» [ESDCH]:5.7; «Dementia Questionary for Persons With Mental Retardation» [DMR]:15.5, DMR cognitivo: 11.5; «Mini-mental State Examination» [MMSE]: 11.7; «Severe Impairment Battery» [SIB]: 77.2) y seis pacientes con deterioro cognitivo tipo Alzheimer (ESDCH:12.2; DMR: 40.4, DMR cognitivo: 23.3; MMSE: 9.3; SIB: 66.5). Tres de estos últimos estaban recibiendo tratamiento médico oral con inhibidores de la acetilcolinesterasa (Donepezilo). La edad media del grupo era 49,5 años (con un intervalo de edad de entre 42 y 56 años). Nueve pacientes presentaban clínicamente y por tests neuropsicológicos un retraso mental de características moderadas, y uno de características leves (Tabla 1). Como grupo control se utilizó el de seis enfermos con tumores sólidos extracraneales (3 hombres y 3 mujeres); 3 con cáncer de colon, 2 con cáncer papilar de tiroides y 1 con cáncer de endometrio, con edades comprendidas entre 44 y 53 años (edad media: 46 años). Estas personas no presentaban síntomas ni signos neurológicos de trastorno cognitivo, y tenían una Resonancia Magnética (RM) cerebral normal. Las medidas de preparación previas a la realización del estudio PET fueron un ayuno mínimo de entre 4 y 6 horas y unos niveles de glucemia inferiores a 140 mg/dl. La dosis media administrada de 18 FDG era de 7,3 mci (5,8-8,6) Se calculó según la fórmula 0,125 mci de 18 FDG por kilogramo de peso. La dosis se inyectó vía endovenosa por una vena periférica del brazo. Una vez administrado el radiotrazador todos los enfermos esperaban en reposo y con los ojos cerrados durante un período de tiempo no inferior a treinta minutos (es importante reducir al máximo la estimu-

3 2004: vol. 8, núm. 2, pp REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 25 Tabla 1: Características de los pacientes con síndrome de Down Nombre Sexo Edad Orientación Tratamiento Nivel de retraso Enfermedades diagnóstica Donepezilo mental asociadas VPB H 52 Control No Moderado Miopía, bradicardia, depresión MIG H 53 Control No Moderado Bronconeumopatía crónica JMD H 42 Control No Moderado Estrabismo, hipoacusia BGF M 42 Control No Moderado Miopía ALL M 44 EA No Moderado Estrabismo, vitiligo MSF M 49 EA No Moderado Faquectomía LIH M 55 EA No Moderado Bradicardia AFF M 56 EA Sí Moderado JSR H 56 EA Sí Moderado Hiperuricemia AVT H 46 EA Sí Leve Glaucoma, cataratas, ansiedad EA: enfermedad de Alzheimer; H: hombre; M: mujer. lación visual para evitar una captación exagerada del trazador en el córtex occipital). Ningún enfermo requirió medidas de sedación ni de anestesia. Los estudios PET se hicieron con un tomógrafo PET dedicado Advance Nxi (GEMS). Se obtuvieron imágenes tomográficas de emisión del encéfalo corregidas por atenuación, con una matriz de 128 x 128. Los tiempos de emisión y transmisión fueron de 15 y 5 minutos, respectivamente. Las imágenes obtenidas fueron reconstruidas y procesadas mediante una estación SUN (SUN Microsystems, Mountain View, California, USA). La reconstrucción de los estudios se realizó mediante métodos iterativos, con correcciones por «scatter» y «decay». Las imágenes se presentaron en cortes coronales, sagitales y transversales. El análisis de las imágenes PET fue efectuado forma visual por tres médicos especialistas. Se evaluó el grado de captación global del trazador, así como la distribución y las alteraciones regionales del metabolismo de la 18 FDG en las distintas estructuras corticales del encéfalo. También se comparó la captación cortical global del trazador con respecto a los ganglios basales. Resultados Todos los estudios PET se hicieron sin anestesia ni sedación, y se obtuvieron imágenes de buena calidad en todos ellos. Dos enfermos no fueron capaces de mantener los ojos cerrados durante el período de incorporación del trazador, lo que provocó una intensa captación de la FDG en el córtex visual occipital, lo que, sin embargo, no dificultó la interpretación de las imágenes PET en el resto del encéfalo ni infraestimó la valoración de las re-

