Utilidad de la Fosfatasa Alcalina Ósea en la detección de metástasis óseas por cáncer de próstata Dr. Mateo Márquez Molinos Dr. Tomas Posada Valencia

Transcripción

1 MENCIÓN DE HONOR PREMIO PABLO GÓMEZ MARTÍNEZ Utilidad de la Fosfatasa Alcalina en la detección de metástasis óseas por cáncer de próstata Dr. Mateo Márquez Molinos Dr. Tomas Posada Valencia Resumen Objetivo: Determinar la utilidad clínica de la fosfatasa alcalina ósea (FAO) para detectar o descartar metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. Materiales y métodos: Entre Noviembre de 2001 y Julio de 2003 se evaluaron 111 pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. El estudio de metástasis óseas se hizo por sospecha clínica, valor de PSA superior a 10 ng/ml o un score de Gleason superior a 7. El estudio se realizó con gamagrafía ósea. A estos pacientes se les realizó además medición de FAO en suero, con un valor de referencia igual o superior a 30 ng/ml. Se realizó medición de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la fosfatasa alcalina ósea comparándola con el gold estándar: gamagrafía ósea. Resultados: Se evaluaron 111 pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. La edad promedio de los pacientes fue de 69,7 años (50-83 años). El valor promedio de FAO fue de 29,28 ng/ml (9-56 ng/ml). En 31 pacientes la gamagrafía ósea fue positiva. De estos 31 pacientes, 26 pacientes tuvieron FAO positiva y 5 negativa. En 80 pacientes la gamagrafía ósea fue negativa. De estos 80 pacientes, la FAO fue positiva en 17 y fue negativa en 63. Pontificia Universidad Javeriana Hospital Universitario San Ignacio Unidad de Urología La sensibilidad de la prueba fue de 83.8%. La especificidad fue de 78%. El valor predictivo positivo fue de 60% y el valor predictivo negativo fue de 92%. Conclusiones: La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de gran utilidad en el estudio del paciente con cáncer de próstata en quien se sospechan metástasis óseas ya sea para confirmar o para descartar la presencia de estas. Introducción El cáncer de próstata es el cáncer mas comúnmente diagnosticado en el hombre y es la segunda causa de muerte por cáncer en varios países del mundo incluyendo Colombia. Entre el 60 y el 65% de estos cánceres se diagnostican en mayores de 65 años. En las últimas décadas se ha demostrado un aumento en la expectativa de vida, encontrándose en 1990 una población mundial de mayores de 65 años cercana al 13% y se estima que este grupo de edad dentro de 15 años corresponderá al 20% de la población mundial 11,12,13. Aproximadamente el 40% de los nuevos cánceres encontrados, presentan metástasis ARTÍCULO ORIGINAL 27

2 28 óseas en el momento del diagnóstico, y la muerte debida a cáncer de próstata en la gran mayoría de los casos es secundaria a enfermedad metastásica (estadio D2). La sobreviva de estos pacientes es aproximadamente de 5 a 8 años posterior al diagnóstico 12,13. En la actualidad, la indicación de realizar gamagrafía ósea para identificar la presencia de metástasis óseas por cáncer de próstata, se basa en los síntomas del paciente (presencia o no de dolores óseos), grado histológico del tumor, estadío local del tumor y en los valores de PSA. Se ha encontrado que en pacientes con valores de PSA por debajo de 10ng/ml la probabilidad de presentar metástasis óseas, en ausencia de sintomatología sugestiva, es muy baja. De esta manera el PSA es el mejor predictor de los resultados de la gamagrafía ósea 1,3,12,13. De igual manera se ha demostrado que pacientes con cáncer de próstata con valores de PSA por encima de 30 ng/ml, tienen una gamagrafía ósea positiva en más del 95% de los casos. Para pacientes con PSA entre 10 y 30 ng/ml la presencia de metástasis varia entre 80 y 90% 1,3,4,10,12. La fosfatasa alcalina ósea es una isoenzima que corresponde al 40% de la fosfatasa alcalina total y es un indicador de actividad metabólica de osteoblastos y se correlaciona con metástasis osteoblásticas. Es útil para el diagnóstico y seguimiento de metástasis óseas en cáncer de próstata 1,3,4. Los valores de fosfatasa alcalina ósea en la población sana varían entre 6-18 ng/ml (12 ± 6). En pacientes con hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata no metastásico (M0) los valores son similares a los de la población sana. Los valores significativos para metástasis son por encima de 30 ng/ml. Por encima de este valor, la correlación con gamagrafías óseas positivas es superior al 90% 1,3,4. Los pacientes en quienes se sospecha metástasis óseas por cáncer de próstata, el uso de la fosfatasa alcalina ósea reduce según diferentes estudios, el número de gamagrafías óseas innecesarias en un 75%, ahorrando así aproximadamente 120 millones de dólares al año 1,3,4. En el presente estudio, se realiza un análisis de la utilidad de la fosfatasa alcalina ósea para la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata, comparándola con el gold estándar actual: la gamagrafía ósea. Materiales y métodos Entre Noviembre de 2001 y Julio de 2003 se analizaron 111 pacientes con diagnostico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. Los pacientes fueron evaluados en el Hospital San Ignacio, Centro Oncológico Javeriano y Hospital Central de la Policía. Las indicaciones por las cuales se inicio la búsqueda de metástasis fueron: PSA con valores superiores a 10 ng/ml, sintomatología y hallazgos al examen físico sugestivos de metástasis o score de Gleason superior a 7. Fueron excluidos para el presente estudio todos los pacientes con enfermedades óseas metabólicas: enfermedad de Paget, osteodistrofia renal, hiper-paratiroidismo o hipertiroidismo, y pacientes con diagnostico de otro tipo de cáncer sincrónico con el de próstata. A todos los pacientes se les realizó gamagrafía ósea en busca de metástasis y a su vez se les determinó el valor de fosfatasa alcalina ósea en sangre, teniendo como referencia valores iguales o superiores a 30 ng/ml para ser considerada positiva para metástasis. Todos los casos fueron diagnosticados por biopsia transrrectal de próstata y la lectura de la misma fue realizada por los patólogos de los diferentes centros. La gamagrafía fue realizada en las mismas instituciones donde se valoraban los pacientes y fue informada por especialistas en medicina nuclear y revisada en la consulta por los urólogos tratantes de los pacientes. La fosfatasa alcalina ósea fue medida en 3 laboratorios clínicos de referencia de los centros de atención, los cuales utilizaron el mismo kit y técnica de medición. Con los datos obtenidos se realizó medición de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo

3 negativo de la prueba, comparándola con el gold estándar, la gamagrafía ósea y de esta manera se estableció su utilidad clínica en este grupo de pacientes. Resultados En total se evaluaron 111 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata confirmado. El promedio de edad fue de 69,7 años (rango entre 50-83). El grupo poblacional principal correspondió a hombres entre 60 y 80 años. (Tabla 1). Tabla No. 1. Distribución de pacientes de acuerdo a grupos de edad Edad (años) No. % , , ,2 > ,2 Total % El promedio del valor de PSA fue de 31,65 ng/ml (rango entre 6-423). El principal grupo correspondió a valores de PSA entre 31 y 100 ng/ml.(36%) (Tabla 2). Tabla No. 2. Distribución de pacientes de acuerdo a rangos de PSA PSA (ng/ml) No. % < ,1 11 a ,2 21 a ,7 31 a > ,9 Total % El valor promedio de fosfatasa alcalina ósea fue de 21,28 ng/ml (rango entre 9-56). El número de gamagrafías óseas positivas y negativas de acuerdo a la clasificación de Gleason se describe en la Tabla 3. De igual manera el número de pacientes con fosfatasa alcalina ósea positiva y negativa de acuerdo a la clasificación de Gleason se describe en la Tabla 3. El principal grupo de gamagrafías óseas positivas correspondió a la clasificación de Gleason El principal grupo de fosfatasa alcalina ósea positiva (valores superiores a 30 ng/ml) correspondió a la clasificación de Gleason y con valor similar, seguidas de la