OSTEOPOROSIS den- sidad mineral ósea densitometría ósea osteoporosis osteoporosis establecida. osteo- penia fractura ósea

Transcripción

1 OSTEOPOROSIS La osteoporosis consiste en la disminución de la cantidad de masa ósea por unidad de volumen, con relación a la normalidad para una determinada edad, sexo y raza, acompañado de un deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, todo lo cual conduce a un aumento de la fragilidad del hueso y, por tanto, del riesgo de fractura de éste, habitualmente en aquellas localizaciones donde mayor peso soporta (vértebras, cadera, muñeca, etc.). La osteoporosis es una enfermedad grave, crónica, progresiva y clínicamente silente, es decir, con un inicio y una evolución que tienden a pasar desapercibidos. Se trata de la más frecuente de las enfermedades metabólicas óseas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera a la osteoporosis como una auténtica epidemia, teniendo en cuenta que las fracturas osteoporóticas son la causa de las estancias hospitalarias más prolongadas en mujeres mayores de 45 años, por encima del cáncer de mama, la diabetes o el infarto de miocardio. De hecho, se estima que una de cada tres mujeres de más de 50 años sufrirá al menos una fractura osteoporótica a lo largo de su vida. En términos reales, tan sólo en España se aproxima a tres millones el número de personas afectadas por osteoporosis, de las cuales, 2,5 millones son mujeres aunque como aseguran los expertos, únicamente el 18% de los pacientes se encuentran adecuadamente diagnosticados. En nuestro país, la osteoporosis origina anualmente cerca de fracturas de cadera y fracturas vertebrales. Es una enfermedad que afecta claramente a la población femenina, aunque también afecta a la población masculina, y lo que es aún más importante, muchas enfermedades pueden originar una alteración en el metabolismo óseo que precipite su aparición o agravamiento. La OMS ha establecido una definición para mujeres posmenopáusicas según cifras de densidad mineral ósea (DMO), medida mediante densitometría ósea (absorciometría de rayos X de energía dual o DEXA) como método de referencia. Los resultados de la prueba generalmente se informan como ''puntuación T'' y ''puntuación Z''. La puntuación T (Tscore) compara la densidad ósea del paciente con la media correspondiente a una persona de años (que es cuando se alcanza el valor máximo de masa ósea) y es la más empleada en el diagnóstico de personas mayores de 50 años. Por el contrario, la puntuación Z (Z-score) compara la densidad ósea del paciente con otras personas de la misma edad, género y raza. Esta última puntuación es la más utilizada en densitometrías de mujeres premenopáusicas, niños y hombres menores de 50 años. Se considera que hay osteoporosis si la DMO es inferior a 2,5 desviaciones estándar (DE) respecto de la población sana entre 20 y 40 años (T-score) y, si además existen fracturas potencialmente relacionadas, se considera como osteoporosis establecida. Cuando la cifra de DMO está entre 1 DE y 2.5 DE por debajo de la T-score, el diagnóstico es de osteopenia, mientras que los valores de DMO inferiores a la media en menos de 1 DE se consideran dentro de la normalidad. En mujeres sanas, la pérdida ósea es mínima con anterioridad a la menopausia y está limitada al hueso esponjoso; sin embargo, a partir de la menopausia se produce una pérdida ósea acelerada del alrededor del 2% por año, dentro de los primeros cinco a ocho años de menopausia; posteriormente, la pérdida es más lenta aunque se vuelve a acentuar a partir de los 75 años. Se estima que se comienza a perder masa ósea a partir de los 30 años, habiéndose producido a los 75 años una pérdida estimada del 35-50% de toda la reserva ósea total. En definitiva, la definición de osteoporosis integra dos características, vinculadas a través de la densidad mineral ósea (DMO): la cantidad de masa ósea (componente cuantitativo) y la resistencia-fragilidad ósea (componente cualitativo). Como ya se ha indicado, la osteoporosis se desarrolla lenta y progresivamente sin mostrar síntomas ni signos evidentes. Desde el punto de vista clínico lo primero que se manifiesta es una fractura ósea, siendo sus principales manifestaciones:

2 ? Dolor: secundario a las fracturas osteoporóticas, que pueden producirse en cualquier hueso, y cuya clínica depende de la localización. Las fracturas vertebrales pueden producirse por aplastamiento debido a traumatismos mínimos (como agacharse bruscamente o tras un estornudo o un golpe de tos) o de forma espontánea, algo que es más habitual en las vértebras sometidas a mayor carga y tensión (cervicales y lumbares).? Deformidades: las fracturas vertebrales múltiples por compresión pueden producir aumento de la cifosis torácica y de la lordosis cervical, lo que en la mujer se denomina joroba de la viuda. Las últimas costillas pueden llegar a contactar con la cresta ilíaca provocando relajación del diafragma, lo que es causa de manifestaciones digestivas (hernia de hiato, meteorismo) y respiratorias (disnea). Además, se producen alteraciones del panículo adiposo y la presencia de pliegues cutáneos en la espalda, región púbica y ombligo. Asimismo, la hipercifosis provoca dolor cervical, ya que la paciente intenta mantener la cabeza erguida por medio de una hiperextensión cervical.? Reducción de la talla (altura corporal): las fracturas vertebrales y la hipercifosis 1 pueden dar lugar, en algunos casos, a una reducción de la talla de cm. EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO SOCIOECONÓMICO Se estima que el número de fracturas del cuello del fémur se triplicará en el mundo, pasando de 1,7 millones en 1990 a 6,3 millones en el año Actualmente son Europa y América del Norte los lugares en donde este tipo de fracturas es más numeroso; pero la evolución demográfica en los próximos 50 años va a provocará previsiblemente un importante aumento de esta patología en Asia, África y América del sur, debido al aumento sin precedentes de las personas ancianas en estas zonas del planeta. Esto va a suponer que hacia la mitad del siglo XXI se registrará el 75% del total mundial de fracturas del cuello del fémur en los llamados países en vías de desarrollo. La incidencia y prevalencia de la osteoporosis ha ido en aumento en los últimos 60 años. Aproximadamente 100 millones de personas a escala mundial presentan osteoporosis, están en riesgo de padecerla, o bien sufren alguna enfermedad relacionada con la pérdida de masa ósea. Además, se estima que es la enfermedad crónica no transmisible más prevalente en todo el mundo, especialmente en mujeres mayores de 65 años. En España, la osteoporosis afecta a un 35% de mujeres mayores de 50 años, porcentaje que se eleva a un 52% en las mayores de 70 años. Como se ha indicado anteriormente, la osteoporosis produce en España alrededor de fracturas de cadera y fracturas vertebrales cada año, siendo la incidencia de fractura de cadera aproximadamente de 7 casos por habitantes/año. Se ha estimado que el riesgo de una mujer española de más de 50 años de padecer a lo largo de su vida una fractura de cadera es entre el 12-16%; aún más, una tercera parte de las mujeres y una sexta de los varones que llegan a los 90 años acabarán sufriendo una fractura de cadera. Las fracturas del tercio superior de fémur agrupadas bajo el término de fractura de cadera son las más importantes, no solo por ser las que conllevan una mortalidad mayor, (del 15% al 50% en los primeros meses, con una media del 20%), sino por el elevado gasto sanitario que suponen y porque muchos quedan parcialmente inválidos y requieren cuidados especiales. La prevalencia del síndrome osteoporótico es mucho más baja entre personas de raza negra. En cuanto al sexo, la proporción en mujeres es de 6:1 con relación a los hombres, antes de los 65 años, mientras que tras dicha edad es tan solo 2:1. Aunque tradicionalmente la osteoporosis se asocia al envejecimiento, también afecta a ciertas poblaciones específi- 1 La cifosis y la lordosis son, en realidad, curvaturas normales de la columna vertebral en el plano lateral. La cifosis fisiológica implica la normal curvatura de la columna dorsal hacia fuera (atrás) y dos lordosis fisiológicas lo están hacia dentro (delante), a nivel cervical y lumbar. Cuando alguna de estas curvaturas es mayor de lo considerado como normal (hipercifosis o hiperlordosis), la columna se deforma, dando lugar a la característica chepa o joroba. Por su parte las curvas escolióticas o escoliosis (curvaturas hacia los lados, visto desde un plano frontal) siempre se consideran patológicas.