4 26 REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 2004: vol. 8, núm. 2, pp giones temporoparietales posteriores. El análisis visual de las imágenes PET mostró cómo la mitad de los pacientes con SD tenían encéfalos más reducidos que los del grupo control. Eso podría guardar relación con la microcefalia descrita en estos pacientes cuando se mide el volumen del encéfalo mediante sistemas de RM de alta resolución. En cualquier caso, en dos pacientes se observó una discreta asimetría interhemisférica. Cinco de los diez pacientes estudiados (50%) tenían una captación cerebral global de glucosa aparentemente conservada. Los otros cinco tenían una captación cerebral globalmente disminuida con respecto al grupo control, tres de características ligeras, uno de intensidad moderada y otro de intensidad grave. Este último enfermo mostraba signos claros de una demencia tipo Alzheimer avanzada. Los pacientes enfermos con SD y demencia demostraron un hipometabolismo del córtex parietal y temporal posterior (Fig. 1). Dicho hipometabolismo era de intensidad leve en tres pacientes, moderado en dos e intenso en uno de ellos. Esta reducción de la captación del trazador fue unilateral en dos pacientes y bilateral en cuatro, y de características asimétricas en tres pacientes. En uno de ellos, el hipometabolismo temporoparietal se extendía de forma asimétrica hacia las regiones temporales anteriores y el córtex frontal izquierdo. Este paciente sufría una demencia de tipo Alzheimer avanzada. Tres de los cuatro pacientes (75%) con SD y sin signos clínicos de demencia presentaban un metabolismo de la glucosa conservado en el córtex temporoparietal posterior bilateral. El otro paciente con SD y sin demencia mostraba un discreto adelgazamiento asimétrico de la región parietal posterior. Este hallazgo podría carecer de significado clínico y deberse a otro tipo de alteración neurológica, o bien tratarse de un estadio preclínico o presintomático de una demencia de tipo Alzheimer. No disponemos del seguimiento clínico de este paciente, por lo que desconocemos si esta persona ha desarrollado con posterioridad algún tipo de trastorno cognitivo. De forma visual no se pudo diferenciar a los pacientes con SD y demencia que recibían tratamiento médico con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Probablemente, una valoración más precisa de estas regiones mediante métodos cuantitativos podría diferenciar a ambas poblaciones. Por otro lado, hemos observado en seis de las diez personas estudiadas una distribución irregular y discretamente asimétrica de la FDG en las demás regiones cerebrales. Estos hallazgos podrían guardar relación con las alteraciones del desarrollo y de los trastornos del lenguaje y de la memoria que presentan estos pacientes. Discusión Figura 1: Estudio de Tomografía por Emisión de Positrones en un paciente con síndrome de Down y demencia: las imágenes coronales muestran un hipometabolismo temporoparietal posterior bilateral. El SD tiene una incidencia de aproximadamente 1 de cada 800 nacimientos. Esta alteración cromosómica se asocia a patologías neuropsicológicas que van desde el retraso mental hasta las alteraciones de memoria y de lenguaje. Desde el punto de vista neuropatológico se han descrito alteraciones histológicas características de la enfermedad de Alzheimer en prácticamente todas las personas con SD después de la tercera década de la vida (1). Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de estos desarrollará síntomas clínicos de demencia. Comparado con la demencia de los adultos, este deterioro cognitivo se manifiesta en las personas con SD en edades más jóvenes. Desde el punto de vista social y médico, es fundamental detectar y diferenciar de forma precoz a los enfermos con