clasificación El número de gamagrafías óseas y fosfatasas alcalinas óseas positivas y negativas de acuerdo a la edad se describe en la Tabla 4. El principal grupo de edad con gamagrafía ósea y fosfatasa alcalina ósea positivas fue el de los mayores de 70 años. El numero de gamagrafías óseas y fosfatasa alcalina ósea de acuerdo a los rangos de PSA se describe en la Tabla 5. El principal grupo de gamagrafías óseas y fosfatasa alcalina ósea positivas correspondió al rango de PSA entre 31 y 100 ng/ml. En 31 pacientes la gamagrafía ósea fue positiva. De estos 31 pacientes, 26 pacientes tuvieron FAO positiva y 5 negativa. En 80 pacientes la gamagrafía ósea fue negativa. De estos 80 pacientes, la FAO fue positiva en 17 y fue negativa en 63. Tabla No. 3 ósea de acuerdo a escala de Gleason Gleason No % Gamagrafía F.A.O TOTAL % % La sensibilidad de la prueba fue de 83.8%. La especificidad fue de 78%. El valor predictivo positivo fue de 60% y el valor predictivo negativo fue de 92%. Se tomo como prueba gold estándar la gamagrafía ósea. (Tabla 6). 29

4 30 Discusión Tabla No. 4 ósea de acuerdo a edad Edad No % Gamagrafía F.A.O > TOTAL % % Tabla No. 5 ósea de acuerdo a PSA PSA No % Gamagrafía F.A.O. < a a a > TOTAL % % Tabla No. 6 Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo de la fosfatasa alcalina ósea SENSIBILIDAD 83.8% ESPECIFICIDAD 78% V.P.P 60% V.P.N 92% La fosfatasa alcalina ósea es un indicador de actividad osteoblástica, pero específicamente en cáncer de próstata puede estar elevada debido a dos factores principales, ambos relacionados con enfermedad metastásica: invasión tumoral o remodelación ósea después de tratamiento. En el presente estudio el factor evaluado es la invasión tumoral al hueso, asociado a actividad elevada de la isoenzima. En otros estudios que no hacen parte del objetivo del presente, se evalúa su utilidad para el seguimiento de la enfermedad metastásica. Siempre se debe tener en cuenta que hay otras entidades, específicamente las enfermedades metabólicas óseas, que pueden alterar la actividad de la fosfatasa alcalina ósea y estas se deben tener en cuenta en el momento de utilizar la prueba, como diagnósticos diferenciales. En el presente estudio los pacientes con dichas enfermedades fueron excluidos. La gamagrafía ósea se ha considerado el gold estándar en la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata. Nuestros resultados informan una sensibilidad del 83,8% y una especificidad de 78% datos que son similares a los descritos en la literatura para la gamagrafía ósea 1,2.3,4,12. En los estudios previamente realizados se evalúa la sensibilidad y especificidad de la prueba en conjunto con el PSA mostrando una sensibilidad del 95%. Nuestro estudio es el primero en la literatura que aporta información de la fosfatasa alcalina ósea evaluada sola, sin el PSA, aportando unos resultados estadísticamente significativos para considerarla de utilidad en la detección de metástasis óseas, ya que su sensibilidad y especificidad son similares a las reportadas en la literatura para la gamagrafía ósea. Hay otros resultados que nos dan una ayuda en el paciente con cáncer de próstata para sospechar enfermedad metastasica y que corroboran lo reportado previamente en estudios sobre PSA, edad, escala de Gleason y metástasis óseas 1,2,3,4. La mayor incidencia de metástasis óseas se encontró en los grupos de mayor edad (mayores de 70 años), en los grupos con valores de Gleason mayores (3 + 3, y 3 +4) y en los grupos con PSA superiores a 30 ng/ml y obviamente en el grupo de PSA superior a 100 ng/ml. El factor interesante del presente estudio es que en dichos grupos de mayor riesgo, la fosfatasa alcalina ósea fue positiva en los mismos grupos en los que la gamagrafía ósea fue positiva, confirmando la utilidad de la prueba evaluada en la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata. En nuestro estudio la fosfatasa alcalina ósea fue capaz de detectar metástasis óseas

5 de cáncer de próstata en los grupos de riesgo, ya descritos en la literatura previamente, y es igual de útil y sensible que la gamagrafía ósea para detectarlas. Puede considerarse una herramienta que puede acompañar a la gamagrafía ósea y a la clínica en el estudio de enfermedad metastasica ósea en cáncer de próstata. Se necesitan más estudios en el futuro evaluando esta prueba para poder considerar su uso como reemplazo de la gamagrafía como prueba estándar en el estudio de enfermedad metastásica en cáncer de próstata. Conclusiones La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de alta sensibilidad y especificidad para el estudio de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. Su sensibilidad y especificidad para detectar enfermedad metastasica, son similares a las reportadas en la literatura para la gamagrafía ósea. Su utilidad es igual que la gamagrafía ósea para detección de metástasis óseas en los grupos de riesgo (PSA superior a 30 ng/ml, score de Gleason alto). Se necesitan más estudios de la fosfatasa alcalina ósea en metástasis de cáncer de próstata para poder considerar la prueba de uso rutinario y considerarla como el estándar en reemplazo de la gamagrafía ósea en el estudio de estos pacientes. La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de gran utilidad en el estudio de pacientes con cáncer de próstata en quienes se sospecha la presencia de metástasis óseas. Bibliografía 1. Morote J, Lorente J, Encabo G. Prostate Carcinoma staging. Clinical utility of bone alkaline phosphatase in addition to prostate specific antigen. Cancer 1996; 78: Smith J, Lange P, Janknegt R, Abbou C, DeGery A. Serum markers as a predictor of response duration and patient survival after hormonal theraphy for metastasic carcinoma of the prostate. J Urol 1997; 157: Lorente J, Valenzuela H, Morote J, Gelabert A. Serum bone alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients. Eur J Nucl Med 1997; 26: Raventos C, Lorente J, Encabo G, Valenzuela H, Morote J. Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in detection of metastasis in prostate cancer. J Urol 1996; 155: Stokkel M, Zwinderman A, Zwartendijk J, Pauwels E, Eck-Smith B. The value of pretreatment clinical and biochemical parameters in patients with newly diagnosed untreated prostate carcinoma and no indications for bone metastases on the bone scintigram. Eur J Nucl Med 1997; 24: Nakashima J, Choichiro O, Nishiyama T, Mototsugu O, Takashi O, Hirotaka A, Tachibana M, Murai M. Prognostic value of alkaline phosphatase flare in patientes with metastasic prostate cancer treated with endocrine therapy. Urology 2000; 56: Berruti A, Dogliotti L, Bitossi R, Fasolis G, Gorzegno G, Bellina M, Torta M, Porpiglia F, Fontana D, Angeli A. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastasic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol 2000; 164: Pelger R, Lycklama a Nijeholt G, Zwinderman A, Papapoulos S, Hamdy N. The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy: a valuable negative prognostic index por progression-free survival in prostatic carcinoma. J Urol 1996; 156: Magnusson P, Larsson L, Englund G, Larsson B, Strang P, Selin-Sjögren L. Differences of bone alkaline phosphatase isoforms in metastasic bone disease and discrepant effects of clodronate on different skeletal sites indicated by the location of pain. Clin Chem 1998; 44: Chen S, Chen K, Lin A, Chang Y, Wu H, Hsu T, Chang L. The significance of serum alkaline phosphatase bone isoenzyme in prostatic cancer metastasis. Br J Urol 1997; 79: Cajigas J, Latiff A. Cáncer de próstata (epidemiología y etiología). Revisión crítica de la literatura. Urol Colom 2000; IX: Walsh P, Retik A, Darracott Vaughan E, Wein A. Campbell s Urology, 7 th edition. W.B. Saunders company: Vol 3, págs y Tanagho E, McAninch J. Smith s General Urology. 15 th edition. Lange medical books/mc Graw-Hill: Págs Mazuera M. Curso modular de epidemiología básica. 3a. edición. Universidad de Antioquia: Fletcher R, Fletcher s, Wagner E. Clinical epidemiology. The essentials. 3 rd edition. Williams & Wilkins: