Utilidad clínica de los marcadores tumorales en líquidos biológicos Curso precongreso

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Cristina Sánchez Blanco
hace 6 años
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Qué puede aportar el laboratorio clínico Jaume Trapé Laborat ori d

1 Utilidad clínica de los marcadores tumorales en líquidos biológicos Curso precongreso Interpretación del estudio de líquidos biológicos. Qué puede aportar el laboratorio clínico Jaume Trapé Laborat ori d Anàlisis Clíniques Alt haia Xarxa Assist encial Universit ària de Manresa

una toracocentesis esta relacionado con el cáncer En muchos casos el derrame es el

2 Patients x 1000 Los derrames son una causa frecuente de ingreso hospitalario Etiología de los derrames pleurales en USA 15% de los pacientes a los que se les ha realizado una toracocentesis esta relacionado con el cáncer En muchos casos el derrame es el primer signo de cáncer % 22% 15% 11% 7% 5% 2% <1%

El derrame seroso se produce cuando se entra más líquido en el espacio seroso

(ICC) Disminución de la presión intrapleural (atelectasia) Disminución de la

cáncer) Ruptura del conducto torácico (quilotórax) Incremento de la

3 El derrame seroso se produce cuando se entra más líquido en el espacio seroso que el que se elimina Mecanismos potenciales Incremento de la presión pulmonar (ICC) Disminución de la presión intrapleural (atelectasia) Disminución de la presión oncótica (Hipoalbuminemia) Obstrucción del flujo linfático (Infección o cáncer) Ruptura del conducto torácico (quilotórax) Incremento de la permeabilidad pulmonar (Neumonía) Incremento de la permeabilidad pleural (Infección, cáncer, radiación )

Cáncer y derrames El cáncer puede causar derrames por diferentes mecanismos Derrame neoplásico: Es aquel derrame en el que existe infiltración de las serosas por células

4 Cáncer y derrames El cáncer puede causar derrames por diferentes mecanismos Derrame neoplásico: Es aquel derrame en el que existe infiltración de las serosas por células neoplásicas (mesotelioma, infiltración por contigüidad o metástasis). Generalmente dan exudados metastases mesothelioma 44 th ISOBM ANNUAL CONGRESS. RIO DE JANEIRO. 2017

tumor primario Neumonía post-obstructiva.

5 Derrame paraneoplásico: Son aquellos derrames que NO son resultado directo de la infiltración de las células tumorales en las serosas pero están relacionadas con el tumor primario Neumonía post-obstructiva. Obstrucción de linfáticos o del conducto torácico TEP Atelectasia Disminución de la presión oncótica Radiación Drogas Mtx, Bleomicina.. ICC

6 Derrames serosos Entre 5-20% de los derrames pleurales y el 5-10% de las ascitis tienen una etiología neoplásica. La citología es el método no invasivo de referencia La sensibilidad de la citología oscila entre el 50-70% Muchos pacientes necesitan procedimentos invasivos y costosos per ser diagnosticados: Laparoscopia Toracoscopia

7 Marcadores tumorales y derrames El uso de los marcadores tumorales en el diagnóstico diferencial de los derrames esta en discusión. Existen discrepancias importantes entre los diferentes autores en relación a su utilidad clínica (sensibilidad, especificidad y valor discriminante).

8 Revisión de la bibliografía en líquidos serosos CEA Autores TM Sensibilidad Especificidad Cut-off Alatas (2001) CEA 52% 77% 3.0 ng/ml Lee (2005) CEA 82% 84% 5ng/mL San Jose(1997) CEA 65% 93% 7.2 ng/ml Ferrer (1999) CEA 35% 100% 40 ng/ml Villena (2003) CEA 35% 100% 40 ng/ml Porcel (2005) Porcel (2017) CEA 29% 41% 100% 50ng/mL 45ng/mL

9 Tumour markers diagnostic performance in pleural effusion TUMOUR MARKERS NOT RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS Sensitivity Specificity Cut-off CEA CA CA CA TUMOUR MARKERS RELEASED BY MESOTHELIAL CELLS CA CYFRA

10 Marcadores tumorales y derrames Cut-off 3 Sensitivity 12% Specificty5% Cut-off 2800 Sensitivity 100% Specificty100%

11 Principales causas de discrepancias en los resultados de los marcadores tumorales en derrames -Equipo de medida utilizado para la determinación de los marcadores tumorales -Objetivo del estudio -Tipo de tumor -Tipo de pacientes estudiados con enfermedad benigna

12 Una muestra, diferente método, diferente resultado Resultados del control externo de calidad Marzo/Febrero Immulite 43/17=2.5 Architect 229/91=2.4 Cada método solo se puede comparar con él mismo

13 Sensitivity Objectivo del estudio 1,0 0,8 0,6 0,4 Sensibilidad 78% Espeificidad 75% LHR Valor discriminante 16 Sensibilidad 55% Especifcidad 95% LHR+11 Valor discriminante 35 0,2 0,0 Sensibilidad 35% Espeificidad 100% LHR+>1000 Valor discriminante 130 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 0,85 0,90 0,95 1, Specificity Solo se pueden comparar estudios con especifidades similares

14 Tipo de tumores incluidos Intercostal capillaries CEA CA15-3 CA15-3 cea La sensibilidad Lymphatic de una combinación de marcadores depende de la proporción entre los diferentes tipos de tumores incluidos en el estudio CA19-9 cea Alveoli AFP Primary tumor Pleura Parietal Pleura visceral

15 Tipo de enfermedades benignas incluidas en el estudio Bronchial capillaries CEA CA15-3 CA19-9 Intercostal capillaries Linfático CEA CA15-3 CA19-9 TUBERCULOSIS ADA PCR Alveolo CEA CA15-3 EMPIEMA PARAPNEUMONICO NECROSIS TM RATIO L/S Pleura Parietal Pleura visceral Recuento leucocitario PCR

16 JP, varón, 62 años, ingresa en urgencias por disnea y derrame pleurales. FLUID CEA CA 19.9 CA 15.3 Total protein LDH 48 ng/ml 460 U/ml 21 U/ml 4.0 g/dl 903 U/L Pleural metastases? SERUM Creatinine AST ALT GGT Total Protein LDH CEA CA 19.9 CA 15.3 Biopsia pleural positiva para adenocarcinoma gástrico 0.8 mg/dl 55 U/L 65 U/L 64 U/L 6.2 g/dl 575 U/L 2 ng/ml 11 U/ml 16 U/ml

17 MC, varón, 71 años, con colangiocarcinoma y metástasis hepáticas ingresa en urgencias por disnea y derrame pleural. FLUID CEA CA 19.9 CA 15.3 Total protein LDH 63 ng/ml 540 U/ml 18 U/ml 2.9 g/dl 303 U/L Pleural metastases? SERUM Creatinine AST ALT GGT Total Protein LDH CEA CA 19.9 CA mg/dl 155 U/L 106 U/L 2564 U/L 5.2 g/dl 975 U/L 948 ng/ml U/ml 168 U/ml No pleural metastases With F/S it is possible to differentiate local production (serous metastases) from serum diffusion (Paramalignant)

18 Principales causas de discrepancias en la medida de marcadores tumorales en derrames (Posibles Soluciones) -Equipos de medida: utilizar el suero como referencia y establecer el valor discriminante (el mismo que el suero) -Objetivo del estudio: buscar la máxima especificidad -Tipo de tumor: utilizar una combinación que pueda detectar el máximo tipo de tumores -Falsos positivos: utilizar Ratio L/S para diferenciar producción local de difusión desde el suero y ADA, PCR y %PN

19 Evaluación de las recomendaciones i comparación entre determinación única con la determinación simultanea L/S Se han realizado 3 estudios A- Todos los derrames (Pleural, ascitis y pericárdicos) 1 Estudio piloto (101 derrames) 2 estudia de validación (391 derrames) B- Solamente pleurales (402 derrames) Se han determinado las siguientes magnitudes biológicas: CEA, CA15-3 i CA19-9 in ELECSYS 2010 ADA i CRP en LX-20 Beckman-Coulter Recuento diferencial de leucocitos

23 *Indicate significant differences between single and simultaneous determination & Indicate significant differences between training and validation study

24 Falsos positivos en el estudio de validación Determinacion única L/S + Cut-off bajos Paraneoplásico 2 (66.6%) - Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%) Empiema o paraneumónico - 2 (25.0%) Tuberculosos - 3 (37.5%) Pancreatitis - 1 (12.5%) Fibrotecoma - 1 (12.5%)

CA15-3 CA19-9 TUBERCULOSIS ADA PCR Alveolo CEA CA15-3 EMPIEMA

25 Tipo de enfermedades benignas incluidas en el estudio Bronchial capillaries CEA CA15-3 CA19-9 Intercostal capillaries Linfático CEA CA15-3 CA19-9 TUBERCULOSIS ADA PCR Alveolo CEA CA15-3 EMPIEMA PARAPNEUMONICO NECROSIS TM RATIO L/S Pleura Parietal Pleura visceral Recuento leucocitario PCR

26 Falsos positivos en el estudio de validación Determinacion única L/S + Cut-off bajos Paraneoplásico 2 (66.6%) - Peritonitis 1(33.3%) 1 (12.5%) [%PN] Empiema o paraneumónico - 2 (25%) [ADA,%PN] Tuberculosos - 3 (37.5%) [ADA] Pancreatitis - 1 (12.5%) [CRP] Fibrotecoma - 1 (12.5%) [CRP]

NPV Citología 55.0 80.5 - - CEA 61.3 82.8 68.0 92.8 CA15-3 30.6 72.9 20.0 83.8 CA19-9 38.7 75.3 34.0 86.

27 RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO Valor discriminante bajo y L/S>1.2 Grupo sin posibles falsos positivos ADA>45 PCR>50 poli>90% TODOS LOS DERRAMES CITOLOGÍA NEGATIVA Sen NPV Sen NPV Citología CEA CA CA CEA+CA19-9+CA CEA+CA19-9+CA15-3+Citología Valor discriminante: CEA>5µg/L; CA 15 3 >30KU/L; CA 19 9>37KU/L; L/S CEA, CA15-3; CA19-9 >1.2.

28 Objetivo validar L/S y clasificación por grupos en derrames pleurales

29 Derrames pleurales DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos Single cut-off Ratio F/S Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy CEA CA , CA CA All TM Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90 CEA CA CA CA All TM Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90 CEA CA CA CA XI Congreso Nacional del Laboratorio 81.5 Clínico Málaga All TM

30 Derrames pleurales citología negativa DU vs ratio L/S y clasificación por posible falsos positivos Single cut-off Ratio F/S Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy Sensitivity NPV Specificity PPV Accuracy CEA CA CA CA All TM Effusions with ADA<45U/L; CRP<50mg/L and %polynuclear cells <90 CEA CA , CA CA All TM Effusions with ADA>45U/L; CRP>50mg/L and/or %polynuclear cells >90 CEA CA CA CA All TM

31 Derrame Pleural CA72-4>6.7KU/L, CA19-9>37KU/L, CA15-3>30KU/L or CEA>5μg/L In fluid effusion NO Sí ADA<45U/L, CRP<50mg/L and %PN<90% NO Sí Alta sospecha de malignidad CA72-4>21KU/L, CA19-9>201KU/L, CA15-3>82KU/L or CEA>60μg/L (Dependiendo del mètodo) CA72-4, CA19-9,CA15-3 and CEA en suero Ratio L/S>1.2 NO Sí NO Sí Baja probabilidad de derrame maligno PNV=93.6% Baja probabilidad de derrame maligno PNV=86.5% Altísima probabilidad de derrame maligno PPV>99% Baja probabilidad de derrame maligno PNV=85.7% Altísima probabilidad de derrame maligno PPV>99%

32 QUE ESPERAMOS DE LA PRUEBA? SELECCIÓN DE LOS PACIENTES PARA PRUEBAS COMPLEJAS MAYOR CON MÁS MORBILIDAD? DIAGNÓSTICO? OK TORACOSCOPIA LAPAROSCOPIA ESTUDIOS MULTICENTRICOS CON GRAN CASUISTICA CRITERIOS RESTRICTIVOS CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA

33 Gracias por vuestra atención

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Caso1 Hombre,78a, ingresado por disnea Líquido Pleural. % linfocitos 99% Proteína Adenocarcinoma de pulmón 102mg/dL 5,2 g/dl 8,7 mg/l 31,6U/L 117,2 KU/L 37,1 µg/l 1595,0 KU/L 16,6 KU/L 0 Suero 27,3 5,1