3 cas de niños y adolescentes, generalmente como consecuencia del padecimiento de otros trastornos (osteoporosis secundaria). La fractura de cadera es la consecuencia directa más grave de la osteoporosis, ya que precisa el ingreso hospitalario y un tratamiento quirúrgico. Además, como se indicó, lleva asociada una mortalidad del 20% a los seis meses y del 25% al cabo de un año, y una incapacidad que obliga a asistencia y cuidados permanentes en el 50% de los casos. En España, la población de riesgo estimada para este tipo de fracturas es de 2 millones de personas, con todo lo que ello implica de costes sanitarios, rehabilitación 2, dependencia e incapacidad personal. Aunque se estima que pueden ser muy elevados, los costes globales asociados a esta fractura presentan grandes diferencias entre los países de la Unión Europea porque no existe una definición común y no siempre se incluyen el total de costes directos e indirectos con el derivado de la hospitalización; a veces los periodos no se detallan (desde 3 meses a 2 años) y en otros casos la relación de gastos no se justifica. En este sentido, se han dado cifras relativas a los costes derivados de la hospitalización por este proceso en países europeos que van desde 502 (Noruega) hasta de (Suiza), pasando por los de Turquía o los de Irlanda. Por lo que respecta a España, algunas revisiones han estimado el coste de la hospitalización por este motivo entre y El envejecimiento de la población, junto con el efecto de los nuevos estilos de vida (sedentarismo, dietas, tóxicos) y otros factores genéticos y no modificables, han hecho aumentar progresivamente la incidencia de la osteoporosis y su impacto sanitario y económico. Los datos epidemiológicos y las cifras del coste económico que supone la osteoporosis, tanto la prevención de las fracturas, como el tratamiento de las mismas y sus repercusiones, sobre todo las de cadera, hacen que la osteoporosis se considere una de las enfermedades con más impacto sobre el presupuesto global sanitario y un extraordinario problema sociosanitario del siglo XXI. ETIOPATOGENIA El desarrollo óseo durante la infancia y adolescencia resuelta determinante para el esqueleto adulto. De hecho, la existencia de una baja masa ósea se suele asociar con un incremento del riesgo de fracturas, tanto en adultos como en niños. La máxima masa ósea se alcanza durante la juventud adulta (20-40 años), en torno a una media de 30 años, y constituye la reserva para el resto de la vida, de ahí que su adecuada formación durante la infancia y adolescencia tenga tanta trascendencia. Por ese mismo motivo, cualquier medida o estrategia encaminada a reforzar esa masa o, por el contrario, cualquier hábito insano que la reduzca, tendrán importantes consecuencias a medio y largo plazo. El hueso es un tejido con un elevado contenido mineral que, además de la obvia función de resistencia mecánica, desempeña importantes funciones metabólicas. El componente extracelular mineralizado, que constituye más del 99% del tejido óseo, está compuesto por una matriz orgánica, que representa el 30% del total y que está formada fundamentalmente por colágeno de tipo I. El otro 70% corresponde a la fracción exclusivamente mineral, constituida por fosfato cálcico, bajo la forma de cristales de hidroxiapatita (Ca10[PO4]6[OH]2). Remodelado y fragilidad ósea Las células implicadas en el ciclo biológico del tejido óseo son de dos tipos, ambos derivadas de la médula ósea. En primer lugar, los osteoblastos, o células formadoras de hueso, cuyo linaje es mesenquimatoso. En segundo, los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea (básicamente, la destrucción del hueso y el reciclado de sus componentes), de la familia de los monocitos/macrófagos. 2 No hay evidencias que determinen la efectividad de las distintas estrategias de movilización. Incluso, hay estudios que han demostrado su ineficacia más allá del primer mes y que asocian la política de alta precoz a centros geriátricos con rehabilitación con un mayor coste sociosanitario.

4 Durante el desarrollo del esqueleto y a lo largo de toda la vida, ambos tipos de células actúan de forma compensada para equilibrar la formación, la mineralización y el remodelado de los huesos. Esta compleja interrelación entre osteoblastos y osteoclastos está sometida un múltiples factores, tanto endocrinos (locales y sistémicos) como paracrinos. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células de los sistemas inmune y hematopoyético. El remodelado óseo es un mecanismo fisiológico permanente que tiene lugar a partir de la activación de las unidades básicas multicelulares (UBM) y cuya finalidad consiste en reparar las microfisuras causadas por la fatiga mecánica del hueso, manteniendo su estructura y funcionalidad. Las UBM actúan de forma integrada y secuencial con la participación de los osteoclastos y los osteoblastos; junto a estos, los osteocito s son capaces de activar tanto a osteoclastos y osteoblastos, en respuesta a estímulos antagónicos en función de la carga local que se manifiesta a través del movimiento del fluido de las fibras que fijan los osteocitos a las paredes en los canalículos óseos. Las UBM actúan en cada zona del hueso dirigiéndose hacia la zona que requiere ser reemplazada o restaurada. Para ello, avanza a través de la superficie trabecular excavando y reemplazando el tejido. Para ello, los osteoclastos y osteoblastos actúan de forma coordinada, completando cada ciclo de remodelado óseo. Dicho ciclo comienza con la activación de la superficie del hueso en reposo, a través de mecanismos todavía desconocidos, lo que atrae desde el torrente circulatorio a los precursores de los osteoclastos. La fase resortiva o de resorción ósea se inicia con la formación de las fosas de resorción (lagunas de Howship) y finaliza con la autodestrucción de los osteoclastos, mediante un proceso de apoptosis. Dado que el proceso de destrucción es más rápido que el de regeneración, cualquier aumento en el ritmo de remodelado conduce inexorablemente a una pérdida de masa ósea. De igual manera, un exceso de resorción puede producir la destrucción de estructuras trabeculares, lo que deja al hueso sin patrón para una nueva formación de hueso. Hay una serie de marcadores bioquímicos de remodelado óseo que permiten establecer, al menos de forma indirecta en qué situación está el proceso de formación/resorción y, en consecuencia, facilitar el diagnóstico clínico del estado metabólico del hueso. De todos estos marcadores, posiblemente los más empleados son los telopéptidos 3 C y N. El mecanismo patogénico por el que se regula el crecimiento y la pérdida de hueso en función de estímulos mecánicos que deforman localmente el mismo (fuerza, presión, torsión) se conoce como mecanostato óseo. De acuerdo con él, el aumento de la fuerza muscular ejercida sobre el hueso (durante el crecimiento o en respuesta al incremento de la carga) o la disminución de la carga (por inactividad o inmovilización) afectan a la masa, al tamaño y a la resistencia del hueso de forma positiva o negativa, respectivamente. Sin embargo, como hemos indicado antes, la remodelación ósea viene regulada por factores tanto locales como sistémicos; es decir, el proceso de adaptación del hueso a la carga no se justifica exclusivamente por un efecto mecánico, sino que depende también de factores genéticos de hecho, la mayor parte de la masa ósea de un sujeto depende de su genética y del estado normal de las células implicadas, así como de factores neurovasculares locales y regionales del hueso. Estos factores del proceso de remodelación ósea pueden ser recapitulados de la siguiente forma: - Factores mecánicos: o Fuerza de la gravedad o Peso o Tipo y grado de actividad física habitual o Contractilidad muscular 3 Son porciones terminales de la triple hélice del colágeno tipo I: una de ellas termina con un grupo carboxilo (C-telopéptido o CTx) y las otras dos con una amina (N-telopéptido o NTx). Se trata de fracciones de bajo peso molecular, lo que permite su eliminación con la orina y, en consecuencia, su determinación analítica. No obstante, los telopéptidos C y N se determinan más habitualmente en sangre, por ser más precisos los valores.

5 o Esfuerzo o Estados prolongados de ingravidez 4 o reposo - Factores no mecánicos o Hormonas o Factores locales (autocrinos y paracrinos) o Edad o Sexo o Predisposición genética o Dieta (con especial mención a los minerales, particularmente calcio) o Tipo y duración de la ocupación laboral o Patologías osteoarticulares (artritis reumatoide, especialmente) Regulación hormonal del metabolismo óseo La regulación hormonal del metabolismo del fósforo y del calcio se realiza fundamentalmente mediante dos hormonas, la hormona paratiroidea (PTH), el calcitriol o dihidroxicolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D3) y las hormonas sexuales. En menor medida, también participan la calcitonina, la somatropina u hormona del crecimiento (GH), la tiroxina y los glucocorticosteroides. La hormona paratiroidea (PTH), elaborada en las glándulas paratiroideas, es la hormona hipercalcemiante por excelencia. Actúa directamente sobre el hueso estimulando los osteoclastos y favoreciendo la resorción ósea, para lo cual requiere la presencia de vitamina D; también actúa en el riñón, incrementando la reabsorción tubular distal de calcio. Por último, y de forma indirecta, actúa sobre el intestino, estimulando la síntesis de calcitriol que, a su vez, aumenta la absorción de calcio. La acción principal de las formas hormonalmente activas de la vitamina D (calcitriol, alfacalcidol, calcifediol) se produce en el intestino delgado, favoreciendo la absorción de calcio presente en los alimentos y el agua. A nivel óseo actúa, en presencia de PTH, estimulando la diferenciación de los osteoclastos y, por tanto, la resorción ósea, posibilitando una mineralización adecuada; en el riñón, como hemos visto, aumenta la reabsorción tubular proximal de calcio. El déficit o la insuficiencia de vitamina D3, como ocurre en mujeres postmenopáusicas, conllevan un riesgo aumentado de hiperparatiroidismo secundario con objeto de mantener la normocalcemia, lo que conduce a una pérdida de masa ósea. Las hormonas sexuales juegan un papel mucho más importante sobre el hueso de lo que se pensaba hasta hace no demasiados años. Hoy se sabe que los estrógenos actúan sobre los osteoblastos, directamente, modulando su proliferación y diferenciación, y aumentando la secreción de citocinas que, a su vez, actuarían de forma paracrina estimulando o inhibiendo la actividad de los osteoclastos; también tienen acción directa sobre los osteoclastos modulando su actividad. Los estrógenos pueden aumentar los niveles de osteoprotegerina (OPG), proteína inhibidora de la resorción producida por los osteoblastos, por lo que podrían jugar un papel importante en la regulación de la osteoclastogénesis (como luego comentaremos). Esta actividad explicaría la pérdida de hueso ligada al hipoestronismo tras la menopausia. Por su parte, los andrógenos tienen un efecto fundamentalmente anabólico, de forma que facilitan la acción osteoblástica e inhiben la resorción ósea al disminuir la secreción de citocinas como la IL-6. La calcitonina es producida en las células C del tiroides y actúa directamente sobre receptores específicos presentes en los osteoclastos. No parece que tenga un papel relevante en condiciones normales sobre los niveles de calcio, pero se ha comprobado que sí lo tiene en dosis elevadas (como las que se emplean como fármaco), provocando una una actividad inhibidora de la resorción ósea al reducir el número y actividad de los osteoclastos. Por este motivo, se la considera como una hormona protectora del tejido óseo. Parece que la somatropina u hormona del crecimiento (GH) no solo se sintetiza en la hipófisis sino también en otras células del organismo, entre ellas los osteoblastos. Por este 4 La falta o déficit de gravedad es un problema aún no resuelto definitivamente en los programas espaciales.

