Instituto Nacional de Oncología a y Radiobiología.

Transcripción

1 Instituto Nacional de Oncología a y Radiobiología. Tesis para optar por el Título de Master en Laboratorio Clínico. Valor diagnóstico de tres marcadores séricos en enfermedades prostáticas: ticas: Estudio preliminar. Autor: Lic. Isbel García Figueredo. Tutor Principal: Dr. (PhD.) Alejandro Moro Soria. Co-Tutor: MsC. Celia Alonso Hernández. Colaborador: Lic. Ramón Ropero Toirac. Asesoras: Dra. (PhD.) Regla Cañas Dra. (PhD.) Marisel García. La Habana, Junio 2009

2 Introducción. n. Es el segundo tumor más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer en el varón en Cuba. Diagnóstico insuficiente Insuficiencia de los medios diagnósticos utilizados hasta el momento para el carcinoma prostático. El PSA por su elevada sensibilidad. Pacientes con carcinoma indolente que no deben ser tratados ~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgos y en ~ 75% con PSA alterado las biopsias sn innecesarias ~ 20 % de PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer. La primera biopsia resulta negativa de C Prost. en el 30% y de estas el 25 % son falsos negativos. Cancer 2008; March 1

3 Objetivos. General: Identificar el valor diagnóstico de tres marcadores séricos, y sus relaciones matemáticas, en enfermedades prostáticas. Específicos: 1. Evaluar el poder discriminatorio del PSA total, la testosterona total y el estradiol, en el carcinoma prostático, la hiperplasia prostática benigna y las neoplasias intraepiteliales prostáticas. 2. Identificar la posible asociación entre el PSA total y los factores hormonales (Testosterona:PSAT; PSAT:Estradiol y Estradiol:Testosterona), para cada enfermedad prostática seleccionada.

4 Materiales y Métodos. M Muestra de suero de casos Cumplían los criterios de inclusión y firmaron el consentimiento informado Medición de marcadores tumorales Determinaciones hormonales por IRMA o RIA Análisis de los resultados. Prueba de normalidad. Análisis de comparación de medias para cada marcador entre los grupos evaluados. Pruebas diagnósticas simples Test de correlación.

5 Resultados

6

7 PSA T PSA (ng/ml) 100 a b b 20 0 ACP HPB PIN Figura1: Se grafican los valores de PSA T en cada uno de los grupos diagnosticados. Pacientes con adenocarcinoma (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con neoplasia iintraepitelial prostática asociada a HPB (PIN). Se compararon los grupos señalados y las letras minúsculas diferentes identifican grupos con diferencias significativas (p<0.0001, prueba Anova con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de PSA T para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo. Grupos ACP HPB PIN Media (ng/ml) Intervalo (ng/ml) A Valor de corte de 2,5 ng/ml (IC 95%) ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 89,47 (73,04-100) Especificidad (%) 17,65 (6,20-29,09) 10,53 (0,00-26,96) 27,45 (14,22-40,68) B Valor de corte de 4ng/mL (IC 95%) Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 89,47 (73,04-100) Especificidad (%) 27,45 (14,22-40,68) 10,53 (0,00-26,96) 17,65 (6,20-29,09)

8 Testosterona total Testosterona (ng/ml) a a a ACP HPB PIN Figura 2: Comportamiento de valores de TT en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN asociadas a hiperplasia (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.05, Test ANOVA con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de TT para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo. Grupos ACP HPB PIN Media (ng/ml) 1,914 2,215 2,870 Intervalo (ng/ml) 0,05 5,88 0,28 7,04 0,312 7,86 A: Corte <5 ng/ml (IC 95%) ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB Sensibilidad (%) 97,06 (89,91-100) 97,06 (89,91-100) 78,95 (57,98-99,91) Especificidad (%) 4,00 (0,00-10,43) 21,05 (0,09-42,02) 5,88 (0,0-13,32) B: Corte < 2,5 ng/ml (IC 95%) Sensibilidad (%) 70,59 (53,80-87,37) 70,59 (53,80-87,37) 52,63 (27,55-77,71) Especificidad (%) 33,33 (19,42-47,25) 47,37 (22,29-72,45) 33,33 (19,42-47,25) C: Corte < 2,0 ng/ml (IC 95%) Sensibilidad (%) 67,65 (50,45-84,84) 67,65 (50,45-84,84) 42,11 (17,27-66,94) Especificidad (%) 45,10 (30,46-59,73) 57,89 (33,06-82,73) 45,10 (30,46-59,73)

9 Estradiol Estradiol (pg/ml) a a a Figura 3: Comportamiento de valores del Estradiol (E) en cada uno de los grupos diagnosticados: pacientes con adenocarcinoma prostático (ACP); pacientes con hiperplasia (HPB); pacientes con lesiones PIN (PIN). Se analizaron las diferencias entre ellos, las letras en minúsculas iguales refieren que no existen diferencias significativas entre esos grupos (p>0.005,prueba Anova con pos-test de Scheffe). La tabla muestra la media de los valores de E para cada grupo analizado, así como el intervalo de valores observados en cada grupo. 0 ACP HPB PIN Grupos ACP HPB PIN Media (ng/ml) 41,264 34,336 38,012 Intervalo (ng/ml) 10,08 114,5 12,17 80,19 10,25 75,04 A Valor de corte mayores de 20 pg/ml ACP vs HPB ACP vs PIN HPB vs PIN Sensibilidad (%) 73,53 (57,23-89,83) 73,53 (57,23-89,83) 89,47 (73,04-100) Especificidad (%) 21,57 (9,30-33,84) 10,53 (0,0-26,96) 21,57 (9,30-33,84) B Valor de corte mayores de 30 pg/ml Sensibilidad (%) 58,82 (40,81-76,84) 58,82 (40,81-76,84) 78,95 (57,98-99,91) Especificidad (%) 62,96 (51,83-74,10) 21,05 (0,09-42,02) 41,18 (26,69-55,66)

10 Correlación n entre las variables Correlación de Pearson PSA Testosterona Estradiol PSA R 1,000-0,404 a 0,302 a α 0 0,0001 0,0001 Testosterona R -0,404 a 1,000-0,151 a α 0,0001 0, 0,0001 Estradiol R 0,302 a -0,151 a 1,000 α 0,001 0,0001 0

11 Resultados de la relación Relación ACP HPB PIN Valor de p Diferencias entre T T: PSA T 0,087 9,949 0,51 p<0, PSA T: Estradiol HPB vs PIN HPB vs ACP 1,317 0,404 0,228 p>0,05 No Estradiol : 64,74 73,5 27,103 p=0,0001 PIN vs HPB T T

12 Valor diagnóstico de la relación T T :PSA T A Valor de corte menores de 1,8 ACP vs HPB ACP vs PIN PIN vs HPB Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 94,74 (82,06-100) Especificidad (%) 72,55 (59,32-85,78) 5,20 (0,00-17,94) 72,5 (59,32-85,78) B Valor de corte menores de 0,95 Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 100 (96,43-100) Especificidad (%) 84,31 (73,35-95,28) 26,32 (3,88-48,75) C Valor de corte menores de 0,5 84,31 (73,35-95,28) Sensibilidad (%) 100 (98,53-100) 100 (98,53-100) 63,16 (38,84-87,48) Especificidad (%) 90,20 (81,05-99,34) 36,84 (12,52-61,16) 90,20 (81,05-99,34)

13 T :PSA T T 0,95 Comparando: Corte: Menores de 0,95 Corte: Menores de 0,5 Cáncer vs No cáncer Área ROC IC 95% Área ROC IC 95% 0,7982 0,734-0,862 0,833 0,768-0,898 p 0,4529

14 Conclusiones 1.El comportamiento individual de cada uno de los indicadores analizados (PSA T, T T y Estradiol) en la muestra poblacional estudiada, no permitió discernir entre el ACP, la HPB y las lesiones PIN. Los bajos niveles de la T T obtenidos en los pacientes con las enfermedades prostáticas estudiadas, pudieran estar relacionados con una modulación temprana de los eventos vinculados a la vía de los andrógenos.

15 Conclusiones 2. La relación T T : PSA T fue la única capaz de discernir entre pacientes con lesiones benignas (HPB) de aquellos que tenían cáncer o sus lesiones precursoras (PIN asociadas a HPB), para todos los niveles de corte analizados (1,8. 0,95 y 0,5), en la muestra poblacional estudiada, lo que evidencia que pudiera ser utilizado como un posible marcador diagnóstico. Esta relación sólo logró discernir entre pacientes con lesiones PIN y cáncer para el nivel de corte de 0,5, lo que sugiere su posible relación con el desarrollo ulterior del cáncer. Los resultados obtenidos podrán contribuir al diagnóstico temprano del cáncer de próstata y disminuir el número de biopsias innecesarias.

16 Recomendaciones 1.Desarrollar investigaciones que permitan la búsqueda de nuevos marcadores moleculares, genéticos y epigenéticos, para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata. 2.Profundizar en la asociación de las neoplasias intraepiteliales prostáticas de bajo grado con el desarrollo del cáncer de próstata, lo que pudiera contribuir a la búsqueda de nuevos marcadores. 3.Diseñar un estudio de cohorte que permita evaluar el comportamiento de las variables analizadas en esta investigación, y su posible uso como marcadores diagnósticos para el cáncer de próstata.

17 Salus aegroti suprema lex.. Primum non nocere Gracias

18 OPONENCIA

19 1. Qué criterios usted utilizó para la selección de la prueba de referencia? 2. Cuáles son las evidencias de que el PSA T no es un buen marcador diagnóstico? 3. Cuál es el papel precursor de las neoplasias intraepiteliales prostáticas, en el desarrollo del cáncer de próstata? 4. Qué influencia usted considera que tuvo el tamaño del tumor en los resultados? Cómo sería para próstatas menores de 50 CC?

20 Evidencias El uso del PSA en estudios de pesquisaje, detecta un número importante de pacientes con carcinoma indolente que no deben ser tratados (Draisma G y cols., 2003; Schröder FH y cols., 2009). ~ 50% de sobreestimación del número de pacientes en riesgos y un 70% de biopsias innecesarias (Thompson y cols., 2004). ~ 20 % de PSA 2.5-4ng/mL tienen cáncer (Thompson y cols., 2004). La primera biopsia reporta que alrededor del 30% no tiene CaP y de éstos ~ 25 % son falsos negativos (Babain y cols., 2001; Hoque y cols., 2005). El Grado de Gleason determinado en las biopsias es un predictor inexacto (Sved y cols., 2004) y el 50% cáncer recurren después de la prostactectomía. Cancer March 10, 2008

21 Nelson y cols.. N Engl J Med

22 Nelson y cols.. N Engl J Med