UTILIDAD DE LA FOSFATASA ALCALINA ÓSEA EN LA DETECCIÓN DE METÁSTASIS ÓSEAS EN CÁNCER DE PRÓSTATA.

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1 Urología Oncológica Arch. Esp. Urol., 57, 7 (6-6), 4 UTILIDAD DE LA FOSFATASA ALCALIA ÓSEA E LA DETECCIÓ DE METÁSTASIS ÓSEAS E CÁCER DE PRÓSTATA. Alfonso Rasch-Isla Muñoz y Juan Guillermo Cataño Cataño. Unidad de Urología. Hospital Universitario San Ignacio. Pontificia Universidad Javeriana. Bogota, Colombia. *Mención de Honor del Congreso acional de Urología. Medellín. Colombia. Resumen.- OBJETIVO: Determinar la utilidad clínica de la fosfatasa alcalina ósea (FAO) para detectar o descartar metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. MÉTODOS: Entre oviembre de y Julio de se evaluaron pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. El estudio de metástasis óseas se hizo por sospecha clínica, valor de PSA superior a ng/ml o un score de Gleason superior a 7. El estudio se realizo con gammagrafía ósea. A estos pacientes se les realizo además medición de FAO en suero, con un valor de referencia igual o superior a ng/ml. Se realizo medición de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la fosfatasa alcalina ósea comparándola con el gold estándar: gammagrafía ósea. RESULTADOS: Se evaluaron pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. La edad promedio de los pacientes fue de 6,7 años (5- años). El valor promedio de FAO fue de, ng/ml (-56 ng/ml). En pacientes la gammagrafía ósea fue positiva. De estos pacientes, 6 pacientes tuvieron FAO positiva y 5 negativa. En pacientes la gammagrafía ósea fue negativa. De estos pacientes, la FAO fue positiva en 7 y fue negativa en 6. La sensibilidad de la prueba fue de.. La especificidad fue de 7. El valor predictivo positivo fue de 6 y el valor predictivo negativo fue de. COCLUSIOES: La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de gran utilidad en el estudio del paciente con cáncer de próstata en quien se sospechan metástasis óseas ya sea para confirmar o para descartar la presencia de estas. Palabras clave: Cáncer de próstata. Metástasis óseas. Fosfatasa alcalina ósea. Gammagrafía ósea. Correspondencia Alfonso Rasch-Isla Muñoz Hoispital Universitario San Ignacio. Unidad de Urología C/Carrera, Piso Bogotá. (Colombia). Trabajo recibido: de febrero 4 Summary.- OBJECTIVES: To assess the clinical usefulness of bone-specific alkaline phosphatase (B-AKP) to detect or rule out bone metastases in patients with prostate cancer. METHODS: Between ovember and July patients with the diagnosis of prostate adenocarcinoma were evaluated to rule out bone metastases. Bone metastases were studied after clinical suspicion, PSA value higher than ng/ml, or Gleason score

2 64 A. Rasch-Isla Muñoz y J. G. Cataño Cataño. higher than 7. Bone scan was used as detection test. Patients were tested for serum B-AKP with a reference value equal or higher than ng/ml. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of B-AKP were measured in comparison to bone scan as the gold standard. RESULTS: patients with the diagnosis of prostate adenocarcinoma were evaluated to rule out bone metastases. Mean age was 6.7 years (5- years). Average B-AKP value was. ng/ml (-56 ng/ml). Bone scan was positive in patients. Among these, 6 patients had positive B-AKP and five negative. AP patients had negative bone scan. From this AP patients, B-AKP was positive in 7 and negative in 6. The sensitivity of the test was.. The specificity was 7. Positive predictive value was 6 and negative predictive value was. COCLUSIOS: Bone alkaline phosphatase is a greatly useful test for the study of patients with prostate cancer in whom bone metastases are suspected either to confirm them or to rule out their presence. Keywords: Prostate cancer. Bone metastases. Bone-specific alkaline phosphatase. Bone scan. ITRODUCCIÓ El cáncer de próstata es el cáncer mas comúnmente diagnosticado en el hombre y es la segunda causa de muerte por cáncer en varios países del mundo incluyendo Colombia. Entre el 6 y el 65 de estos cánceres se diagnostican en mayores de 65 anos. En las últimas décadas se ha demostrado un aumento en la expectativa de vida, encontrándose en una población mundial de mayores de 65 años cercana al y se estima que este grupo de edad dentro de 5 años corresponderá al de la población mundial (-). Aproximadamente el 4 de los nuevos cánceres encontrados, presentan metástasis óseas en el momento del diagnóstico, y la muerte debida a cáncer de próstata en la gran mayoría de los casos es secundaria a enfermedad metastásica (estadio D). La sobreviva de estos pacientes es aproximadamente de 5 a años posterior al diagnóstico ( y). En la actualidad, la detección mediante gammagrafía ósea de metástasis óseas en cáncer de próstata, se basa en los síntomas del paciente (presencia o no de dolores óseos), grado histológico del tumor, estadío local del tumor y en los valores de PSA. Se ha encontrado que en pacientes con valores de PSA por debajo de ng/ml la probabilidad de presentar metástasis óseas, en ausencia de sintomatología sugestiva, es muy baja. De esta manera el PSA es el mejor predictor de los resultados de la gammagrafía ósea (,,, ). De igual manera se ha demostrado que pacientes con cáncer de próstata con valores de PSA por encima de ng/ml, tienen una gammagrafía ósea positiva en más del 5 de los casos. Para pacientes con PSA entre y ng/ml la presencia de metástasis varia entre y (,, 4,, ). La fosfatasa alcalina ósea es una isoenzima que corresponde al 4 de la fosfatasa alcalina total y es un indicador de actividad metabólica de osteoblastos y se correlaciona con metástasis osteoblásticas. Es útil para el diagnóstico y seguimiento de metástasis óseas en cáncer de próstata (,, 4). Los valores de fosfatasa alcalina osea en la población sana varían entre 6- ng/ml ( +/- 6). En pacientes con hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata no metastásico (M) los valores son similares a los de la población sana. Los valores significativos para metástasis son por encima de ng/ml. Por encima de este valor, la correlación con gammagrafías óseas positivas es superior al (,, 4). En pacientes a quien se sospecha metástasis óseas en cáncer de próstata, el uso de la fosfatasa alcalina ósea reduce según diferentes estudios, el número de gamagrafías óseas innecesarias en un 75, ahorrando así aproximadamente millones de dólares al año (,, 4). En el presente estudio, se realiza un análisis de la utilidad de la fosfatasa alcalina ósea para la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata, comparándola con el gold estándar actual: la gammagrafía ósea. MATERIALES Y MÉTODOS Entre oviembre de y Julio de se analizaron pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata, en busca de metástasis óseas. Los pacientes fueron

3 UTILIDAD DE LA FOSFATASA ALCALIA ÓSEA E LA DETECCIÓ DE METÁSTASIS ÓSEAS E CÁCER DE PRÓSTATA. 65 evaluados en el Hospital San Ignacio, Centro Oncológico Javeriano y Hospital Central de la Policía. Las indicaciones por las cuales se inició la búsqueda de metástasis fueron: PSA con valores superiores a ng/ml, sintomatología y hallazgos al examen físico sugestivos de metástasis o score de Gleason superior a 7. Fueron excluidos para el presente estudio todos los pacientes con enfermedades óseas metabólicas: enfermedad de Paget, osteodistrofia renal, hiperparatiroidismo o hipertiroidismo, y pacientes con diagnóstico de otro tipo de cáncer sincrónico con el de próstata. A todos los pacientes se les realizó gammagrafía ósea en busca de metástasis y a su vez se les midió el valor de fosfatasa alcalina ósea en sangre, teniendo como referencia valores iguales o superiores a ng/ml para considerarla positiva para metástasis. Todos los casos fueron diagnosticados por biopsia transrrectal de próstata y la lectura de la misma fue realizada por los patólogos de los diferentes centros. La gammagrafía fue realizada en los mismos centros donde se valoraban los pacientes y fue informada por especialistas en medicina nuclear y era revisada en la consulta por los urólogos tratantes de los pacientes. La fosfatasa alcalina ósea fue medida en laboratorios clínicos de referencia de los centros de atención, los cuales utilizaron el mismo kit y técnica de medición. Con los datos obtenidos se realizó medición de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la prueba, comparándola con el gold estándar, la gammagrafía ósea y de esta manera se estableció su utilidad clínica en este grupo de pacientes. RESULTADOS En total se evaluaron pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata confirmado. El promedio de edad fue de 6,7 años (rango entre 5-). El grupo poblacional principal correspondió a hombres entre 6 y años. (Tabla I). El promedio del valor de PSA fue de,65 ng/ml (rango entre 6-4). El principal grupo correspondió a valores de PSA entre y ng/ml.(6) (Tabla II). El valor promedio de fosfatasa alcalina ósea fue de, ng/ml (rango entre -56). El número de gammagrafías óseas positivas y negativas de acuerdo a la clasificación de Gleason se describe en la Tabla III. De igual manera el número de pacientes con fosfatasa alcalina ósea positiva y negativa de acuerdo a la clasificación de Gleason se describe en la Tabla III. El principal grupo de gammagrafías óseas positivas correspondió a la clasificación de Gleason +. El principal grupo de fosfatasa alcalina ósea positiva (valores superiores a ng/ml) correspondió a la clasificación de Gleason 4 + y con valor similar, seguidas de la clasificación +. El número de gammagrafías óseas y fosfatasa alcalina ósea positivas y negativas de acuerdo a la edad se describe en la Tabla IV. El principal grupo de edad con gammagrafía ósea y fosfatasa alcalina ósea positivas fue el de los mayores de 7 anos. El numero de gammagrafías TABLA I. DISTRIBUCIÓ DE PACIETES DE ACUERDO A GRU DE EDAD EDAD (AÑOS) > ,,6 4, 4, TABLA II. DISTRIBUCIÓ DE PACIETES DE ACUERDO A RAGOS DE PSA PSA (ng/ml) < a a a > 4, 5,,7 6,

4 66 A. Rasch-Isla Muñoz y J. G. Cataño Cataño. TABLA III. RESULTADOS DE GAMMAGRAFÍA ÓSEA Y FOSFATASA ALCALIA ÓSEA DE ACUERDO A ESCALA DE GLEASO GLEASO GAMAGRAFÍA ÓSEA F.A.O óseas y fosfatasa alcalina ósea de acuerdo a los rangos de PSA se describe en la Tabla V. El principal grupo de gammagrafías óseas y fosfatasa alcalina ósea positivas correspondió al rango de PSA entre y ng/ml. En pacientes la gammagrafía ósea fue positiva. De estos pacientes, 6 pacientes tuvieron FAO positiva y 5 negativa. En pacientes la gammagrafía ósea fue negativa. De estos pacientes, la FAO fue positiva en 7 y fue negativa en 6. La sensibilidad de la prueba fue de.. La especificidad fue de 7. El valor predictivo positivo fue de 6 y el valor predictivo negativo fue de. Se tomo como prueba gold estándar la gammagrafía ósea. (Tabla VI). DISCUSIÓ La fosfatasa alcalina ósea es un indicador de actividad osteoblástica, pero específicamente en cáncer de próstata puede estar elevada debido a dos factores principales, ambos relacionados con enfermedad metastásica: invasión tumoral o remodelación ósea después de tratamiento. TABLA IV. RESULTADOS DE GAMMAGRAFÍA ÓSEA Y FOSFATASA ALCALIA ÓSEA DE ACUERDO A EDAD EDAD > GAMAGRAFÍA ÓSEA F.A.O

5 UTILIDAD DE LA FOSFATASA ALCALIA ÓSEA E LA DETECCIÓ DE METÁSTASIS ÓSEAS E CÁCER DE PRÓSTATA. 67 TABLA V. RESULTADOS DE GAMMAGRAFÍA ÓSEA Y FOSFATASA PSA < A A A > GAMAGRAFÍA ÓSEA F.A.O TABLA VI. SESIBILIDAD, ESPECIFICIDAD, VALORES PREDICTIVOS ITIVO Y ATIVO. DE LA FOSFA- TASA ALCALIA ÓSEA SESIBILIDAD ESPECIFIDAD V.P.P V.P En el presente estudio el factor evaluado es la invasión tumoral al hueso asociado a actividad elevada de la isoenzima. En otros estudios que no hacen parte del objetivo del presente, se evalúa su utilidad para el seguimiento de la enfermedad metastásica. Siempre se debe tener en cuenta que hay otras entidades, específicamente las enfermedades metabólicas óseas, que pueden alterar la actividad de la fosfatasa alcalina ósea y estas se deben tener en cuenta en el momento de utilizar la prueba, como diagnósticos diferenciales. En el presente estudio los pacientes con dichas enfermedades fueron excluídos. La gammagrafía ósea se ha considerado el gold estándar en la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata. uestros resultados informan una sensibilidad del, y una especificidad de 7 datos que son similares a los descritos en la literatura para la gammagrafía ósea (-4, ). En los estudios previamente realizados se evalúa la sensibilidad y especificidad de la prueba en conjunto con el PSA mostrando una sensibilidad del 5. uestro estudio es el primero en la literatura que aporta información de la fosfatasa alcalina ósea evaluada sola, sin el PSA, aportando unos resultados estadísticamente significativos para considerarla de utilidad en la detección de metástasis óseas, ya que su sensibilidad y especificidad son similares a las reportadas en la literatura para la gammagrafía ósea. Hay otros resultados que nos dan una ayuda en el paciente con cáncer de próstata para sospechar enfermedad metastásica y que corroboran lo reportado previamente en estudios sobre PSA, edad, escala de Gleason y metástasis óseas (- 4). La mayor incidencia de metástasis óseas se encontró en los grupos de mayor edad (mayores de 7 años), en los grupos con valores de Gleason mayores ( +, 4 + y +4) y en los grupos con PSA superiores a ng/ml y obviamente en el grupo de PSA superior a ng/ml. El factor interesante del presente estudio es que en dichos grupos de mayor riesgo, la fosfatasa alcalina ósea fue positiva en los mismos grupos en los que la gammagrafía ósea fue positiva, confirmando la utilidad de la prueba evaluada en la detección de metástasis óseas en cáncer de próstata. En nuestro estudio la fosfatasa alcalina ósea fue capaz de detectar metástasis óseas de cáncer de próstata en los grupos de riesgo, ya descritos en la literatura previamente, y es igual de útil y sensible que la gammagrafía ósea para detectarlas. Puede considerarse una herramienta que puede acompañar a la gammagrafía ósea y a la clínica en el estudio de enfermedad metastasica ósea en cáncer de próstata. Se necesitan más estudios en el futuro evaluando esta prueba para poder considerar su uso como reemplazo de la gammagrafía como prueba estándar en el

6 6 A. Rasch-Isla Muñoz y J. G. Cataño Cataño. estudio de enfermedad metastásica en cáncer de próstata. COCLUSIOES La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de alta sensibilidad y especificidad para el estudio de metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata. Su sensibilidad y especificidad para detectar enfermedad metastasica, son similares a las reportadas en la literatura para la gammagrafía ósea. Su utilidad es igual que la gamagrafía ósea para detección de metástasis óseas en los grupos de riesgo (PSA superior a ng/ml, score de Gleason alto). Se necesitan más estudios de la fosfatasa alcalina ósea en metástasis de cáncer de próstata para poder considerar la prueba de uso rutinario y considerarla como el estándar en reemplazo de la gammagrafía ósea en el estudio de estos pacientes. La fosfatasa alcalina ósea es una prueba de gran utilidad en el estudio de pacientes con cáncer de próstata en quien se sospecha la presencia de metástasis óseas. BIBLIOGRAFIA y LECTURAS RECOMEDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) **. *. **. MOROTE, J.; LORETE, J.; ECABO, G.: Prostate carcinoma staging. Clinical utility of bone alkaline phosphatase in addition to prostate specific antigen. Cancer 7; 74:. SMITH, J.; LAGE, P.; JAKT, R. y cols.: Serum markers as a predictor of response duration and patient survival after hormonal theraphy for metastasic carcinoma of the prostate. J. Urol. 57; :. LORETE, J.; VALEZUELA, H.; MOROTE, J. y cols.: Serum bone alkaline phosphatase levels enhance **4. *5. * * the clinical utility of prostate specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer patients. Eur. J. ucl. Med. 6; 65: 7. RAVETOS, C.; LORETE, J.; ECABO, G. y cols.: Clinical efficacy of bone alkaline phosphatase and prostate specific antigen in detection of metastasis in prostate cancer. J. Urol. 55; 4:6. STOKKEL, M.; ZWIDERMA, A.; ZWARTEDIJK, J. y cols.: The value of pretreatment clinical and biochemical parameters in patients with newly diagnosed untreated prostate carcinoma and no indications for bone metastases on the bone scintigram. Eur. J. ucl. Med. 4; 5:7. AKASHIMA, J.; CHOICHIRO, O.; ISHIYAMA, T. y cols.: Prognostic value of alkaline phosphatase flare in patientes with metastasic prostate cancer treated with endocrine therapy. Urology 56;4:. BERRUTI, A.; DOGLIOTTI, L.; BITOSSI, R. y cols.: Incidence of skeletal complications in patients with bone metastasic prostate cancer and hormone refractory disease: predcitive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J. Urol. 64; 4:. PELGER, R.; LYCKLAMA A IJEHOLT, G. y cols.: The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy: a valuable negative prognostic index por progression-free survival in prostatic carcinoma. J. Urol. 56;. 6. MAGUSSO, P.; LARSSO, L.; EGLUD, G. y cols.: Differences of bone alkaline phosphatase isoforms in metastasic bone disease and discrepant effects of clodronate on different skeletal sites indicated by the location of pain. Clin. Chem. 44; 6:. CHE, S.; CHE, K.; LI, A. y cols.: The significance of serum alkaline phosphatase bone isoenzyme in prostatic cancer metastasis. Br. J. Urol. 7; CAJIGAS, J.; LATIFF, A.: Cáncer de próstata (epidemiología y etiología). Revisión crítica de la literatura. Urol. Colom. ÊIX; 7:. WALSH, P.; RETIK, A.; DARRACOTT VAUGHA, E. y cols.: Campbell s Urology, 7th edition. Pags 4-46 y W.B. Saunders company. Phipadelphia. TAAGHO, E.; McAICH, J.: Smith s General Urology. 5th edition. Págs -4. Lange medical books/mc Graw-Hill. San Francisco. FLETCHER, R.; FLETCHER, S.; WAGER, E.: Clinical epidemiology. The essentials. rd edition. Williams&Wilkins. Boston 6.