6 motivo, se le atribuye un efecto paracrino, además del característico endocrino. La somatropina, a este nivel, actúa directamente sobre receptores específicos presentes en los osteoblastos, estimulando su actividad, lo que incrementa la síntesis de colágeno, osteocalcina y fosfatasa alcalina. También actúa de forma indirecta con el aumento de la síntesis por los osteoblastos de los factores de crecimiento análogos a la insulina I y II (IGF-I e IGF- II), lo que favorece su proliferación y diferenciación. Los glucocorticosteroides actúan de forma fisiológica como moduladores del remodelado óseo, pero con dosis farmacológicas disminuyen la actividad de los osteoblastos e inducen una pérdida ósea, un proceso mediado por la PTH y el calcitriol; por este motivo, el uso prolongado de corticosteroides sistémicos incrementa notablemente el riesgo de osteoporosis. Por su parte, las hormonas tiroideas (tiroxina, liotironina, etc.) son esencialmente hipercalcemiantes, actuando a nivel óseo estimulando a los osteoclastos, que aceleran la velocidad del recambio óseo; así, el hipertiroidismo condiciona riesgo de osteoporosis. Otros factores reguladores del remodelado óseo El hueso contiene células que pueden producir prostaglandinas, óxido nítrico, factores de crecimiento, así como citocinas, cuyas interacciones son complejas. Dichas sustancias, sintetizadas por las células óseas o procedentes del microambiente de la médula ósea, actúan de forma autocrina o paracrina modulando la remodelación ósea. Las citocinas son proteínas o péptidos sintetizados en células linfocíticas y monocíticas cuyo papel incluye diversas funciones celulares, como la respuesta inmunológica, la inflamación y la hematopoyesis. Por su parte, los factores de crecimiento son proteínas de origen celular óseo o extraóseo que actúan esencialmente sobre el crecimiento, diferenciación y proliferación celular. A efectos de remodelación y formación ósea, las funciones de citocinas y de factores de crecimiento son las siguientes: - Favorecen la resorción ósea: o Citocinas Interleucinas: IL-1, IL-6 e IL-11 Factor de Necrosis Tumoral a (TNFa) Factores Estimulantes de Colonas: GM-CSF, M-CSF Prostaglandinas: PGE o Factores de crecimiento: Derivados de Fibroblastos (FGF) Derivados de Plaquetas (PDGF) o Leucotrienos - Inhiben la resorción ósea: o Citocinas Interleucinas: IL-4 Interferones: IFN? - Estimulan la formación de hueso o Factores de Crecimiento: Insulínico: IGF I y II. Proteínas morfogénicas óseas (BMP) o Óxido Nítrico Origen de la osteoporosis En términos generales, puede considerarse que la fragilidad ósea es el resultado de un fallo en la formación del hueso, de un exceso de resorción o de una inadecuada formación de hueso en respuesta a un aumento de la resorción. La osteoporosis primaria constituye el cuadro más habitual, dentro del cual se incluye a los casos en los que no se identifica ninguna enfermedad que la justifique directamente,

7 sino factores de carácter personal (genéticos, sexo, edad, nutrición, etc.). Representa más del 80% de las mujeres, mientras que en el caso de varones, apenas llega al 50% tienen. La osteoporosis secundaria supone menos del 5% de todos los casos de osteoporosis, destacando por su elevada frecuencia y gravedad la osteoporosis secundaria al uso prolongado de glucocorticoides. En ésta, la pérdida ósea se produce de forma rápida durante los primeros 3-6 meses de tratamiento, enlenteciéndose posteriormente. El uso de 7,5 mg/día de prednisona o una dosis superior, o dosis equivalentes de otros glucocorticoides durante 6 meses, aumenta significativamente el riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad, especialmente en las vértebras. Entre las restantes formas de osteoporosis la más importante es la osteoporosis idiopática juvenil, una enfermedad ósea metabólica de niños y adolescentes, infrecuente y de etiopatogenia desconocida. La enfermedad se caracteriza por osteopenia y fracturas múltiples que afectan principalmente a las vértebras. Se trata de una patología que es autolimitada en la mayoría de los pacientes, con recuperación después de un tiempo variable, generalmente de 2 a 4 años. Entre los principales factores efectores finales que regulan la remodelación ósea se encuentran varios miembros de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos posiblemente el más importante es el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B). Su producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea. Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un receptor altamente específico: el RANK, una proteína transmembranal expresada por los osteoclastos. La unión del RANK con su ligando (RANKL) induce la activación de una cascada de eventos intracelulares que llevan a la diferenciación y activación de los osteoclastos. Se ha identificado una proteína que inhibe específicamente el desarrollo de osteoclastos: la osteoprotegerina (OPG), también miembro de la superfamilia de receptores del TNF, que funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no anclados a la membrana. Actúa como receptor señuelo uniéndose al RANKL y neutralizándolo, al ocuparlo e impedir su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, superviviencia y fusión de los precursores de osteoclastos, bloquea la activación de los osteoclastos maduros e induce a su apoptosis. En resumen, para diferenciarse y madurar las células de estirpe osteoclástica deben tener contacto directo con los osteoblastos, mediante la unión de un receptor a su ligando, ambos presentes en las respectivas membranas. Si hay suficiente OPG en el medio se unirá al RANKL de los ostoblastos impidiendo su interacción con el RANK de los precursores osteoclásticos, lo que frenará el proceso de funcionalización osteoclástica. Muchas de las hormonas reguladoras del calcio y citocinas, incluyendo vitamina D3, parathormona (PTH), prostaglandina E2 (PGE 2) e interleucina 11 (IL-11) actúan estimulando la osteoclastogénesis a través de la doble acción de inhibir la producción de osteoprotegerina y estimulando la producción de RANKL, al igual que los glucocorticoides. Por su parte, los estrógenos actúan inhiben su producción, mientras que la de OPG es estimulada por las citocinas proinflamatorias, IL-1, IL-11, TNF? y?, Factor del Crecimiento Transformante? (TGF?), estrógenos y calcio; por el contrario, disminuye por la PGE 2, glucocorticoides, calcitriol y PTH, tal como puede apreciarse en el cuadro de reguladores de la expresión de OPG, RANKL y RANK. Reguladores OPG RANKL RANK Calcitriol???? Estrógenos?? /- Testosterona?? Glucocorticosteroides?? PTH??