5 2004: vol. 8, núm. 2, pp REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 27 riesgo de desarrollar una probable DTA. En este sentido, una correcta anamnesis, la exploración física y los tests neuropsicológicos desempeñan un papel importante en la evaluación inicial de esta enfermedad. No obstante, dadas las características especiales de este grupo de población, los tests neuropsicológicos habituales no siempre son del todo fiables. Un estudio reciente muestra como únicamente un 23 % de las personas con SD y con una puntuación inferior a 24 puntos en el test «Minimental» acabaron desarrollando una DTA. Por ello se han generado diversos tipos de tests neuropsicológicos, con una mayor participación de tareas conductuales, más útiles en la evaluación de la demencia para personas con retraso mental (2,3). Sin embargo, su utilidad y especificidad merecen una discusión más amplia que nos aleja del objetivo de este trabajo. Las técnicas de imagen también podrían tener un papel importante en la caracterización y detección precoz de los distintos tipos de demencias. Con todo, teniendo en cuenta la baja sensibilidad y especificidad de la tomografía computada (TC) y de la RM convencionales en el diagnóstico de la DTA, éstas sólo se utilizan de forma rutinaria para valorar el grado de atrofia cortical y para descartar causas secundarias de demencia como los tumores, la patología vascular o la hidrocefalia normotensiva. Los sistemas de cuantificación de la atrofia del lóbulo medial del temporal y del hipocampo, con técnicas de RM de alta resolución, han demostrado una mayor sensibilidad para diferenciar a los enfermos con DTA de los individuos seniles no dementes (4). También se ha empleado la RM para estudiar las alteraciones estructurales cerebrales asociadas al SD. Se ha descrito una reducción global del volumen del encéfalo con una disminución desproporcionada de los hemisferios cerebelosos, del lóbulo frontal y del hipocampo (5). Sin embargo, se ha descrito un mayor grado de atrofia de la amígdala en los enfermos con SD y demencia con respecto a los enfermos sin demencia (6). La PET con 18 FDG es una técnica de medicina nuclear capaz de medir in vivo el metabolismo cerebral regional de glucosa. Desde su introducción en la práctica clínica, numerosos trabajos han demostrado su utilidad en la caracterización y diferenciación de los diversos tipos de deterioro cognitivo, sobre todo para diferenciar la DTA de la demencia vascular, la demencia de cuerpos de Lewy y la depresión. El patrón característico para PET de DTA es el de un hipometabolismo del córtex temporoparietal bilateral posterior con captación conservada de los ganglios basales, tálamo, cerebelo y del córtex sensitivomotor. La disminución del metabolismo en estas regiones traduce una reducción de la sinapsis neuronal o muerte celular. Este hipometabolismo puede ser inicialmente asimétrico y unilateral. En fases más avanzadas de la enfermedad puede afectar a ambas regiones bilaterales y extenderse anteriormente hacia las regiones temporales anteriores y frontales. Aunque este patrón no es específico de la DTA, su valoración juntamente con el resto de datos diagnósticos ayuda a apoyar o descartar la sospecha clínica inicial. En general, la intensidad y extensión del hipometabolismo de la PET son más marcados que la hipoperfusión temporoparietal descrita por el SPECT y tienen una mayor correlación con la intensidad clínica de la demencia (7). Diferentes estudios han demostrado cómo la PET con FDG podría ser útil en el diagnóstico de la DTA en fases iniciales de la enfermedad o incluso en fases preclínicas o presintomáticas. Así, Drzezga y colaboradores hicieron un estudio PET con FDG basal en 15 enfermos diagnosticados de deterioro cognitivo leve. Seis de los enfermos progresaron hacia una probable DTA a los doce meses de seguimiento. Las seis personas mostraban una mayor reducción de la región temporoparietal en el estudio PET inicial (8). Esto podría ser de vital importancia en los enfermos con riesgo genético aumentado de DTA, como los individuos con la apolipoproteína E4. Dados estos resultados, distintos autores han sugerido que la PET también podría ser útil en la detección precoz y caracterización de la DTA en los enfermos con SD (9). Estos trabajos concuerdan con nuestros hallazgos, que muestran una reducción de la captación de la 18 FDG en las regiones temporoparietales posteriores en enfermos con SD y DTA con respecto a los pacientes con SD y sin demencia, similar a la descrita en los enfermos seniles con DTA (10, 11, 12, 13). Creemos que la reducción global de la captación de 18 FDG respecto al grupo control descrita en 4 de los 10 enfermos estudiados podría estar relacionada con la propia DTA o bien con la disminución progresiva del metabolismo de la 18 FDG que presentan los pacientes con SD. La discreta asimetría interhemisférica descrita en dos pacientes con SD no concuerda con las alteraciones morfológicas descritas en estudios previos con RM. Aún así, las alteraciones funcionales no siempre guardan relación con las alteraciones morfológicas. Además, se trata de dos poblaciones diferentes y de un grupo reducido de enfermos. En este trabajo no hemos podido establecer mediante análisis visual diferencias significativas en

6 28 REVISTA MÉDICA INTERNACIONAL SOBRE EL SÍNDROME DE DOWN 2004: vol. 8, núm. 2, pp los pacientes con SD y demencia que reciben tratamiento médico con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Este trabajo demuestra en enfermos con SD y demencia las mismas alteraciones del metabolismo cerebral que los enfermos seniles con Alzheimer. En este reducido grupo de enfermos, la PET con FDG puede diferenciar a los que cursan con o sin demencia. Bibliografía 11. Wisniewski KE, Dalton AJ, McLachlan C, Wen GY, Wisniewski HM. Alzheimer s disease in Down s syndrome: clinicopathologic studies. Neurology 1985; 35: Shultz J, Aman M, Kelbley T, LeClear Wallace C, Burt DB, Primeaux-Hart S et al. Evaluation of screening tools for dementia in older adults with mental retardation. Am J Ment Retard 2004; 109: Witts P, Elder S. The Severe Impairment Battery : assessing cognitive ability in adults with Down syndrome. Br J Clin Psychol 1998; 37: Jack CR Jr, Petersen RC, Xu Y, O Brien PC, Smith GE, Ivnik RJ et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer s disease. Neurology 1997; 49: Pinter J, Eliez S, Eric Schmitt J, Capone G, Reiss A. Neuroanatomy of Down s syndrome: a High-Resolution MRI study. Am J Psychiatry 2001; 158: Pinter J, Brown W, Eliez S, Schmitt J, Capone G, Reiss A. Amygdala and hippocampal volumes in children with Down syndrome: A High resolution MRI study. Neurology 2001; 56: Van Heertum RL and Tikofsky RS. Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography Brain imaging in the evaluation of dementia. Sem Nucl Med 2003; 23: Drzezga A, Lautenschlage YU, Menoshima S et al. Glucose metabolic change associated with conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer s disease: a follow-up PET study (abstr). J Nucl Med 2001; 42 (Supl 1): s Jelic V, Nordberg A. Early diagnosis of Alzheimer disease with positron emisison tomography. Alzheimer Dis Assoc Disord 2000; 14 (Supl): s Labudova O, Cairns N, Kitzmuller E, Lubec G. Impaired brain metabolism in patients with Down syndrome. J Neural Transm 1999; 57 (Supl): s Azari NP, Pettigrew KD, Pietrini P, Horwitz B, Schapiro MB. Detection of an Alzheimer disease pattern of cerebral metabolism in Down syndrome. Dementia 1994; 5: Schapiro MB, Haxby JV, Grady CL. Nature of mental retardation and dementia in Down syndrome: study with PET, CT, and neuropsychology. Neurobiol Aging 1992; 13: Schapiro MB, Grady CL, Kumar A, Herscovith P, Haxby JV, Moore AM at al. Regional cerebral glucose metabolism is normal in young adults with Down syndrome. J Cereb Blood Flow Metab 1990; 10: