ProGRP en Neoplasias Pulmonares. R. Molina. Consultor Senior. Hospital Clinic. Facultad de Medicina. Barcelona

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1 ProGRP en Neoplasias Pulmonares R. Molina. Consultor Senior. Hospital Clinic. Facultad de Medicina. Barcelona

2 MT. MÁS EMPLEADOS CICP Específicos: NSE ProGRP NCICP SCC CA 15.3, Inespecíficos: CEA, CYFRA 21-1 CA 19.9, CA 125

3 NSE (ɣ ɣ) en CICP Marcador tumoral de elección en CICP: Diagnóstico, pronóstico, control evolutivo Escasa Sensibilidad Intra: 40%, Extra: 70% No específico (15-20% NCICP), niveles >30 ng/ml.>90% CICP.. NCICP + Mayor Respuesta Quimoterapia? Detección de otras isoenzimas α - ɣ : Hemolisis Vida media corta. Rápido descenso e incremento Instable (< 60 minutos)

4 GRP The Gastrin-releasing-peptide (GRP), es la bombesina de los anfibios en mamiferos GRP interviene en el proceso metastatico y en las interacciones célula célula, siendo secretado de manera autocrina. Sintetizada a elevadas concentraciones por los CICP Inestable en suero. Difícil de dosificar La ProGRP, es la porción carboxi-terminal de la GRP, comun a los 3 tipos de ProGRP- moléculas detectadas en humanos. Vida media larga.

5 FALSOS POSITIVOS EN FUNCIÓN DE LA INSUFICIENCIA RENAL % Falsos positivos SOLO 4 PACIENTES ANORMAL ProGRP (<70 pg/ml) SIN INSUFICIENCIA RENAL 10 2% 0 INSUF. RENAL No INSUF. RENAL Molina R, et al. Tumor Biol 2004, 25:56-61 Molina R. Anticancer Res 2005, 25:

6 ProGRP-EN CÁNCER CONCENTRACIONES MEDIAS MAMA GINEC COLON PANCREAS HIGADO PROSTATA MELANOMA LEUCEMIAS NCICP CICP Molina R, et al. Tumor Biol 2004, 25:56-61

7 PROGRP EN CÁNCER Niveles normales 50 pg/ml BENIGNOS.(no I.R.) 2% NINGUNO SUPERIOR A 80 pg/ml 13% TUMORES NO PULMONARES MALIGNOS.. >150 pg/ml..98% CA PULMÓN CICP o NEUROENDOCRINOS Molina et al. Tumor Biol 2004, 25:56-61 Molina et al. Clinical Bioch 2004, 37:

8 NSE en Cáncer % Pacientes 90 85, Sólo % de los pacientes con 50 importantes incrementos 40 de NSE son CICP o tumores 30 neuroendocrinos ,4 17,8 12,6 13,4 9 69,6 NSCLC Digestive Gynecol Urological No epithelial Neuroen SCLC 0 >40 ng/ml Incrementos:268 pacientes R. Molina.Tumor Biol. 2012,32:

9 ProGRP (520 pacientes) % pacientes PrpGRP > 150 pg/ml % probabilidad de CICP o tumor Neuroendocrino 29,4 NSCLC Digestive Gynecol Urological Hematolo Sarcomas Neuroendocri SCLC UPM ,8 9,7 Diagnóstico:52 pacientes pg/ml

10 AYUDA EN EL DIAGNÓSTICO Tratamiento precoz Aumentar las posibilidades quirúrgicas Aumentar Supervivencia DIAGNOSTICO HISTOLOGICO Tto adecuado Menor morbilidad Menor coste Molina R.Tumor Biol 2003,24:209-18

11 Introducción NCICP (80%) -Adenocarcinoma 30-40% Periférico Mujeres - No fumadores. Metastatizan con frecuencia. -Escamoso Central. Silentes, Lentos, Bajo riesgo M1 -LCLC (10%) Periféricos, Alto riesgo de M1 CICP (20-25%) Patrón de crecimiento rápido Metástasis al diagnóstico Central Relacionados con hábito tabáquico NCICP CICP Adapted from Lifeart Medclip, Lippincott & Wilkins, Tratamiento distinto - CICP Principalmente QT - NCICP Quirúrgico -Supervivencia -SCLC peor pronóstico -Diagnostico -Broncoscopia - Central -Toracoscopia PAAF - Periférico -Distintos Marcadores Tumorales - SCLC: NSE, ProGRP - NSCLC: Otros

12 Diagnóstico.Grupos de Riesgo - Tos - Disnea - Hemoptisis - Imagen RX Riesgo Molina R. Tumor Biol 2009, 30: Molina R. Tumor Biol 2008, 29:

13 ESPECIFICIDAD DE LOS MARCADORES TUMORALES 1351 pacientes con sospecha sin hepatopatia o IR 104 pacientes con IR y 196 con hepatopatia % Falsos positivos ELEVADA ESPECIFICIDAD INDIVIDUAL > 92% 6,1 7,9 4,7 4,2 CYFRA CEA CA153 SCC ProGRP Nse 6 1,3

14 ESPECIFICIDAD DE LOS MT Uno u otro marcador Falso positivo 19% 21 LOS MARCADORES NO DIAGNOSTICAN SUGIEREN RIESGO 79 Preocupación MT+?

15 José Luis D.R, varón, 52 años, fumador, que acude con masa pulmonar y hemoptisis Creatinina GGT AST ALT CEA CYFRA SCC NSE CA 125 CA 15.3 CA 19.9 TAG ProGRP 1 mg/dl 22 U/L 28 U/L 32 U/L 8,4 ng/ml 1,1 ng/ml 0,6 ng/ml 4 ng/ml 8 U/ml 14 U/ml 18 U/ml 2 ng/ml 27 pg/ml Diagnóstico: No cancer Control Discreto incremento de CEA que puede observarse en el 5% de los fumadores. Aconsejamos nuevo control en 3 semanas para ver evolución CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml

16 Jose Luis D.R., varón 52 años, fumador con hemoptisis y masa pulmonar ng/ml 8,4 CEA 7,6 95% casos falsos + Negatividad en evolución Falsos + < 5% 5,6 September October December CEA

17 MARCADORES TUMORALES: SENSIBILIDAD EN NCICP NCICP 2106 pacientes ,7 55,2 Sensibilidad 3 Marcadores: CEA, CYFRA 21-1,SCC- CA 15.3: 78.4% Estadios I-III 31,5 92.1% Estadios IV ,3 10,9 0 CYFRA CEA SCC NSE ProGRP CA 15.3

18 -ProGRP y NSE son los más sensibles en CICP -SCC es negativo en CICP MARCADORES EN CICP CICP 276 pacientes ,5 3 Marcadores: NSE, ProGRP and CEA: 86.7% Intratoracico 96.1% Extratoracico CYFRA CEA SCC NSE ProGRP CA Sensibilidad 12.

19 Federico LL, M. 50 años - fumador, hemoptisis CICP intra Creatinina 0,9 mg/dl ALAT 21 U/L GGT 21 U/L CEA 55 ng/ml CYFRA 4,9 ng/ml SCC 0,4 ng/ml CA U/ml CA U/ml CA U/ml TAG 1 ng/ml NSE 79 ng/ml ProGRP 652 pg/ml Marcadores tumorales que sugieren malignidad. Recomendamos descartar CICP. Imagen pulmonar 5 cm CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml

20 Jaime E.R., varon 76 años, exfumador (10 años), dolor torácico Creatinina GOT GPT GGT CEA CA 19.9 CA 125 NSE ProGRP CA 15.3 CYFRA TAG SCC 1,1 mg/dl 22 U/L 20 U/L 20 U/L 6.4 ng/ml 18 U/ml 82 U/ml 15 ng/ml 12 pg/ml 35 U/ml 6,3 ng/ml 2 ng/ml 3,4 ng/ml M.T. Sugestivos de neoplasia epitelial. Se recomienda Descartar NCICP (escamoso) CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml DIAGNÓSTICO FINAL: ESCAMOSO ESTADIO IV (pulmón contralateral)

21 Ramón H.H., Varón 69 años, fumador, ingresa con disnea y fiebre. Creatinina GOT GPT GGT CEA CA 19.9 CA 125 NSE CA 15.3 CYFRA TAG SCC 2,1 mg/dl 63 U/L 78 U/L 23 U/L 5,9 ng/ml 24 U/ml 38 U/ml 12 ng/ml 23 U/ml 2,9 ng/ml 2 ng/ml 3,5 ng/ml DIAGNOSTICO FINAL: EPOC SOBREINFECTADO Discreto incremento de Marcadores, posiblemente asociado a la insuficiencia renal CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml

22 Probabilidad de Cáncer de Pulmón, según la positividad de los MT 3338 pacientes: 1301 sin cancer, 2087 con cáncer de pulmón.

23 ESPECIFICIDAD. NO SUFICIENTE PARA DIAGNÓSTICO SENSIBILIDAD> 87% ESPECIFICIDAD>87% ALTO RIESGO? GOLD ESTANDAR. ANATOMÍA PATOLÓGICA PSA?... INESPECÍFICO 25% DE PROBABILIDAD

24 UTILIDAD CLÍNICA DE LOS M.T. EN CÁNCER DE PULMÓN DIAGNÓSTICO SCLC DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO NSCLC 20-25% DE ERRORES, 15-25%... TORACOSCOPIA O BIOPSIA TRANSBRONQUIAL

25 PATRONES RELACIONADOS CON HISTOLOGÍA 99% SCC > 2 ng/ml + NSE < 40 ng/ml Patrón encontrado en 503/ 2493 Pacientes (20,2%) - EXCLUYENDO PATOLOGÍAS QUE PUEDEN PRODUCIR FALSOS POSITIVOS (INSUFICIENCIA RENAL. ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS) ,5 % 99,3 % NCICP scc >2 ng/ml >2.5 ng/ml pacientes

26 PATRONES RELACIONADOS CON HISTOLOGÍA ProGRP > 150 pg/ml Patrón encontrado en 170/ 2493 Pacientes (6.8%) 165/261 (61%) CICP - INSUFICIENCIA RENAL >300 pg/ml ,5 CICP TOTAL >150 pg/ml >200 pg/ml

27 PATRONES RELACIONADOS CON HISTOLOGÍA NSE > 40 ng/ml + SCC < 2 ng/ml Patrón encontrado en 242/ 2493 Pacientes (9.7%) 224/361 (62%) CICP - EXCLUYENDO CAUSAS QUE PUEDEN PRODUCIR FALSOS POSITIVOS (HEMÓLISIS, Hemorragia cerebral aguda, insuficiencia renal > 50 ng/ml) CICP TOTAL >40 ng/ml >40 ng/ml + SCC<2ng/mL

28 PATRONES RELACIONADOS CON HISTOLOGÍA CA 15.3 > 35 ng/ml + NSE < 35 ng/ml Patrón encontrado en 407/ 2493 Pacientes (16.3%) NCICP 20 0 TOTAL >35 ng/ml >50

29 DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Marcadores clave ProGRP...>100...Ca. Pulmón > CICP NSE > 35 ng/ml ALTA PROBABILIDAD CICP SCC >1,5 ng/ml ALTA PROBABILIDAD NCICP >2.5 (Mo) ALTA PROBABILIDAD Escamoso CA 15.3> 35 U/ml ALTA PROBABILIDAD NCICP Adenocarcinoma

30 EL USO COMBINADO DE LOS MARCADORES CLAVE MEJORA LOS RESULTADOS R. Molina et al. / Clinical Biochemistry 37 (2004) R. Molina et al. / Europ J, Clin, Med Oncol 1 (2009) 29-32

31 Aproximación al Diagnóstico Histológico - Marcadores NO específicos CEA - Adenocarcinoma ng/ml - SCLC:102 ng/ml - Escamoso: 23,4 ng/ml ProGRP NSE ProGRP >150 pg/ml > 35 ng/ml CICP <100 pg/ml 98,9 %NCICP NSE 986/997pacientes < 30 ng/ml

32 Aproximación al Diagnóstico Histológico - Marcadores NO específicos CYFRA ProGRP NSE >150 pg/ml > 35 ng/ml CICP - Escamosos SCLC 7.3 ng/ml - Adenocarcinomas ng/ml 97.2% NCICP ProGRP <100 pg/ml NSE 1159/1175 < 30 (98.6%) ng/ml

33 ALGORITMO para cáncer de pulmón 761 Pacientes con Cáncer de pulmón

34 MARCADORES-HISTOLOGÍA Sugerencia Histología 1857/ % CEA, ProGRP, SCC, NSE, CA 15.3 y CYFRA Mo M1 835/ / % (94.5%) Correlación con Patólogo 98.5% 1830/1857 pacientes Molina R. Tumor Biol 2009, 30: R. Molina. Europ J, Clin, Med Oncol 1 (2009) 29-32

35 Creatinina CEA CA 125 NSE CYFRA SCC ProGRP 1,1 mg/dl 50 ng/ml 125 U/ml 58 ng/ml 12 ng/ml 1 ng/ml 234 pg/ml Creatinina CEA CA 125 NSE CYFRA SCC ProGRP 0,9 mg/dl 50 ng/ml 35 U/ml 12 ng/ml 1,3 ng/ml 1 ng/ml 29 pg/ml CICP, Metástasis pulmonares Adenocarcinoma Estadio IIIb Creatinina CEA CA 125 NSE CYFRA SCC ProGRP 1 mg/dl 15 ng/ml 22 U/ml 18 ng/ml 4,3 ng/ml 3,5 ng/ml 54 pg/ml NCICP Escamoso estadio II

36 Hoy es importante la subclasificación Del NCICP Adenocarcinoma Escamoso Alta Baja respuesta Quimioterapia

37 TUMOR MARKERS AND LUNG CANCER CICP ADENOCARCINOMA SQUAMOUS NSE ProGRP CEA CA 15.3, CA 72.4 SCC Cyfra 21-1

38 ProGRP > 150 pg/ml or NSE >50 ng/ml SCC <2.5 SCLC or ProGRP >100 y NSE >30 ng/ml ProGRP < 100 pg/ml or NSE < 35 ng/ml and CEA >5 ng /ml or CYFRA > 3.3 ng/ml or CA 15.3>35 UI/l or SCC>1.5 ng/ml NSCLC SCC 2 ng/ml SCC < 2 ng/ml CEA>5, CYFRA >3.3, CEA/CYFRA >15 CA 15.3>60, CA15.3/SCC ratio>10 or CEA>5 ratio CEA/SCC >7 CEA-, 15.3<60 CEA+, 15.3<60, ratio CEA/SCC 7 CEA+, 15.3<60, CYFRA+ ratio CEA/CYFRA 7 Mo (stage I-III) SCC CEA-, 15.3<60, CYFRA>4 CEA<5, CYFRA >4.5, CA ,NSE 35 All patients CEA-, 15.3>40 CEA>5, CYFRA <3.3 CEA>5, CYFRA >3.3, CEA/CYFRA <2 Adenocarcinoma Squamous Adenocarcinoma

39 Nestor A.F, varon 55 años, fumador (50 paquetes/año), Acude con dolor torácico y hemoptisis Creatinina 1,1 mg/dl ALAT 23 U/L GGT 22 U/L LDH 405 U/L Escamoso IIIb SCC >2,CEA- y CA Pacientes 93% Escamosos y 7 NCICP CEA CYFRA SCC CA 125 CA 15.3 CA 19.9 TAG NSE ProGRP 0,9 ng/ml 4,8 ng/ml 4 ng/ml 22 U/ml 10 U/ml 9 U/ml 1,2 ng/ml 7 ng/ml 29 pg/ml CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 U/mL CA 15.3 < 35 U/mL CA 19.9 < 37 U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml

40 Diego P.M, varon 61 años, fumador, acude con hemoptisis Adenocarcinoma IIIa Creatinina 1,2 mg/dl ALAT 219U/L GGT 21 U/L LDH 285 U/L CEA 48 ng/ml CYFRA 1,2 ng/ml SCC 0,6 ng/ml CA U/ml CA U/ml CA U/ml TAG 2 ng/ml NSE 13 ng/ml ProGRP 17 pg/ml SCC <2 CEA >5 y CYFRA 21-1<3 ng/ml o CA Pacientes 87% ADENOCARCINOMAS CEA < 5 ng/ml CYFRA < 3,3 ng/ml SCC < 2,5 ng/ml CA 125 < 40 CA 15.3 < 35 CA 19.9 < 37 U/mL U/mL U/mL TAG < 6 U/mL NSE < 25 ng/ml ProGRP < 50 pg/ml

41 Marcadores Clave Diagnóstico histológico en NSCLC 1360/ % CEA, ProGRP, SCC, NSE, CA 15.3 and CYFRA Mo M1 666/ /868 76,9% 80% ERRORES 17%?

42 Clasificados como NCICP (no subtipo) Esadio I-IIIb Metastasis 82/ % 131/168 78% 213/ %

43 Teresa S F, mujer, 65 años con CICP y metástasis cerebrales Niveles séricos Quimioterapia NSE ProGRP

44 CONCLUSIONES NO HAY UN MARCADOR ESPECÍFICO PARA NCICP PERO LA COMBINACIÓN DE CEA, CYFRA Y SCC O UNA MUCINA DA UNA ELEVADA SENSIBILIDAD LA ProGRP ES EL M.T. DE ELECCIÓN EN CICP, PERO LA NSE DEBE USARSE COMO COMPLEMENTO. LOS MT SON DE INTERÉS PARA: DISCRIMINAR GRUPOS DE RIESGO AYUDA AL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DIAGNÓSTICO PRECOZ RECIDIVA VALORACIÓN RPTA QUIMIOTERAPIA

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