8 IL-1?? IL-4? /- IL-7? IL-13?? IL-17?? TNFa? IFN???? PGE2?? TGFß??? BMP? La masa ósea se va acumulando de forma progresiva desde la infancia, en un proceso generalmente paralelo al propio crecimiento en altura del individuo. Durante la infancia y adolescencia, y hasta la adquisición de la estatura definitiva de adulto (en torno a los años), se está produciendo de forma simultánea crecimiento y remodelación de los huesos. La adquisición de hueso se produce de forma irregular durante la infancia y adolescencia, alcanzándose entre el 40-60% de la masa ósea máxima al final del estirón de la adolescencia. El incremento de la masa ósea durante el inicio de la pubertad se produce como consecuencia de un aumento del tamaño de los huesos, mientras que al final de ese periodo se observa un leve incremento del contenido mineral. Con la edad la actividad de los osteoblastos disminuye y en el seno de cada unidad de remodelación ósea existe un desequilibrio entre formación y resorción. Sobre todo, la carencia estrogénica induce un aumento del número de unidades de remodelación activadas por unidad de tiempo, lo que acentúa más aun dicho desequilibrio. En definitiva, el principal papel fisiológico del sistema RANK/RANKL/OPG es la regulación del remodelado óseo, interviniendo en un amplio rango de enfermedades óseas en las que se produce un desequilibrio entre formación y resorción. Además, se ha comprobado su participación en otras actividades relacionadas con calcificaciones vasculares, el sistema inmune y el desarrollo de las glándulas mamarias. Se han identificado mutaciones de los genes del RANKL y la OPG (y de sus transductores intracelulares) en enfermedades caracterizadas por alteraciones locales del remodelado óseo, como la enfermedad de Paget. Sin duda, el aspecto más investigado del sistema RANK/RANKL/OPG es su implicación en la osteoporosis postmenopáusica y su potencial terapéutico. En este sentido, el denosumab, un anticuerpo monoclonal anti-rankl, ha demostrado claramente su utilidad en esta indicación. Por otro lado, las células cancerosas en metástasis óseas son capaces de aumentar el ratio RANKL/OPG, lo que estimula la resorción ósea y permite a las células cancerosas disponer de espacio para crecer dentro del hueso. En los pacientes con cáncer de próstata que responden a la terapia antiandrogénica presentan niveles de OPG significativamente más bajos, por lo que la OPG podría convertirse en un biomarcador terapéutico en estos pacientes. En este sentido, denosumab ha demostrado aumentar la densidad mineral ósea y reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con cáncer de próstata que reciben terapia antiandrogénica, como luego veremos; también se ha observado que los pacientes con mieloma múltiple presentan concentraciones más bajas de OPG que los controles, encontrándose que el denosumab produce efectos antirresortivos persistentes en estos, además de las pacientes con metástasis óseas de un cáncer de mama. En la artritis reumatoide se ha observado una temprana activación del RANKL y una supresión de la OPG en las articulaciones inflamadas, de aquí que se haya estudiado el empleo de denosumab en estos pacientes, habiéndose mostrado que su utilidad terapéutica no se limita a la reducción de la pérdida ósea, sino también una protección frente a la erosión ósea y el daño estructural. VALORACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO El nivel máximo de masa ósea está sujeto en cada persona principalmente a un control genético, aunque hay numerosos factores relacionados con estilo de vida, con el estado hormonal y con el empleo de ciertos medicamentos, que también influyen de forma notable. En este sentido, los principales factores implicados en la evolución de la estructura ósea son:

9 - Genéticos. Los factores genéticos son responsables del 60-80% de las características estructurales óseas y del tamaño del esqueleto, y todos ellos están programados antes de la pubertad. - Envejecimiento. - Estilo de vida: La importancia de los factores relacionados con estilo de vida indica claramente en qué medida la osteoporosis puede ser prevenida o, al menos, frenada. - El déficit de aporte de calcio es un factor claramente establecido: un aporte crónicamente bajo antes de los 20 años ocasiona una disminución del contenido mineral óseo y es un condicionante establecido de la presencia de osteoporosis en la menopausia y en la vejez. La relación entre el consumo de calcio y la evolución de la masa ósea es quizás el factor no genético más ampliamente estudiado. - El hábito de fumar se ha asociado a menopausia precoz, debido a la disminución de las concentraciones de estrógenos (por aumento del metabolismo hepático). También pudiera existir un efecto tóxico directo sobre el hueso. - En lo que respecta al consumo de alcohol, se cree que el mecanismo sería por efecto tóxico directo de las células óseas. - Estado hormonal: Menopausia precoz (antes de los 45 años), amenorreas previas (anorexia nerviosa, hiperprolactinemia, etc). Se trata de uno de los factores no genéticos más importantes. - Medicamentos: Glucocorticoides: el riesgo relativo de fractura de cadera en pacientes tratados de forma crónica con dosis superiores a 7,5 mg/día de prednisona (o su equivalente en otros glucocorticoides) es más del doble del correspondiente a la población general, mientras que el de fractura vertebral se multiplica hasta por cinco. Otros medicamentos asociados a osteoporosis son ciertos antiepilépticos (fenitoína, etc.), terapias prolongadas de restauración hormonal (tiroxina, etc.), anticoagulantes (warfarina, heparina, etc.), antiandrógenos. - Patologías concomitantes: - Endocrinas: Hiperparatiroidismo primario, tirotoxicosis, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, supresión androgénica. - Hematológicas: Mieloma múltiple, mastocitosis sistémica, linfomas, leucemias, anemia perniciosa. - Reumáticas: Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante. - Gastrointestinales: Síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, gastrectomía, etc), enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis biliar primaria, etc). - Psiquiátricas: El historial de depresión en las mujeres parece estar asociado con una reducción de la densidad mineral ósea. La depresión presenta ciclos de exacerbación y remisión, pero los efectos hormonales acumulados pueden provocar alteraciones en los procesos de mineralización de los huesos, y su control metabólico puede verse afectados. Aunque en el varón no existe una andropausia equivalente a la menopausia femenina (al menos, no tan delimitada en el tiempo), los niveles de testosterona disminuyen con la edad y el hipogonadismo es una causa frecuente de osteoporosis secundaria. De hecho, el 30-60% de los hombres con fracturas vertebrales presentan alguna enfermedad que contribuye a la pérdida ósea de forma directa o indirecta. Es frecuente el exceso de glucocorticoides, ya sea primario o iatrogénico. Las enfermedades gastrointestinales pueden provocar malabsorción del calcio o de vitamina D. Asimismo, la hipercalciuria, la nefrolitiasis, la administración de anticonvulsivantes, el hipertiroidismo, la inmobilización, las alteraciones hepáticas y renales, el mieloma múltiple y la mastocitosis sistémica se han asociado a la osteoporosis en el varón. El hipogonadismo inducido por la supresión androgénica prolongada es una de las causas principales de osteoporosis secundaria en el varón, por lo que la pérdida de masa ósea es un efecto secundario habitual en pacientes con cáncer avanzado de próstata, con el correspondiente incremento del riesgo de fracturas óseas, lo que afecta negativamente en la

10 supervivencia global de estos pacientes. En particular, la tasa de osteoporosis en los pacientes con cáncer avanzado de próstata llega alcanzar el 80% a los 10 años de seguimiento con tratamiento hormonal, siendo el triángulo de Ward (en la cabeza del fémur) la zona que se suele detectar un mayor porcentaje de pacientes con osteoporosis, seguido del cuello femoral y de la columna lumbar. Se ha comprobado que el riesgo de fractura de cadera se duplica en los pacientes tras 5 años de tratamiento hormonal, sin que se aprecien diferencias significativas entre las distintas modalidades de tratamiento hormonal, siendo la pérdida ósea especialmente acentuada durante el primer año de tratamiento. En general, pueden clasificarse los factores de riesgo en función de su valor: - Factores de riesgo elevado, asociados a un riesgo de fractura dos o más veces mayor al de la población sin factores de riesgo (RR 2). Fractura previa por fragilidad - Antecedente familiar de fractura de cadera (padres o hermanos) - Tener 65 años o más - Indice de masa corporal (IMC) inferior a 20 Kg/m 2 - Tratamiento prolongado con glucocorticoides por vía sistémica (más de 3 meses con una dosis diaria de 5 mg o más de prednisolona (o dosis equivalentes de otros glucocorticoides). - Fallo ovárico prematuro sin tratar - Caídas en el último año - Hiperparatiroidismo - Trastorno de la conducta alimentaria (anorexia, bulimia, etc.) - Malnutrición crónica y malabsorción - Factores de riesgo moderado, asociados a un riesgo de fractura entre una y dos veces mayor al de la población sin factores de riesgo (1>RR<2). - Consumir >3 unidades de alcohol/día (una unidad representa 8-10 g de alcohol) - Fumador actual - Diabetes tipo 1 (insulinodependiente) - Artritis reumatoide - Hipertiroidismo - Sexo femenino - Menopausia temprana (40-45 años) TRATAMIENTO Objetivos generales En general, los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización. Esto significa que, preferiblemente, los tratamientos deberían ser preventivos, empezando antes de que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible. Además de ello, en muchos pacientes es preciso controlar el dolor asociado con la enfermedad y, en cualquier caso, minimizar el riesgo de caídas que podrían causar fracturas. El conocimiento de la relación beneficio/riesgo de los tratamientos de la osteoporosis es limitado, debido fundamentalmente a que no es fácil correlacionar la densidad mineral con el riesgo de fracturas, aunque dicha correlación pudiera parecer obvia. Esto se traduce en que para considerar un tratamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea sino en la incidencia de fracturas, lo cual requiere ensayos clínicos muy prolongados e incluyendo a gran cantidad de pacientes. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los ensayos se realizan en el período inmediatamente posterior a la menopausia y no en el grupo de edad donde suelen producirse la mayoría de las fracturas (más de 70 años).

11 Medidas extrafarmacológicas Se trata de incidir sobre los principales factores de riesgo que sean modificables (la genética no lo es, al menos por el momento) mediante cambios en el estilo de vida del paciente, fortaleciendo los hábitos saludables y previniendo aquellas situaciones que puedan implicar un riesgo de caídas. Hábitos saludables Es importante seguir una dieta con aporte de calcio adecuado para mantener una correcta salud esquelética. Sin embargo, no está tan claro de que esta intervención asilada de otras complementarias sirva eficazmente para prevenir las fracturas por fragilidad. También se recomienda un aporte adecuado de vitamina D a toda la población (mediante dieta y exposición solar adecuada, o suplementos). Debe recordarse que la exposición solar es el principal estímulo para la síntesis cutánea de vitamina D, pero no hay pruebas suficientes sobre su efecto en la reducción de fractura por fragilidad; además, deberá tenerse presente que si se usan cremas con factor de protección superior a 8 ya no se sintetiza vitamina D. No hay suficientes datos científicos como para avalar el efecto de las isoflavonas naturales en la prevención de las fracturas por fragilidad y, por otro lado, tampoco hay demasiados datos relativos a sus efectos adversos, en especial cuando la fuente es a partir de suplementos farmacológicos. Por consiguiente, no se recomienda el uso de suplementos de isoflavonas hasta poder discernir si pueden tener o no un efecto perjudicial a largo plazo. Lo que sí parece estar bien documentado es que el tabaquismo aumenta el riesgo de fractura por fragilidad y, por consiguiente, es un hábito desaconsejable. Igualmente, el consumo excesivo de alcohol (>25-30 g/día) aumenta el riesgo de fractura por fragilidad, motivo por el que se recomienda no superar esta cantidad. Asimismo, el consumo excesivo bebidas con cafeína (=4 tazas de café/día o equivalente) aumenta el riesgo de fractura por fragilidad, lo que ha llevado a recomendar no superar esta cantidad. Por el contrario, es un hábito saludable y por tanto recomendable la realización regular de ejercicio físico (en especial, si está dirigido a mejorar la resistencia y el equilibrio), aunque sigue habiendo controversia sobre si esta intervención aislada es eficaz para prevenir las fracturas por fragilidad; en cualquier caso, es preciso adecuar la intensidad del ejercicio físico al estado general de la persona. Hasta el momento, no hay datos contrastados que permitan recomendar el Tai Chi para la prevención de la fractura por fragilidad a la población en general. Prevención de las caídas en personas mayores En todas aquellas personas mayores que no estén hospitalizadas o inmovilizadas, se recomienda el ejercicio físico regular dirigido a mejorar el equilibrio y la fuerza muscular para prevenir las caídas, como ya ha quedado dicho. Lo que es importante es que este ejercicio físico sea prescrito de forma individualizada y dirigido por personal cualificado. Es importante revisar y ajustar la medicación, en especial en los pacientes polimedicados, así como controlar las patologías de base que puedan incrementar el riesgo de caídas. Los programas de intervención multifactorial (en la comunidad y población hospitalizada) que han demostrado eficacia para prevenir caídas incluyen ejercicio físico regular para ganar fuerza muscular y equilibrio, asesoramiento e intervención sobre los riesgos en el hogar, evaluación y atención de la visión y revisión de los tratamientos farmacológicos (modificación o disminución). Se recomienda que estas intervenciones multifactoriales estén implementadas por profesionales sanitarios. Particularmente importante es que, tras de una fractura por caída, a la persona mayor se le debe ofrecer una evaluación multidisciplinar para identificar y minimizar el riesgo futuro de caída y una intervención individualizada con el objetivo de promover su independencia y mejorar su función física y psicológica.

12 Se recomienda preguntar a las personas mayores sobre caídas en el último año y, en particular, es importante preguntar a las que se cayeron sobre frecuencia y lugar de la caída, así como otras características relativas a la caída. En el hogar, las caídas pueden ser evitadas eliminado los obstáculos con los que se pueda tropezar, creando un ambiente seguro (correcta iluminación incluidas las lámparas de iluminación nocturna, alfombrillas antideslizantes en baños y cocina, pasamanos en las escaleras, sillas y sillones estables con reposabrazos sólidos para poder apoyarse al levantarse, ducha en lugar de baño, uso de un asiento en la ducha, etc.). En la calle, es preciso insistir en que el paciente esté siempre atento al andar, ya que puede haber obstáculos (escalones, aceras, etc.), debiendo guardarse una especial precaución con las obras en la calzada, desniveles, frenazos bruscos en transportes públicos, etc. Adicionalmente, es recomendable mantener una correcta graduación de la vista, usar zapatos con suela antideslizante, evitar bebidas que puedan producir mareos, evitar movimientos bruscos de columna o posturas forzadas, evitar tomar diuréticos por la noche por el riesgo de caída al levantarse durante la noche para ir al baño, no utilizar fármacos hipnóticos o ansiolíticos sin un riguroso control médico, utilizar ayudas externas como los bastones o caminadores y favorecer su correcto uso, etc. Prevención y tratamiento farmacológico Básicamente, hay tres estrategias de actuación farmacoterapéutica en la osteoporosis: - Medicamentos antirresortivos. o Sales de calcio y vitamina D o Bisfosfonatos o Anticuerpos anti-rankl o Terapia hormonal estrogénica Terapia de restauración hormonal (Terapia Hormonal Sustitutiva, THS) Moduladores de receptores estrogénicos o Calcitonina - Medicamentos osteoformadores. o Hormona paratiroides y análogos - Medicamentos de acción dual. o Sales de estroncio En la mayoría de los casos estos medicamentos se combinan con suplementos de calcio y vitamina D para mejorar los resultados obtenidos. Medicamentos antirresortivos Sales de Calcio y Vitamina D Retrasan la desmineralización ósea, probablemente porque el aumento de la calcemia inhibe la secreción de hormona paratiroidea. Es importante tener en cuenta que el calcio no es capaz de contrarrestar eficazmente la descalcificación acelerada debida a la falta de estrógenos durante los primeros años de la menopausia. Pasado el período inicial postmenopáusico, el aporte regular de calcio sí es capaz de retrasar significativamente la velocidad de descalcificación y hay datos clínicos que demuestran una reducción significativa de la incidencia de fracturas de cadera en pacientes sometidos a un régimen diario de calcio y vitamina D. Esta última tiene como función terapéutica facilitar la absorción del calcio. Asimismo, se recomienda asociar suplementos de calcio y de vitamina D a los hombres con osteoporosis que estén en tratamiento para prevenir las fracturas por fragilidad. Por otro lado, diversos estudios han demostrado que la asociación de calcio y vitamina D es capaz de prevenir también la osteoporosis inducida por corticosteroides, aunque sigue existiendo una cierta controversia sobre ello.

13 Existe, por tanto, el consenso generalizado de que cualquiera de las opciones de actuación farmacológica preventiva para evitar las fracturas por fragilidad que se indique al paciente debe asociarse a suplementos de calcio y de vitamina D. Los requerimientos diarios de calcio y vitamina D recomendados según población son: - Calcio (considerando todas las fuentes, dieta y suplementos, pero priorizando la dieta): o Mujeres premenopáusicas (19-50 años): mg o Mujeres de 18 años o más, gestantes o en periodo de lactancia: mg o Hombres después de la adolescencia y hasta los 50 años: mg o Mujeres postmenopáusicas (mayores de 50 años): mg o Hombres mayores de 50 años: mg o Osteoporosis establecida o debida a tratamiento con glucocorticoides: mg. o Los pacientes con intolerancia a la leche, limitación de la secreción gástrica por edad, de causa autoinmune o por el empleo fármacos como los agentes como la bomba de protones (omeprazol, etc.) o los anti-h2 (ranitidina, famotidina, etc.), gastrectomía u otras causas, o malabsorción, hacen necesarios los suplementos adicionales de calcio. - Vitamina D: Las cantidades diarias de vitamina requeridas en la prevención de la osteoporosis raramente son cubiertas a través de la dieta y la síntesis cutánea, incluso en áreas de alta insolación, resulta insuficiente para obtener niveles séricos de calcifediol (25-hidroxicolecalciferol) por encima de los 30 ng/ml, necesarios para una respuesta biológica óptima en hueso y otros órganos y tejidos, por lo que puede ser recomendable una suplementación farmacológica con vitamina D. o 800 UI en pacientes con riesgo de déficit de vitamina D (mayores de 50 años, enfermos crónicos o personas institucionalizadas): o 400 UI en: mujeres gestantes de 18 años o más o en periodo de lactancia mujeres premenopáusicas (19-50 años) hombres después de la adolescencia y hasta los 50 años. Bisfosfonatos Son análogos de los pirofosfatos que constituyen la estructura mineral del hueso. Los bisfosfonatos 5 son más resistentes a la hidrólisis enzimática que los propios pirofosfatos, pero no se incorporan a la estructura ósea sino que se adsorben sobre los cristales de hidroxiapatita y, una vez allí inhiben, la acción de los osteoclastos. Los bisfosfonatos se usaron inicialmente en la enfermedad de Paget, pero los buenos resultados en osteoporosis les han convertido en el tratamiento básico para esta última. El primero en demostrar eficacia, en términos de aumento de la densidad ósea y disminución de la incidencia de nuevas fracturas, fue el etidronato pero tiene el inconveniente de que en uso continuado termina interfiriendo con la remineralización y produciendo osteomalacia. Por este motivo los tratamientos han de ser intermitentes. Tras él, han ido apareciendo nuevos derivados más eficaces y seguros (alendronato, risedronato, etc.), con la ventaja adicional de formas de administración semanal, mucho más cómodas para las pacientes e igualmente eficaces que las formas de administración diaria. Todos ellos han demostrado una clara eficacia en el tratamiento y prevención de fracturas óseas ligadas a la osteoporosis, con resultados especialmente brillantes en la osteoporosis inducida por glucocorticoides. En general, la superioridad en prevención de fracturas no ha sido demostrada para ninguno de los agentes en el grupo de bisfosfonatos. 5 El término bisfosfonato es, con frecuencia, sustituido erróneamente por el de bifosfonato o difosfonato. El prefijo bis indica, en química orgánica, la doble sustitución en un mismo átomo de carbono de un resto determinado (en este caso, de ácido fosfónico); es decir, dos restos de ácido fosfónico están anclados a un mismo átomo de carbono. Por el contrario el prefijo bi o di solo indica la existencia de dos restos que pueden estar presentes en cualquier parte de la molécula.

14 El grupo está formado por: - Alendronato (EFG, Alendrocare, Bifoal,Calbion, Fosamax, Lefosan, Semandol ) - Etidronato (Osteum ) - Ibandronato (EFG, Bondenza, Bondronat, Bonviva ) - Risedronato (EFG, Acrel, Actonel, Miosen ) - Zoledronato (Aclasta, Zometa ) A estos, es preciso añadir el pamidronato (EFG, Aredia ), indicado exclusivamente en hipercalcemia de origen tumoral y enfermedad de Paget, y el tiludronato (Skelid ), indicado solo en enfermedad de Paget. El cumplimiento y la persistencia con la terapia (adherencia al tratamiento) con bisfosfonatos para la osteoporosis son bajos, independientemente del fármaco. El cumplimiento y la persistencia son algo mejores, pero todavía a nivel subóptimo, con las pautas semanales de bisfosfonatos en comparación con las pautas diarias de los mismos. Los bisfosfonatos, con las excepciones mencionadas, están indicados para reducir el riesgo de fractura de cualquier localización (vertebral, no vertebral y cadera) en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, en particular el alendronato oral, el risedronato oral y el zoledronato endovenoso. Para reducir el riesgo de fractura vertebral el ibandronato oral, ibandronato endovenoso y el etidronato oral han mostrado ser tambi eficaces. Para reducir el riesgo de fractura no vertebral el ibandronato oral e endovenoso ha demostrado ser eficaz en subgrupos de alto riesgo (T-score en cuello de fémur <-3,0). No hay evidencia en fractura de cadera que permita su recomendación. En general, no se recomienda el uso de bisfosfonatos en mujeres premenopáusicas osteoporóticas, salvo en casos excepcionales. Por lo que respecta a pacientes con tratamiento prolongado con glucocorticoides, las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica sobre Osteoporosis y Prevención de Fracturas por Fragilidad, cuando esté indicado el tratamiento farmacológico para reducir el riesgo de fractura vertebral, incluyen el risedronato oral, el alendronato oral y el zoledronato endovenoso. Para reducir el riesgo de fractura vertebral, también el etidronato oral ha mostrado su eficacia en la osteoporosis inducida por glucocorticoides. El alendronato y etidronato no tienen esta indicación aprobada en España. Las recomendaciones de uso de los bisfosfonatos cuando esté indicado el tratamiento farmacológico para reducir el riesgo de fractura vertebral en varones con osteoporosis, incluyen al risedronato oral, el alendronato oral y el zoledronato endovenoso. Sin embargo, el alendronato no tiene esta indicación aprobada en España. En general, la duración del tratamiento de los bisfosfonatos se recomienda que no exceda de 10 años. Un inconveniente general de los bisfosfonatos es que se absorben muy mal por vía oral, lo que obliga a administrarlos en ayunas. Además, existe el riesgo de esofagitis (por retención de la forma oral sólida en el esófago), por lo que deben tomarse de pie y con un vaso de agua, para asegurar el tránsito digestivo adecuado. Otras precauciones generales de uso de los bisfosfonatos consisten en la recomendación de mantener una buena higiene bucodental, especialmente en los bisfosfonatos endovenosos, evitar el uso de los bisfosfonatos durante la gestación y en aquellas mujeres que planifiquen un embarazo. Se han publicado los casos notificados de efectos adversos oculares durante la utilización de bisfosfonatos (Anónimo, 2003), por lo que los pacientes que presenten pérdida de visión o dolor ocular deben acudir inmediatamente a su médico para derivar a consulta de oftalmología. Los casos de conjuntivitis inespecífica raramente requieren tratamiento y normalmente disminuye en su intensidad al mantener el tratamiento con bifosfonato. Más de un efecto ocular puede presentarse al mismo tiempo, por ejemplo, episcleritis junto con uveítis. En algunos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con el bisfosfonato para aliviar la inflamación ocular. La FDA registró (FDA, 2004) varios casos notificados espontáneamente de osteonecrosis asociados al uso de bisfosfonatos como pamidronato disódico y ácido zoledronato. En una

15 nota posterior de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, 2005), indicaba que los casos notificados presentan características comunes:? La especificidad por la zona del maxilar frente a otras localizaciones de osteonecrosis, que están prácticamente ausentes (cadera, fémur).? Los casos incluyen pacientes oncológicos con afectación ósea? En un elevado porcentaje de los casos existen antecedentes de procedimientos dentales (fundamentalmente extracciones dentarias) durante el tratamiento con bifosfonatos. En definitiva, la AEMPS recomendó que los pacientes con cáncer que vayan a comenzar un tratamiento con bifosfonatos por vía intravenosa deben: - Antes de iniciar el tratamiento, someterse a una revisión dental. - Mientras estén recibiendo tratamiento con bifosfonatos por vía intravenosa, evitar intervenciones dentales invasivas, ya que si el paciente desarrolla una ONM durante el tratamiento con bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar el cuadro clínico. Igualmente, en el caso de pacientes que requieran intervenciones dentales, se recomienda interrumpir el tratamiento durante un tiempo como medida de precaución, teniendo en cuenta la situación clínica individual de cada paciente. La AEMPS advertía (AEMPS, 2011) en 2011 que los bisfosfonatos se asocian con un incremento del riesgo de aparición de fracturas atípicas de fémur, haciendo las siguientes recomendaciones a los profesionales sanitarios: - En pacientes tratados con bisfosfonatos que puedan presentar una fractura atípica femoral, examinar ambas extremidades ya que frecuentemente son bilaterales. - En caso de que se sospeche la aparición de una fractura atípica de fémur, valorar la suspensión del tratamiento con bifosfonato de acuerdo a la situación clínica del paciente. - Reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento con bisfosfonatos en cada paciente, particularmente después de 5 años de tratamiento. Este tipo de fracturas se presentan con una frecuencia muy baja en pacientes que usan bisfosfonatos, fundamentalmente para el tratamiento de la osteoporosis, habiéndose estimado que por cada 100 fracturas femorales que previenen el tratamiento con bifosfonatos, se produciría 1 fractura atípica de fémur. Estas fracturas atípicas pueden presentarse sin un traumatismo previo, o siendo este mínimo, y pueden aparecer semanas o meses antes de una fractura completa de fémur. El mecanismo por el que los bisfosfonatos producirían este tipo de fracturas no está bien determinado, aunque se postula que estaría relacionado con la supresión del recambio óseo que producen los bisfosfonatos. La información procedente de las notificaciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas indica que, si bien una gran mayoría de los casos se notifican en relación con el uso de alendronato en osteoporosis, también se han notificado casos con otros bisfosfonatos utilizados en esta misma indicación. Adicionalmente, aunque en mucha menor medida, se han notificado casos relacionados con el uso de bisfosfonatos en indicaciones oncológicas y en enfermedad de Paget. Los datos son muy escasos en cuanto a la aparición de fracturas atípicas en localizaciones diferentes al fémur. No se han establecido factores de riesgo específicos para este tipo de fracturas, aunque se ha propuesto como principal factor el tratamiento prolongado con bisfosfonatos (si bien se han observado algunos casos en tratamientos cortos). Otros posibles factores de riesgo propuestos incluyen tratamientos concomitantes, en particular glucocorticoides o inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y derivados), presencia de comorbilidad como diabetes mellitus o artritis reumatoide y posibles factores genéticos. Agentes anti-rankl El único agente actualmente disponible en clínica es el denosumab (Prolia ), un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente al RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), impidiendo la unión al receptor (RANK) y, con ello, la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, así como

16 la activación de los osteoclastos maduros, acortando su vida útil. Como resultado, impide la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea, lo cual se traduce en una reducción de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical. Carece de afinidad hacia otros sustratos, relacionados o no con la familia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). El denosumab ha sido autorizado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, así como para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas. La eficacia clínica de la administración semestral de 60 mg denosumab por vía subcutánea ha quedado claramente demostrada en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, al reducir en un 68% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y en un 40% la de fracturas no vertebrales a lo largo de tres años, en relación al placebo; en dicho periodo incrementó la densidad mineral ósea en 9,4% vs. 0,6% con placebo en espina lumbar, y del 5,0% vs. -1,4% en la cadera. Este claro efecto diferencial también fue observado en grupos de mujeres con alto riesgo de fracturas. Varios estudios clínicos de fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y simulados, y controlados con un comparador activo (alendronato), aunque de menor duración (1 año), han mostrado la superioridad del denosumab sobre alendronato oral, en términos de mejora de la densidad mineral ósea (con diferencias significativas del 0,6-1,2%, según la localización). Desde el punto de vista toxicológico, el denosumab parece ser razonablemente bien tolerado. Aunque se han descrito frecuentemente infecciones de los tractos urinario y respiratorio, ciática, cataratas, estreñimiento, erupción cutánea y dolor en las extremidades, menos del 1% de los pacientes estudiados durante tres años suspendió el tratamiento debido a efectos adversos relacionados con el medicamento, y la incidencia de eventos adversos graves encontrada entre los tratados con denosumab no difirió de la observada con placebo. Por otro lado, hay estudios comparando las preferencias de los pacientes entre este fármaco y el alendronato oral, claramente favorables al denosumab. La eficacia del desosumab en hombres con cáncer avanzado de próstata y sometidos a supresión androgénica también ha sido contrastada en un amplio ensayo clínico controlado con placebo, llevado a cabo a lo largo de cinco años, tres de ellos con tratamiento, incluyendo pacientes cn historial de fracturas vertebrales. Los resultados mostraron diferencias en la densidad mineral ósea de 5-7% vs. placebo en diversas localizaciones al segundo año de tratamiento, diferencias que aumentaron al 6-8% el tercero, mientras que la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue del 1,5% vs. 3,5%. Los efectos diferenciales del denosumab se mantuvieron al considerar aisladamente diferentes subgrupos: ancianos, historial de fracturas previas, muy baja densidad mineral ósea o niveles elevados de C-telopéptido y de fosfatasa alcalina. Terapia hormonal estrogénica Terapia de restauración hormonal (THS) Su efecto principal consiste en retrasar la desmineralización del hueso. El mecanismo no se conoce bien, pero se cree que es una reacción directa sobre el hueso porque se han descubierto receptores de estrógenos en los osteoblastos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) modificó en 2004 las condiciones de autorización de todos los medicamentos utilizados en terapia hormonal de sustitución (THS) y, en lo referente a su utilización en osteoporosis, afirmaba que el balance beneficio/riesgo de la THS se considera desfavorable para la prevención de osteoporosis como tratamiento de primera línea a largo plazo. Por tanto, a pesar de la efectividad de la THS en la prevención de osteoporosis, el riesgo para su uso a largo plazo hace que la THS no deba contemplarse como terapia de primera línea, pero se mantiene como una opción para mujeres postmenopáusicas con elevado riesgo de fracturas que no respondan o no toleren otros trata-

17 mientos alternativos para la prevención de osteoporosis o en las que los tratamientos alternativos no estén indicados. En estos casos, deben de valorarse minuciosamente los posibles beneficios frente a los riesgos potenciales antes de comenzar el tratamiento. Estas consideraciones fueron revalidadas en 2008 por la AEMPS. La THS con estrógenos solos no supone un mayor riesgo de cáncer de mama, sin embargo aumenta el sangrado vaginal irregular y el riesgo de cáncer endometrial y, en concreto, el uso de estrógenos equinos conjugados aumenta significativamente el riesgo de ictus. Por su parte, los riesgos asociados al uso de la THS que combina estrógenos y progestágenos son tromboembolismo, eventos cardiovasculares, cáncer de mama, deterioro cognitivo, demencia, alteraciones de la vesícula biliar, cáncer de ovario y de endometrio. En términos clínicos, la combinación de estrógenos y progestágenos en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, incrementa la densidad mineral ósea (DMO) en cualquier localización y previene las fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. Sin embargo, el efecto de la THS con estrógenos solos en la prevención de fracturas en mujeres con bajo riesgo de fractura es más incierto, especialmente en el caso de fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales. Algo similar puede decirse sobre la eficacia de la THS en pacientes con tratamiento prolongado con glucocorticoides y osteoporosis, en los que ha demostrado eficacia en cuanto a incrementar la DMO en la columna vertebral, pero no en la cadera. En mujeres con fallo ovárico prematuro y/o menopausia temprana la THS estaría indicada en la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Aun cuando esté indicada, no es aconsejable el uso de la THS (con estrógenos y progestágenos) más de 5 años, a partir de los 50 años. Si procede, debe iniciarse a dosis bajas (con cantidades de estrógeno equivalentes a parches de 25 µg) y si es necesario puede incrementarse la dosis. En mujeres con útero intacto se recomienda la THS que combina estrógeno y progestágeno. La dosis de progestágeno se debe ajustar en función de la dosis de estrógeno administrada y la pauta de tratamiento. Por el contrario, en mujeres sin útero o histerectomizadas se recomienda la THS con estrógenos solos; sin embargo, en aquellos casos en que la histerectomía fue motivada por un cáncer de endometrio, la THS debe combinar estrógenos y progestágenos. En cualquier caso, la pauta combinada continua no debe iniciarse hasta un año después de establecida la menopausia. En general, la THS no se recomienda en mujeres postmenopáusicas mayores de 65 años. Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM, Selective Estrogen Receptor Modulators) Retrasan la desmineralización ósea. Se han descubierto dos subtipos de receptores intracelulares de estrógenos, el alfa (? ) y el beta (?), que se encuentran en diferentes concentraciones y localizaciones en los distintos tejidos del organismo. A nivel óseo, los recetores beta (R?) se encuentran principalmente en el hueso esponjoso en desarrollo, mientras que los R? se concentran en mayor medida en el hueso cortical. Los SERM utilizados en osteoporosis producen efectos estrogénicos típicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, producen efectos antiestrogénicos, aunque esto se traduce en un efecto uterotrófico de escasa entidad. El primero en ser comercializado fue el raloxifeno (EFG, Evista, Optruma ). Estudios realizados a 24 meses muestran incrementos del 1,2-2% en la densidad ósea total corporal, con elevaciones del 1,3 al 2,4% en las localizaciones de espina lumbar y de cadera. También produce modificaciones en los marcadores biológicos del ciclo óseo similares a los obtenidos con estrógenos, y efectos favorables sobre los lípidos plasmáticos, aunque en este caso menos marcados que con estrógenos, especialmente en lo que se refiere a HDL. Además, ha demostrado ser eficaz en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas, aunque es más cuestionable la eficacia del raloxifeno en la prevención de fracturas de cadera o de muñeca.

18 No induce activación del endometrio ni parece estar relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama. De hecho, en las mujeres postmenopáusicas osteoporóticas, el tratamiento con raloxifeno parece disminuir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Sin embargo, no debe administrarse en mujeres con riesgo elevado de enfermedad tromboembólica venosa, ni en mujeres premenopáusicas o con sangrado uterino no diagnosticado; tampoco se recomienda en mujeres con síntomas climatéricos intensos (sofocos). El tratamiento con raloxifeno es bien tolerado. Los efectos secundarios más frecuentes descritos en la terapia con raloxifeno han sido sofocos, calambres en miembros inferiores y la aparición de un leve edema periférico. El efecto adverso grave más común es el incremento en el riesgo de episodios de trombosis venosa profunda, que casi se triplica. También es mayor el riesgo, en relación al placebo, de embolismo pulmonar, trombosis venosa y eventos cardiovasculares leves como dolor anginoso, palpitaciones, taquicardia y vasodilatación. No debe prolongarse el tratamiento con raloxifeno durante más de 8 años, hasta disponer de más datos de seguridad. El bazedoxifeno (Conbriza ) está estrechamente relacionado con el raloxifeno. Ha mostrado incrementar significativamente frente al placebo la densidad mineral ósea, tanto vertebral (1,1-1,4%) como en otras localizaciones (1,3-1,8%) tras dos años de tratamiento, en términos no inferiores al raloxifeno (1,5% y 1,7%, respectivamente). Aún más importante, el bazedoxifeno ha demostrado reducir la incidencia de fracturas vertebrales en un 37-42% frente a placebo, en la misma línea que raloxifeno (42%). No obstante, esta reducción solo alcanzó representatividad estadística en mujeres con historial previo de fracturas. Por otro lado, la dosis de 20 mg/día de bazedoxifeno demostró superioridad estadística en la prevención de fracturas no vertebrales en pacientes con alto riesgo (Tscore < -3,0 en DMO en cuello femoral), con reducción del riesgo relativo del 50% frente a placebo y del 44% frente a raloxifeno 60 mg/día. En general, es un medicamento aceptablemente tolerado por los pacientes, siendo los efectos adversos más comunes los sofocos y los calambres musculares, en línea con lo observado con raloxifeno. En este sentido, hay algunos datos clínicos que apuntan a los beneficios de un uso combinado con suplementos estrogénicos, para reducir la incidencia de los sofocos y los calambres, sin producir estimulación mamaria o endometrial. En definitiva, los SERM pueden considerarse como una interesante alternativa a los estrógenos, aunque con efectos menos marcados sobre la densidad mineral ósea que los bisfosfonatos, la hormona paratiroidea o el estroncio, pero con un perfil más beneficioso que estos últimos sobre los lípidos sanguíneos. Calcitonina Retrasa la desmineralización. Es una hormona que interviene en la regulación natural del metabolismo óseo del calcio y su acción principal es la inhibición de los osteoclastos. La eficacia de la calcitonina en la conservación de la masa ósea es parecida a la de los estrógenos, aunque los efectos indeseables a largo plazo son menores. El hecho de que alivia el dolor de origen óseo es una ventaja adicional para algunos pacientes. Se suele administrar un suplemento de calcio para evitar hiperparatiroidismo secundario. La calcitonina de salmón nasal (Almirall, Hubber, Calsynar, Miacalcic, Oseototal, Ospor, Osteobion, Tonocalcin ) y la parenteral (Almirall, Hubber, Calsynar, Carbicalcin, Miacalcic ), reducen significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, especialmente en cuadros graves; aunque ha demostrado efecto analgésico en el dolor de espalda asociado a fractura vertebral no se recomienda su uso en esta indicación. Por otro lado, no ha mostrado su eficacia en prevenir las fracturas no vertebrales en estas pacientes, ni en pacientes con tratamiento prolongado con glucocorticoides, ni en varones con osteoporosis. Con la calcitonina de salmón nasal, más del 30% de los pacientes presentan irritación nasal. Hay casos de sangrado nasal (<15%), otros síntomas nasales (<15%) y úlcera nasal (<5%); otros efectos adversos frecuentes son el dolor de cabeza y la rubefacción. Sin embargo, la mayor parte de estos efectos son moderados y no es necesario interrumpir el

19 tratamiento. Con la calcitonina inyectable, los efectos adversos son más frecuentes son náuseas y vómitos (<40%), rubor (<35%) y reacciones cutáneas en el sitio de la inyección (<10%). Los efectos adversos graves son excepcionales. Tras una revisión europea del balance beneficio-riesgo, el comité científico (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado (EMA, 2012) que los medicamentos que contienen calcitonina solo se utilicen en tratamientos de corta duración debido a que algunos datos indican que tras tratamientos prolongados se incrementa ligeramente el riesgo de tumores o cánceres. Este hecho, unido a la disponibilidad de otras alternativas terapéuticas, desaconseja la utilización de calcitonina para el tratamiento de osteoporosis, única indicación que tienen las calcitoninas de administración intranasal. Hasta que se adopte la decisión final por parte de la Comisión Europea, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha recomendado (AEMPS, 2012) como medida de precaución no iniciar nuevos tratamientos para la indicación de osteoporosis y revisar los tratamientos actuales en pacientes con osteoporosis, valorando posibles alternativas terapéuticas. El tratamiento con calcitonina inyectable debe limitarse a periodos cortos de tratamiento en enfermedad de Paget, prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina e hipercalcemia causada por cáncer. El análisis de todos los datos disponibles ha mostrado que, aunque el número de casos de tumores identificados fue bajo, existe un ligero incremento del riesgo de tumores en pacientes que recibieron durante un tiempo prolongado calcitonina, sin que se haya asociado a un determinado tipo de tumor. El riesgo absoluto en comparación con los pacientes que recibieron placebo osciló entre el 0,7% y el 2,4% en los ensayos clínicos realizados a largo plazo con la calcitonina intranasal. Aunque no es posible determinar el mecanismo biológico de este ligero incremento del riesgo, los resultados de diferentes estudios experimentales publicados y algunos datos de los ensayos clínicos podrían sugerir un efecto sobre la progresión tumoral en personas que han desarrollado por otro motivo algún tipo de tumor. Teniendo en cuenta la eficacia limitada de la calcitonina en comparación con otros tratamientos disponibles para reducir el riesgo de fracturas vertebrales en la osteoporosis postmenopáusica, el CHMP concluyó que los beneficios del uso de calcitonina en esta indicación no superan los riesgos. Por tanto, ha recomendado que las presentaciones con solución para pulverización intranasal, únicamente indicadas para el tratamiento de la osteoporosis, sean retiradas del mercado. Para el resto de las indicaciones autorizadas, como en enfermedad de Paget, prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina e hipercalcemia causada por cáncer, el balance beneficio-riesgo de calcitonina por vía parenteral permanece favorable, pero se recomienda que el tratamiento se limite al periodo de tiempo más corto posible. Para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Paget se recomienda limitar el uso de calcitonina parenteral a una segunda línea de tratamiento en pacientes que no respondan a tratamientos alternativos o para aquellos en los que estos tratamientos no son adecuados (por ejemplo, en aquellos con insuficiencia renal grave). El tratamiento no debe superar los 3 meses, a menos que se den circunstancias excepcionales, en las que el tratamiento puede ser ampliado a 6 meses. La repetición intermitentemente del tratamiento puede valorarse si los beneficios potenciales superan los riesgos. Para la prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, como en el caso de pacientes con fracturas osteoporóticas recientes, el tratamiento con calcitonina parenteral deberá tener una duración limitada a 2-4 semanas. En definitiva, la AEMPS ha recomendado no iniciar nuevos tratamientos con calcitonina intranasal, revisar el tratamiento de los pacientes que actualmente utilizan calcitonina intranasal y valorar el cambio a otras alternativas terapéuticas, sin que sean necesarias otras acciones o pruebas complementarias que no se justifiquen clínicamente. También establece que el tratamiento con calcitonina inyectable para las indicaciones autorizadas debe limitarse al periodo de tiempo más corto posible y usando la dosis mínima eficaz; por

20 su parte, los pacientes que reciban tratamiento con calcitonina para la osteoporosis deberán acudir a su médico habitual para decidir la mejor alternativa de tratamiento. Medicamentos osteoformadores Hormona Paratiroidea y derivados La hormona paratiroidea, parathormona o PTH (Preotact ) y sus fragmentos, como la teriparátida (Forsteo ), han demostrado ser potentes estimuladores de la formación y resorción óseas, pudiendo tanto incrementar como disminuir la masa ósea, según las circunstancias fisiopatológicas de la persona. En este sentido, la pauta de liberación (o administración) es crítica para sus efectos sobre el metabolismo óseo. La administración diaria en forma subcutánea de PTH estimula la formación ósea pero tiene diferentes efectos sobre la resorción ósea y la masa ósea. Los efectos anabólicos o catabólicos de la PTH parecen depender de la magnitud de la alteración de los niveles de PTH. Cuando los niveles de PTH están crónicamente elevados, como ocurre en los estados hiperparatiroideos, o cuando se realizan infusiones IV de PTH, se aprecia una pérdida de masa ósea, debido a la existencia de un predominio de la actividad de resorción sobre la de formación. En cambio, cuando se producen incrementos intermitentes de PTH plasmática, como se consigue mediante la administración exógena en forma de inyecciones subcutáneas diarias, se observa un aumento de la actividad de formación ósea. Los datos clínicos indican que la PTH es capaz de reducir sustancialmente el riesgo sufrir fracturas óseas vertebrales y no vertebrales por parte de mujeres postimenopáusicas con osteoporosis, durante periodos prolongados; sin embargo, no hay pruebas de su efecto en la prevención de fracturas de cadera. Esta actividad parece tanto más relevante cuanto mayor es el riesgo de fractura en las pacientes (T-score? 3). En términos de densidad mineral ósea, la hormona paratirodea es capaz de incrementarla en un 6,5%. Aunque este valor es algo inferior al de la teriparátida, los resultados clínicos relativos a la reducción del riesgo de fractura ósea vertebral, son muy similares. La teriparatida ha demostrado ser eficaz en la reducción del riesgo de fractura vertebral en la osteoporosis inducida por glucocorticoides, así como en la reducción del riesgo de fractura vertebral y no vertebral en varones con osteoporosis. No se recomienda el uso de teriparatida ni PTH en mujeres en edad fértil sin medidas anticonceptivas, ni en personas que hayan recibido radioterapia previa, siendo aconsejable la monitorización de calcemia en los casos tratados con PTH. La duración del tratamiento con estos fármacos no debe superar los 24 meses. Medicamentos de acción dual Sales de Estroncio El ranelato de estroncio (Osseor, Protelos ) aumenta la formación de hueso a través de la potenciación de la replic ación de las células precursoras de osteoblastos, así como del incremento de la síntesis de colágeno y de otras proteínas no colagénicas por los osteoblastos maduros. Por otro lado, parece reducir la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y su actividad resortiva. La fracción activa del fármaco está formada por los dos átomos de estroncio de la moléc u- la, aunque no se conoce con detalle su mecanismo específico de la acción. El estroncio es capaz de sustituir al calcio y, en tal condición calciomimética, podría provocar una reducción de la secreción de hormona paratiroidea. Asimismo, algunos de los efectos del estroncio parecen estar mediados por la acción agonista parcial sobre los receptores sensibles al calcio (CaR) presentes en células tanto óseas como de otro tipo. En términos clínicos, el ranelato de estroncio oral ha demostrado ser eficaz en la reducción de las fracturas vertebrales y no vertebrales en las mujeres postmenopáusicas osteoporó-