4. CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS

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1 4. CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS Objetivos Que el alumno pueda: Conocer las distintas clasificaciones de las vacunas. Aprender las utilizaciones sanitarias de las vacunas. Tener conocimiento de las distintas tecnologías de fabricación de las vacunas. Dominar las vacunas comercializadas en España, su composición y sus indicaciones. Introducción Las vacunas pueden clasificarse de acuerdo a diferentes puntos de vista: Microbiológico, según su composición. Tecnológico, según su forma de obtención. Sanitario, según los objetivos que se pretenden conseguir con su aplicación individual o comunitaria. Según la vía de administración. En este módulo se van a desarrollar cada una de estas clasificaciones y se va a realizar una breve descripción de las diferentes vacunas que es posible encontrar en estos momentos en el mercado. Es importante conocer de forma exhaustiva todas las vacunas que utilicemos. Algunas serán de uso frecuente y otras de uso no habitual, por lo que, y dados los cambios que se producen, es necesario hacer una revisión de las fichas técnicas de forma frecuente, y en caso necesario, antes de proceder a su administración. La ficha técnica de una vacuna es el documento oficial, aprobado por la administración sanitaria, con toda la información necesaria. Clasificación de las vacunas Clasificación microbiológica Desde este punto de vista se pueden clasificar en víricas y bacterianas. A su vez, cada uno de estos grupos se subclasifica en vivas atenuadas y muertas o inactivadas. Final- 63

2 mente, estas últimas, inactivadas, se pueden clasificar en enteras (contienen el virus o bacteria enteros) o de subunidades (contienen antígenos secretados o fracciones víricas o bacterianas). Salvo alguna excepción, las vacunas disponibles tienen su origen en los propios agentes infecciosos frente a los que se vacuna, los cuales son sometidos a diferentes modificaciones para eliminar su poder patógeno pero manteniendo su capacidad inmunógena. Las vacunas vivas atenuadas se consiguen generalmente por la selección de mutantes avirulentos o de virulencia atenuada, que sean estables, presenten una capacidad de transmisión natural reducida, no estén contaminadas y conserven su capacidad inmunógena. Son preparaciones que pueden replicar in vivo en el huésped en forma similar al microorganismo nativo, originando síntomas inaparentes o mínimos, provocando una respuesta inmune, celular y humoral, similar aunque algo inferior a la provocada por la infección natural. Normalmente se necesita una sola dosis (excepto las vacunas orales -polio, rotavirus- en las que son necesarias varias dosis), pero se suele utilizar una segunda dosis de refuerzo para evitar fallos vacunales y reforzar aún más la respuesta inmunitaria. Tabla 1. Clasificación microbiológica y vacunas VÍRICAS Vivas atenuadas VÍRICAS Inactivadas Enteras VÍRICAS Inactivadas Subunidades BACTERIANAS Vivas atenuadas BACTERIANAS Inactivadas Enteras BACTERIANAS Inactivadas Subunidades Sarampión Rubéola Parotiditis Varicela Fiebre amarilla Polio oral (Sabin) Polio parenteral (Salk) Hepatitis A Rabia Encefalitis centroeuropea Encefalitis japonesa Hepatitis B Fiebre tifoidea oral Cólera oral BCG Fiebre tifoidea parenteral Cólera parenteral Tos ferina celular Toxoides Tétanos Difteria Polisacáridos simples Neumococo 23 valente Meningococo ACYW135 Meningococo AC Polisacáridos conjugadas Haemophilis influenzae B Meningococo C Neumococo 7 valente Acelulares Tos ferina acelular 64

3 Tabla 2. Características de las vacunas según su clasificación microbiológica Ventajas Inconvenientes Vivas atenuadas Induce respuesta humoral y celular Menor número de dosis Protección de mayor duración Posibilidad de reversión Mayor reactogenicidad Posibilidad de transmisión Dificultad de fabricación Muer tas o inactivadas Ventajas Inconvenientes Menor reactogenicidad No transmisión a otra persona Fabricación más sencilla Escaso estímulo de la inmunidad celular Necesidad de varias dosis en serie primaria Necesidad de refuerzos Las vacunas inactivadas se componen de microorganismos inactivados, física o químicamente, o bien se trata de fracciones o subunidades de los mismos, incapaces de re p roducirse y por ello de producir la enfermedad, o de transmitirse a otro sujeto. Son generalmente bien toleradas, menos reactógenas que las vivas, muy seguras y de más fácil fabricación. Son menos inmunógenas, por lo que necesitan adyuvantes que potencien su acción. Son necesarias varias dosis para conseguir una inmunidad protectora (serie primaria) y dosis de refuerzo a lo largo de la vida. Tanto en las vacunas vivas como en las inactivadas se encuentra una nueva división: enteras y de subunidades. En las vacunas de células enteras, los microorganismos obtenidos a partir de cultivos, se atenúan por pases sucesivos (animales o medios de cultivo) o bien se inactivan por calor o agentes químicos (fenol o formol). Las vacunas de subunidades son preparaciones purificadas o sintetizadas de determ i n a d o s componentes (proteínas, péptidos, carbohidratos, toxinas, etc.) de microorganismos. Las vacunas toxoides se obtienen de toxinas bacterianas que se purifican a partir de cultivos y se destoxifican por medios físico-químicos. Suelen proporcionar inmunidad intensa y prolongada (serie primaria + recuerdos cada 10 años). Las vacunas de polisacáridos capsulares tienen el inconveniente que sólo evocan respuesta inmunitaria a partir de los 2 años de edad, que la pro t e c c i ó n que ofrecen es corta y que no inciden fenómenos de memoria inmunológica. Las vacunas de polisacáridos conjugadas mejoran la acción de las capsulares, pues ofrecen protección en los lactantes, que es precisamente donde la incidencia de las enfermedades que protegen estas vacunas tienen una mayor incidencia y gravedad (meningococo C, Hib, neumococo 7 valente). La duración de la inmunidad inferida es mayor que en las anteriores. Proporcionan memoria inmunológica, pero no para siempre, por lo que se necesitan dosis de refuerzo, como ocurre como con los toxoides o las vacunas vivas. 65

4 Las vacunas acelulares se obtienen de fracciones protéicas inmunizantes bacterianas. Se consigue una vacuna igual de inmunógena y protectora, pero mucho menos reactógena (tos ferina acelular). Dentro de esta clasificación microbiológica también se puede hacer una subclasificación según su composición y aplicación. Las vacunas, según su composición, pueden ser monocomponentes (un solo antígeno) o multicomponentes (varios antígenos de un mismo micro o rganismo, por ejemplo la vacuna tos ferina acelular). Según su aplicación, se pueden considerar simultáneas (varias vacunas que se aplican en un mismo acto vacunal, en diferentes jeringuillas y en diferentes lugares del cuerpo) o combinadas (varios antígenos de diferentes microorganismos que se encuentran en las misma jeringuilla, ejemplo vacuna DTPa, DTPaHib, etc.). Las principales ventajas de las vacunas combinadas es que se evitan pinchazos y visitas a los centros de vacunaciones, se mejora el rendimiento del calendario vacunal y permite una mejor armonización de calendarios entre diferentes regiones o países. Clasificación tecnológica Según las tecnologías de producción de vacunas se pueden dividir en clásicas y modernas. Las clásicas se producen con los procedimientos utilizados hasta hace poco tiempo para las vacunas vivas y las inactivadas. Las modernas clasifican las vacunas en vivas, inactivadas y génicas. Ya se ha mencionado que las vivas consisten en gérmenes atenuados por diferentes procedimientos. Las inactivadas contienen microorganismos enteros inactivados o sus subunidades inmunógenas. Las vacunas génicas se diferencian en que no se utilizan los microorganismos o sus fracciones, sino que se usa el gen que codifica la proteína inmunizante. Las nuevas tecnologías de producción emplean la tecnología de DNA recombinante para la obtención de proteínas inmunizantes, la expresión de proteínas en plantas a las que se ha introducido el gen que codifica, la conjugación con proteínas de polisacáridos capsulares, la síntesis química de péptidos inmunizantes y las modernas técnicas de suministro de genes (vacunas basadas en vectores vivos de genes, vacunas de DNA) para la consecución de los mismos objetivos, inmunizar. Vacunas de polisacáridos capsulares (descrita en apartado anterior). Las vacunas sintéticas (peptídicas) se elaboran a partir de polipéptidos. Han tenido un escaso desarrollo hasta el momento, por su baja capacidad inmunogénica y no se ha desarrollado ninguna vacuna humana hasta el momento. Las vacunas recombinantes están compuestas por partículas proteicas, en las que se inserta el material genético responsable de la codificación. La vacuna comercializada bajo esta técnica es la vacuna frente a HB. 66

5 Expresión de vacunas inmunizantes en plantas (vacunas comestibles). El gen que codifica para la proteína inmunizante se introduce en las plantas. Al ser ingerida la planta como alimento, introduce el antígeno en el tubo digestivo desencadenando una respuesta inmune específica en la mucosa intestinal. Obtención de variedades cold adapted. Se obtienen seleccionando mutantes en función de su capacidad de multiplicarse a temperaturas diferentes a la del cuerpo humano (temperatura menor). La idea es que la replicación en vivo será atenuada y menos virulenta, sin perder su capacidad antigénica. Vacunas resortantes. Se obtiene por coinfección en cultivos celulares de dos virus con genomas diferentes. El nuevo virus contiene segmentos del genoma procedentes de uno de los virus y otros, del otro. Ejemplo de esta tecnología es la vacuna frente a la gastroenteritis por rotavirus. Vacunas de atenuación molecular. Se modifican o separan los genes con el fin de lograr mutaciones estables que eliminen el riesgo de reversión a patogenicidad del microorganismo. Vacunas de genes expresados en vectores: utilizan como vectores virus o bacterias atenuados a los que se inserta por recombinación genética el gen o genes correspondientes. Vacunas de DNA desnudo: plásmidos de DNA bacterianos que llevan insertados los genes codificadores del agente inmunógeno. Tanto las vacunas de genes expresados en vectores como las de DNA desnudo se encuentran en fase de experimentación y son muy prometedoras por su capacidad de proporcionar protección a largo plazo. Tabla 3. Tecnologías modernas de producción de vacunas Vacunas vivas Vacunas inactivadas Vacunas génicas Tecnología moder na Obtención de variedades cold adapted Virus reasortados Atenuación molecular Vacuna Rotavirus, gripe Tuberculosis, Salmonella, shigella Tecnología moder na Conjugación de polisacáridos capsulares con proteínas Obetención de antígenos inmunizantes (vacunas peptídicas, recombinación genética) Expresión de vacunas inmunizantes en plantas (vacunas comestibles) Vacuna Hib, neumococo 7 valente, meningococo C Malaria, hepatitis B, cólera (subunidad B de la toxina), toxina pertusica, enfermedad de Lyme Hepatitis B, E. coli, e n t e ro t o x í g e n i- c o, toxina colérica Tecnología moder na Vectores vivos atenuados de genes virales o bacterianos Vacunas de DNA (plásmidos) Vacuna Hepatitis B, gripe, herpes simple, polio, VIH, tuberculosis, E. coli enteropatógeno Malaria, SIDA, gripe, hepatitis B, herpes simple 67

6 Clasificación sanitaria La clasificación sanitaria de las vacunas se basa en los objetivos epidemiológicos que se pretenden alcanzar con la aplicación de las vacunas a la población. Se dividen en sistemáticas y no sistemáticas. Con objeto de proteger al individuo y a la población obteniendo una inmunidad grupal, las autoridades sanitarias recomiendan unas vacunas de aplicación sistemática a toda la población en la edad recomendada. Los calendarios de vacunación oficial que incluyen las vacunaciones sistemáticas son aprobados por los servicios de salud correspondientes. Se debe incluir como vacuna sistemática la vacuna frente al papilomavirus, pues ya está incluida en varias CCAA y en otras se incluirá durante los cursos escolares o , según acuerdo del Consejo Interterritorial de Salud. Las vacunas no sistemáticas son el resto de vacunas disponibles en mercado y que tendrán una aplicación individual en determinadas circunstancias que lo requieran o bien en actuación frente a brotes u otras circunstancias que lo requieran igualmente. Es tradicional incluir la vacunación antitetánica como vacunación sistemática a pesar de no causar inmunidad de grupo. Igualmente, se suele excluir la gripe por conferir una inmunidad muy limitada en el tiempo, dada la alta variabilidad antigénica del virus gripal. En este caso, se incluye la gripe por ser una vacunación sistemática en importantes g rupos de personas, tanto de riesgo como de no riesgo, en campañas desarrolladas cada otoño. También se incluye la vacuna antineumocócica 23 valente, pues en varias CCAA se incluye en sus programas de vacunación de adultos de forma sistemática en todas las personas mayores de 65 años y en las personas incluidas en los grupos de riesgo. La vacuna frente a neumococo 7 valente, tan sólo está incluida en el calendario oficial de vacunaciones infantiles de la CA de Madrid. La vacuna frente a la hepatitis A unicamente lo está en los calendarios de Cataluña, Ceuta y Melilla y la vacuna BCG solamente en el calendario del País Vasco. Es por esto que no se incluyen como sistemáticas. La vacuna frente a hepatitis B está incluida como sistemática en recién nacidos o adolescentes (según CCAA), mientras que se incluye también en no sistemática al estar indi- Tabla 4. Vacunas sistemáticas y no sistemáticas Vacunas sistemáticas Difteria Tétanos Tos ferina acelular Haemophilus influenzae tipo B Meningococo C Polio inyectable Sarampión, rubéola, parotiditis (triple vírica) Hepatitis B Varicela Neumococo 23 valente Vacunas no sistemáticas Neumococo 7 valente Meningococo ACYW135 Meningococo AC Tifoidea BCG Rabia Fiebre amarilla Hepatitis A Cólera Encefalitis centroeuropea Encefalitis por garrapatas Hepatitis B Rotavirus 68

7 Tabla 5. Vacunas no sistemáticas e indicación de vacunación individualizada Vacuna Indicación Personas que se trasladan a zonas endémicas de Fiebre tifoidea alta incidencia Tras catástrofes, especialmente inundaciones y terremotos BCG Comunidades o grupos con tasas elevadas de TBC Niños menores de 2 años Neumococo 7 valente Niños entre 2 y 5 años con riesgo elevado o moderado Rabia Profilaxis preexposición en personas de riesgo Profilaxis postexposición en personas agredidas por animal rabioso o potencialmente rabioso Personas con prácticas personales de riesgo o Hepatitis B profesiones de riesgo Profilaxis postexposición ante exposición peercutánea accidental Manipuladores de alimentos Hepatitis A Personas con prácticas personales de riesgo Viajeros a zonas endémicas Fiebre amarilla Viajeros a zonas endémicas Meningococo C Personas con riesgo de exposición Personas que viajan a zonas de alta endemicidad Meningococo A+C Personas con riesgo de exposición Personas que viajan a zonas de alta endemicidad Meningococo ACYW135 Personas que viajan a La Meca (Arabia Saudí) Rotavirus Niños menores de 6 meses pertenecientes a grupos de riesgo Cólera Personas que viajan a zonas de alta endemicidad Encefalitis Personas que viajan a zonas de alta endemicidad cada en algunos grupos o tras algunas conductas de riesgo, no siendo universal en adultos. Tan sólo dos vacunas son obligatorias. La vacuna frente a la fiebre amarilla es obligatoria para todas las personas que viajen a zonas endémicas, según el reglamento sanitario internacional. Las autoridades de Arabia Saudí exigen la vacunación frente a meningococo ACYW135 (tetravalente) a todas las personas que peregrinan a La Meca. Clasificación según vía de administración Las vacunas, según su vía de administración, se pueden clasificar en estos momentos en 2 grandes grupos; las vacunas orales y las vacunas parenterales. Dentro de las parenterales hay tres vías clásicas: intramuscular, subcutánea e intradérmica. Existe una vacuna de administración nasal (vacuna antigripal), pero no está autorizada ni comercializada en España. En un futuro se pueden incorporar otras vías de administración, como la dérmica, la oral de vacunas comestibles, etc. Qué vía elegir para la administración de cada vacuna? Evidentemente, la que indique la ficha técnica, el documento que recoge todas las características del preparado vacunal. 69

8 La vía de administración depende de varios factores que se analizan en los ensayos clínicos, pero básicamente, se trata de conseguir la mayor inmunogenicidad y la menor reactogenicidad. Basándose en este criterio, la mayoría de las vacunas víricas atenuadas tienen una indicación de administración subcutánea (SC) y el resto de administración intramuscular (IM). Tan sólo dos vacunas se administran intradérmicamente (ID). La vía oral ha quedado como anecdótica, pues al desaparecer la administración de la vacuna polio oral, las vacunas de administración oral que existen en el mercado actualmente son no sistemáticas y, por lo tanto, de baja utilización. Tabla 6. Clasificación de las vacunas según vía de administración Vía Intradérmica Subcutánea Intramuscular Oral Vacunas BCG Rabia VCDH (también IM) Triple vírica Varicela Polio inyectable (Salk) Fiebre amarilla Fiebre tifoidea Vi (también IM) Meumococo 23 valente polisacáridos (también IM) Meningococo A+C, ACYW135 polisacáridos (también IM) Encefalitis japonesa Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis A+B Hib T, Td, DPTa, DPT, dtpa Meningococo C conjugada Neumococo 7 valente conjugada Encefalitis centroeuropea DTPa+Hib+VPI (pentavalente) DTPa+Hib+VPI +HB (hexavalente) Fiebre tifoidea Ty21a Cólera CVD 103 HgR Rotavirus Polio oral (Sabin). No utilizada en vacunación sistemática en España Las vacunas en las que en ficha técnica se recomienda su administración indistinta (IM ó SC), preferentemente se administrará por la vía IM, dado que la reactogenicidad será menor. Unicamente en las personas afectas de dietesis hemorrágica, la vía de elección para todas las vacunas será la SC, ante el riesgo de hemorragia. En el Capítulo 6, donde se habla sobre la técnica de administración de vacunas, se explicarán estas técnicas y las consecuencias posibles de la administración en la zona y con una técnica inadecuada. 70

9 Vacunas en España Difteria, tétanos, tos ferina No se comercializan en España vacunas individuales frente a estas tres enfermedades. Las combinaciones que se puede encontrar son las siguientes: DTPa/difteria, tétanos y tos ferina acelular infantil Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico y tres antígenos de pertussis purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina), absorbidos en hidróxido de aluminio. Está indicada para la inmunización primaria activa frente a la difteria, tétanos y tos ferina en niños, a partir de los 2 meses de edad hasta los 7 años (según pauta de calendario oficial de vacunación). Está indicada como dosis de recuerdo en niños que han sido previamente vacunados con tres o cuatro dosis de vacuna DTPa o de vacuna DTPe/w. INFANRIX-GLAXOSMITHKLINE (GSK). DTpa/difteria, tétanos y tos ferina acelular adultos Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico y tres antígenos de p e r t u s s i s purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina), absorbidos en hidróxido y fosfato de aluminio. Está indicada para la vacunación de recuerdo frente a difteria, tétanos y tos ferina a partir de 4 años de edad. No está indicada para la inmunización primaria. BOOSTRIX-GSK. Td/difteria, tétanos adultos Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico y tres antígenos de p e r t u s s i s purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina), absorbidos en hidróxido o fosfato de aluminio. Está indicada en la inmunización activa frente a tétanos y difteria, en niños de 7 años de edad en adelante y en adultos. Esta vacuna se puede utilizar para la vacunación primaria en personas no vacunas previamente frente a tétanos y difteria. Y para completar el ciclo primario de vacunación en personas que no completaron el mismo antes de los 7 años. También se puede usar como dosis de recuerdo en los casos en los que se haya completado el ciclo de vacunación primaria. La vacuna se puede emplear en caso de heridas como profilaxis frente al tétanos y como dosis de recuerdo frente a la difteria. ANATOXAL TEDI-BERNA BIOTECH. DIFTAVAX-AVENTIS PASTEUR MSD. 71

10 DITANRIX-GSK. TD ADULTOS -LETI. DTPa-Hib/difteria, tétanos, tos ferina, Haemophilus influenzae Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico y tres antígenos de p e r t u s s i s purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina, adsorbidos en hidróxido de aluminio. También contiene el polisacárido capsular poliribosil-ribitol-fosfato (PRP) purificado, de Haemophilus influenzae tipo b (Hib). Está indicada para la inmunización activa frente a la difteria, tétanos, tos ferina y Hae - mophilus influenzae tipo B, en niños, a partir de los 2 meses de edad, incluidos en algunos de los siguientes grupos: niños con asplenia, anemia falciforme o inmunodeficientes. Niños infectados con el VIH asintomáticos o sintomáticos y en aquellas situaciones que determinen las autoridades sanitarias correspondientes. INFANRIX Hib-GSK. DTPa-Hib-VPI/difteria, tétanos, tos ferina, Haemophilus influenzae, poliomielitis Salk Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico, tres antígenos de Bordetella pertussis purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina) adsorbidos en sales de aluminio. Contiene tres tipos de virus de la polio inactivados (tipo 1: cepa Mahoney; tipo 2: cepa MEF-1; tipo 3: cepa Saukett) y contiene el polisacárido capsular poliribosilribitol-fosfato (PRP) purificado de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), unido de forma covalente al toxoide tetánico. Está indicada para la inmunización activa de todos los lactantes a partir de los 2 meses de edad frente a difteria, tétanos, tos ferina, poliomielitis y Haemophilus influenzae tipo b. También está indicada como dosis de recuerdo, en el segundo año de vida, en niños previamente inmunizados con antígenos DTP, polio y Hib. INFANRIX-IPV-Hib-GSK. PENTAVAC-SANOFI PASTEUR MSD. DTPa-Hib-VPI-HB/difteria, tétanos, tos ferina, Haemophilus influenzae, poliomielitis Salk, hepatitis B Contiene toxoide diftérico, toxoide tetánico, tres antígenos de Bordetella pertussis purificados (toxoide pertúsico, hemaglutinina filamentosa y pertactina) adsorbidos en sales de aluminio. Contiene tres tipos de virus de la polio inactivados (tipo 1: cepa Mahoney; tipo 2: cepa MEF-1; tipo 3: cepa Saukett) y contiene el polisacárido capsular poliribosilribitol-fosfato (PRP) purificado de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), unido de forma covalente al toxoide tetánico y el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B recombinante. 72

11 Está indicada para la vacunación primaria y de recuerdo de niños, frente a difteria, tétanos, tos ferina, hepatitis B, poliomielitis y la enfermedad causada por Haemophilus influen - zae tipo b. INFANRIX HEXA-GSK. Papilomavirus Se comercializan dos vacunas: GARDASIL SANOFI PASTEUR MSD CERVARIX GLAXOSMITHKLINE Gardasil contiene proteínas L1 del virus del papiloma humano tipos 6, 11,16 y 18. Las proteínas L1 en forma de virus like particles (partículas similares al virus sin ADN), por tecnología recombinante del ADN. Contiene como adyuvante el hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo. Cervarix contiene proteínas L1 del virus del papiloma humano tipoos 16 y 18. Las proteínas L1 en forma de virus like particles, por tecnología recombinante del ADN adyuvada con AS04 y absorbida en hidróxido de aluminio hidratado. G a rdasil es una vacuna para la prevención de la displasia cervical de alto grado (CIN 2/3), carcinoma cervical, lesiones displásicas vulvares de alto grado (VIN 2/3) y verrugas genitales externas (condiloma acuminata) relacionadas causalmente con los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH). La indicación está basada en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres adultas de 16 a 26 años de edad y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños y adolescentes de 9 a 15 años de edad. La eficacia protectora no ha sido evaluada en hombres. Debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Cervarix está indicada para la prevención de la neoplasia cervical intraepitelial de alto grado (CIN grados 2 y 3) y cáncer de cérvix relacionados causalmente con los tipos 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH). La indicación está basada en la demostración de la eficacia en mujeres de 15 a 25 años de edad tras la vacunación con Cervarix y de la inmunogenicidad de la vacuna en niñas y mujeres de 10 a 25. Su utilización debe efectuarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales. El régimen de vacunación de Gardasil consiste en tres dosis separadas de 0,5 ml administradas de acuerdo con el siguiente calendario: 0, 2 y 6 meses. Si es necesario un régimen de vacunación alternativo, la segunda dosis debe ser administrada al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe ser administrada al menos tres meses después de la segunda dosis. Las tres deben ser administradas dentro de un periodo de un año. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo. 73

12 Población pediátrica: Gardasil no está recomendada para su uso en niños menores de nueve años de edad debido a la escasez de datos sobre inmunogenicidad, seguridad y eficacia El esquema de vacunación de Cervarix recomendado es de 0, 1 y 6 meses. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo. Se recomienda que los sujetos que recibieron una primera dosis de Cervarix completen el ciclo de vacunación de tres dosis más. Niñas menores de 10 años: Cervarix no está recomendada para uso en niñas de menos de 10 años de edad debido a la falta de datos de seguridad e inmunogenicidad en este grupo de edad. Las dos vacunas tienen la indicación de administración exclusivamente intramuscular. En nuestro país, las diferentes CCAA han fijado diversas pautas a la hora de incluirla en sus Calendarios Oficiales, por lo que se recomienda obtener la información de cada Comunidad Autónoma a través de sus propias web o bien a través de la del Ministerio de Sanidad y Consumo: h t t p : / / w w w. m s c. e s / c i u d a d a n o s / p ro t e c c i o n S a l u d / i n f a n c i a / v a c u n a c i o n e s / p rograma/vacunaciones.htm o en la Web de la Asociación Española de Vacunología h t t p : / / w w w. v a c u n a s. o rg / i n d e x. p h p? o p t i o n = c o m _ c o n t e n t & t a s k = v i e w & i d = &Itemid=334 La recomendación de la Ponencia de Vacunas fija la edad de vacunación entre los 10 y los 14 años. Las fichas técnicas completas de las dos vacunas se pueden obtener a través de la Agencia Española del Medicamento: Sarampión, rubéola, parotiditis No se comercializan en España vacunas individuales frente a estas tres enfermedades. Las combinaciones que podemos encontrar son las siguientes: triple vírica/sarampión, rubéola, parotiditis. Contiene virus vivos atenuados del sarampión, parotiditis y rubéola. Está indicada para la inmunización activa de niños a partir de 12 meses de edad, adolescentes y adultos frente al sarampión, parotiditis y rubéola. PRIORIX- GSK. VACUNA TRIPLE MSD-SANOFI PASTEUR MSD. 74

13 Hepatitis En España se comercializan vacunas frente a la hepatitis A, hepatitis B y combinada hepatitis A+B. También, como se ha visto anteriormente, se comercializa la vacuna hexavalente en la que aparece la vacuna frente a la hepatitis B combinada con difteria, tétanos, tos ferina, Hib y polio. HA/hepatitis A Contiene virus atenuados de la hepatitis A. Está indicada para la inmunización activa fre n- te a la infección por el virus de la hepatitis A, en personas en riesgo de exposición al VHA. Existen dos presentaciones, infantil y de adultos. La de adultos contiene la doble concentración de antígeno que la infantil. La presentación Epaxal es única, tanto para adultos como para niños. HAVRIX 720 (INFANTIL)-GSK. HAVRIX 1440 (ADULTOS)-GSK. VAQTA 25 (INFANTIL)-SANOFI PASTEUR MSD. VAQTA 50 (ADULTOS)-SANOFI PASTEUR MSD. EPAXAL-BERNA BIOTECH. HB/hepatitis B Contiene antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante absorbido. Está indicada para la inmunización activa frente a la infección por el virus de la hepatitis B, en personas en riesgo de exposición al VHB. Se puede esperar que mediante la inmunización también se prevenga la hepatitis D, dado que la hepatitis D (causada por el agente delta) no se presenta en ausencia de infección de hepatitis B. Existen tres presentaciones: infantil, de adultos y específica para pacientes con insuficiencia renal y dializados (adultos). La de adultos contiene la doble concentración de antígeno que la infantil. La específica para dializados contiene una mayor carga antigénica que la de adultos. ENGERIX B 10 (INFANTIL)-GSK. ENGERIX B 20 (ADULTOS)-GSK. FENDRIX (DIÁLISIS)-GSK. HBVAXPRO 5 (INFANTIL)-SANOFI PASTEUR MSD. HBVAXPRO 10 (ADULTOS)-SANOFI PASTEUR MSD. HBVAXPRO 40 (DIÁLISIS)-SANOFI PASTEUR MSD. 75

14 HA+B/hepatitis A+B Contiene antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante absorbido y virus atenuados de la hepatitis A. Está indicada para la inmunización activa frente a la infección por el virus de la hepatitis A y hepatitis B, en personas en riesgo de exposición al VHA y VHB. Se puede esperar que mediante la inmunización también se prevenga la hepatitis D, dado que la hepatitis D (causada por el agente delta) no se presenta en ausencia de infección de hepatitis B. Existen dos presentaciones, infantil y de adultos. Al ser necesarias 3 dosis para la inmunización frente a la hepatitis B y tan sólo dos para la inmunización frente a la hepatitis A, esta vacuna contiene la misma carga antigénica frente a la hepatitis B que las dosis individuales y una menor carga antigénica frente a la hepatitis A que las dosis individuales, pero al utilizarse tres dosis frente a la hepatitis A, se consigue el mismo efecto protector. TWINRIX PEDIÁTRICO-GSK. TWINRIX ADULTO-GSK. Meningococo En España se comercializan vacunas de polisacáridos simples frente a meningococo A+C y vacunas de polisacáridos conjugados frente a meningococo C. Men A+C/meningococo A+C Contiene polisacáridos meningocócicos, grupos A y C. Está indicada para la inmunización activa frente a la meningitis meningocócica causada por meningococos de los grupos A y C, en niños a partir de los 18 meses de edad y en adultos. La vacuna está part i c u l a rmente recomendada en personas con riesgo de infección, como por ejemplo aquéllos que viven o visitan áreas donde la enfermedad es epidémica o altamente endémica. También está recomendada en personas que están en contacto dire c t o con pacientes de enfermedades causadas por meningococos de los grupos A y C. En estos casos, debe considerarse además de la vacunación, una quimioprofilaxis adecuada. MENCEVAX A+C-GSK. ANTIMENINGOCÓCICA A+C -SANOFI PASTEUR MSD. Men C/meningococo C Contiene polisacáridos conjugados meningocócicos del grupo C. Esta indicada en la inmunización activa de niños desde los 2 meses de edad, adolescentes y adultos para la prevención de enfermedades invasivas producidas por Neisse - ria meningitidis del serogrupo C. 76

15 MENINGITEC-WYETH FARMA. MENJUGATE-ESTEVE. NEIS VAC-BAXTER. MENIVACT-SANOFI PASTEUR MSD.. Neumococo En España se comercializa una vacuna de polisacáridos frente a 23 serotipos de neumococo y una vacuna de polisacáridos conjugada frente a 7 serotipos. La vacuna de polisacáridos capsulares purificados de Streptococcus pneumoniae contiene antígenos frente a los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F. Esta vacuna está recomendada para la prevención de neumonías neumocócicas y de infecciones sistémicas neumocócicas producidas por los serotipos incluidos en la vacuna, en sujetos con alto riesgo, a partir de los 2 años de edad: Pacientes inmunocompetentes con enfermedad crónica: por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, diabetes mellitus, alcoholismo, cirrosis, pérdida de fluido cerebroespinal, etc. Pacientes inmunocomprometidos: asplenia anatómica o funcional (incluyendo pacientes a esplenectomizar), anemia falciforme, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma múltiple, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico y trasplante de órganos. Pacientes con infección por HIV asintomáticos o sintomáticos Debe señalarse que esta vacunación no está indicada en las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior, particularmente en la otitis media y sinusitis. También está incluida como sistemática en los programas de vacunación de adultos de algunas CCAA. La vacuna neumocócica polisacarídica conjugada, adsorbida contiene antígenos frente a los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Está indicada en inmunización activa contra las enfermedades invasivas, incluyendo sepsis, meningitis, neumonía bacteriémica, bacteriemia, causadas por los serotipos incluidos frente a Streptococcus pneumoniae en niños desde 2 meses hasta 2 años de edad y en niños previamente no vacunados de 2 a 5 años. PNEUMO 23-SANOFI PASTEUR MSD. PREVENAR-WYETH FARMA. 77

16 En España se comercializan vacunas frente a la gripe de las siguientes características: viru s fraccionados, antígenos de superficie, adyuvadas y de virosomas. Virus fraccionados Contienen virus fraccionados con dos cepas A y una B, siguiendo las recomendaciones anuales de la OMS. Está indicada para la profilaxis de la gripe, especialmente en personas con un mayor riesgo de complicaciones asociadas. FLUARIX-GSK. MUTAGRIP-AVENTIS PHARMA. VACUNA ANTIGRIPAL PASTEUR-SANOFI PASTEUR MSD. GRIPAVAC-SANOFI PASTEUR MSD. Antígenos de superficie Contienen antígenos de superficie inactivados con dos cepas A y una B, siguiendo las recomendaciones anuales de la OMS. Está indicada para la profilaxis de la gripe, especialmente en personas con un mayor riesgo de complicaciones asociadas. IMUVAC-SOLVAY PHARMA. CHIROFLU-ESTEVE. Adyuvadas Contienen antígenos de superficie inactivados, con adyuvante MF59, con dos cepas A y una B, siguiendo las recomendaciones anuales de la OMS. Está indicada, según ficha técnica autorizada por la EMEA, para la inmunización activa contra la gripe en las personas ancianas (65 años de edad y mayores), especialmente en los sujetos que corren mayor riesgo de complicaciones asociadas (p. ej.: pacientes afectados por enfermedades crónicas subyacentes, como diabetes, enfermedades card i o v a s c u l a res y respiratorias). CHIROMAS-ESTEVE. PRODOGRIP-SANOFI PASTEUR MSD. Virosomas Contienen antígenos de superficie inactivados, con virosomas, con dos cepas A y una B, siguiendo las recomendaciones anuales de la OMS. Está indicada para la profilaxis de la gripe, especialmente en personas con un mayor riesgo de complicaciones asociadas. 78

17 INFLEXAL V-BERNA BIOTECH. Poliomielitis En España se comercializa tan sólo una vacuna individual frente a la polio. Se trata de la vacuna inyectable (Salk). También, como se ha visto anteriormente, se comercializan las vacunas pentavalentes y hexavalente en la que aparece la vacuna frente a la polio combinada con difteria, tétanos, tos ferina e Hib (penta) y hepatitis B (hexa). Contiene virus inactivados de la polio tipos I, II y III. La vacuna inactivada antipoliomielítica está indicada en la profilaxis activa de la poliomielitis en lactantes, niños y adultos. VACUNA ANTIPOLIOMIELÍTICA-BERNA BIOTECH. Varicela Contiene virus de varicela zoster atenuados. Está indicada para la inmunización activa frente a la varicela en niños, adolescentes y adultos sanos seronegativos para el virus de la varicela zoster y que, por lo tanto, tienen riesgo de desarrollar varicela. En el caso de la profilaxis postexposición o de una emergencia médica la vacuna podrá administrarse a sujetos con historia negativa de varicela, siempre bajo estricto control médico. También para la inmunización activa frente a la varicela de pacientes susceptibles de riesgo y sus contactos próximos sanos. VARILRIX-GSK. VARIVAX-SANOFI PASTEUR MSD. La vacuna Varilrix está indicada, según ficha técnica, para la inmunización activa frente a la varicela en adultos y adolescentes sanos ( 13 años) seronegativos y para pacientes susceptibles de riesgo y sus contactos próximos sanos. La vacuna Varivax está indicada, según ficha técnica, para la inmunización activa para la prevención primaria de la varicela en individuos de edad igual o superior a 12 meses. Haemophilus influenzae tipo B En España se comercializan dos vacunas individuales frente a Haemophilus influenzae tipo B. Una de ellas es una vacuna de polisacáridos (polisacárido PRP) conjugada con proteína de toxoide tetánico. La otra es una vacuna de oligosacáridos conjugados con proteína mutante atóxica de toxina difterica CRM-197. También, como se ha visto anteriormente, se comercializan las vacunas tetravalente, pentavalentes y hexavalente en la que aparece la vacuna frente a Haemophilus influenzae combinada con difteria, tétanos y tos ferina (tetra), IPV (penta) y hepatitis B (hexa). En todas ellas, el antígeno es el polisacárido PRP. 79

18 Está indicada en la vacunación primaria de niños a partir de 2 meses de edad incluidos en algunos de los siguientes grupos: Niños con asplenia, anemia falciforme o inmunodeficientes. Niños infectados con HIV asintomáticos o sintomáticos. En aquellas situaciones que determinen las autoridades sanitarias correspondientes. HIBERIX-GSK. HIBTITTER-WYETH PHARMA. Fiebre amarilla Contiene virus vivos atenuados frente a fiebre amarilla. Está indicada para la inmunización activa frente a la fiebre amarilla en personas: Que viajen, estén de paso o vivan en un área endémica. Que viajen a cualquier país que requiera un Certificado Internacional de Va c u- nación para entrar (el cual puede o no depender del itinerario previo). Que manejan materiales potencialmente infecciosos (p. ej.: personal de laboratorio). STAMARIL-SANOFI PASTEUR MSD. Fiebre tifoidea Se comercializan dos tipos de vacuna, una oral y otra inyectable. La primera contiene gérmenes vivos e inactivados de la cepa atenuada Salmonella Typhi Ty21a. La inyectable contiene el polisacárido capsular Vi contra la fiebre tifoidea. Está indicada para la prevención de la fiebre tifoidea en adultos y niños mayores de 5 años de edad. No está recomendada la vacunación rutinaria frente a fiebre tifoidea en España. La vacunación está indicada en los siguientes casos: Viajeros a zonas endémicas. Debe advertirse que la vacunación no es sustituto de prevención higiénico-sanitaria de alimentos y bebidas. Personas en contacto con portadores de tifoidea debidamente documentados. Personal de laboratorios de microbiología que trabajen con Salmonella typhi. La vacunación de niños de 2 a 5 años de edad debe evaluarse según el riesgo que suponga su contexto epidemiológico. No se recomienda la vacunación antes de los 2 años de edad debido a que la fiebre tifoidea es excepcional en niños pequeños. Por otra parte, los niños menores de 2 años pueden mostrar una respuesta de anticuerpos insuficien- 80

19 te a la vacuna inyectable, al igual que con otras vacunas polisacarídicas. La vacuna oral tampoco es aconsejada por debajo de esta edad. VIVOTIF-BERNA BIOTECH. TYPHIM VI-SANOFI PASTEUR MSD. Rabia Se comercializan dos vacunas en España. Las dos vacunas contienen virus de la rabia inactivados. Están indicadas en: Profilaxis preexposición (antes del posible riesgo de exposición al virus de la rabia). Tratamiento postexposición (tras sospecha o conocimiento de exposición al viru s de la rabia). Hay que tener en cuenta las directrices nacionales y/o de la OMS relativas a la prevención de la rabia. VACUNA ANTIRRÁBICA MERIEUX-SANOFI PASTEUR MSD. RABIPUR-ESTEVE. Tuberculosis Tan sólo se comercializa una vacuna BCG. Está constituida por bacilos vivos atenuados de la cepa Calmette-Guerin. Está indicada en la profilaxis de la tuberculosis. La vacunación con BCG no asegura una completa inmunidad, pero incrementa significativamente la resistencia a la infección tuberculosa. VACUNA BCG-PHARMACIA & UPJOHN. Rotavirus Se comercializan dos vacunas en España. La primera contiene virus vivos atenuados producidos en células Vero de cepa de rotavirus humano RIX4414. La segunda contiene virus vivos atenuados resortantes humano-bovinos, producidos en células Vero de los serotipos G1, G2, G3, G4 y P1. Las dos son de administración oral y no deben inyectarse bajo ninguna circunstancia. 81

20 Está indicada para la inmunización activa de niños a partir de 6 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus. ROTARIX-GSK. ROTATEQ-SANOFI PASTEUR MSD. Cólera En España se comercializa una vacuna oral de bacterias inactivadas. Cada dosis de vacuna contiene bacterias de las siguientes cepas: Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo clásico, Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo El Tor Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotipo clásico, subunidad B de la toxina del cólera recombinante (TCBr) producida por Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo clásico, cepa 213. Está indicada para la inmunización activa frente a la enfermedad causada por el Vibrio cholerae, serogrupo O1, en adultos y niños a partir de los 2 años de edad que vayan a visitar áreas endémicas o epidémicas. Su uso debe determinarse de acuerdo con las re c o- mendaciones oficiales, teniendo en cuenta la variabilidad de la epidemiología y el riesgo de contraer la enfermedad en las diferentes regiones geográficas y las condiciones en que se realice el viaje. DUKORAL-ESTEVE. Tabla 7. Resumen de vacunas comerciales en España, con indicación de edad de administración Enfer medad / nombr e Vacuna Indicaciones INFANRIX GSK BOOSTRIX GSK ANATOXAL TEDI BERNA DIFTAVAX SANOFI PASTEUR MSD DITANRIX GSK TD ADULTOS LETI INFARIX Hib INFARIX Hib VPI GSK PENTAVAC SANOFI PASTEUR MSD INFARIX HEXA GSK Difteria, tétanos, tos ferina DTPa-infantil dtpa-adultos dt-adultos dt-adultos dt-adultos dt-adultos DTPaHib-infantil DTPaHibIPV-infantil DTPaHibIPV-infantil DTPaHibIPV-infantil de 2 meses a 7 años desde 4 años desde 7 años desde 7 años desde 7 años desde 7 años de 2 meses a 7 años de 2 meses a 7 años de 2 meses a 7 años de 2 meses a 7 años Sarampión, r ubéola, par otiditis PRIORIX GSK VACUNA TRIPLE MSD SANOFI PASTEUR MSD HAVRIX 720 GSK HAVRIX 1440 GSK VAQTA 25 SANOFI PASTEUR MSD VAQTA 50 SANOFI PASTEUR MSD EPAXAL BERNA BIOTECH ENGERIX B 10 mg GSK TV TV Hepatitis A/B HA-infantil HA-adultos HA-infantil HA-adultos HA HA-infantil desde 12 meses desde 15 meses de 1a 18 años de 19 años de 2 a 17 años desde 18 años desde 2 años hasta 15 años 82

21 Tabla 7. Resumen de vacunas comerciales en España, con indicación de edad de administración (continuación) Enfer medad / nombr e Vacuna Indicaciones Hepatitis A/B ENGERIX B 20 mg GSK FENDRIX GSK HBVAXPRO 5 mg SANOFI PAS- TEUR MSD HBVAXPRO 10 mg SANOFI PAS- TEUR MSD HBVAXPRO 40 mg SANOFI PAS- TEUR MSD TWINRIX PEDIÁTRICO GSK TWINRIX ADULTO GSK MENCEVAX A+C GSK ANTIMENINGOCOCICA A+C SANOFI PASTEUR MSD MENINGITEC WYETH FARMA MENJUGATE ESTEVE NEIS VAC BAXTER M ENINVACT SANOFI PASTEUR MSD PNEUMO 23 SANOFI PASTEUR MSD PREVENAR WYETH FARMA FLUARIX GSK MUTAGRIP AVENTIS PHARMA VACUNA ANTIGRIPAL PASTEUR SANOFI MSD GRIPAVAC PASTEUR SANOFI MSD IMUVAC SOLVAY PHARMA CHIROMAS ESTEVE PRODIGRIP PASTEUR SANOFI MSD CHIROMAS INFLEXAL V VACUNA ANTIPOLIOMELITICA BERNA BIOTECH VARILRIX GSK VARIVAX PASTEUR SANOFI MSD HA-adultos HB-dializados HB-infantil HB-adultos HB-dializados HA+HB HA+HB Meningococo Men A+C Men A+C Men C Men C Men C Men C Neumococo Neuma 23 valente Neuma 7 valente Poliomelitis VPI Varicela VVZ VVZ desde 15 años desde 15 años hasta 16 años desde 16 años desde 16 años de 1 a15 años desde 16 años desde 18 meses desde 18 meses desde 2 años desde 2 años desde 2 años desde 2 años desde 2 años de 2 meses a 5 años desde 6 meses desde 6 meses desde 6 meses desde 6 meses desde 6 meses desde 65 años desde 65 años desde 6 meses desde 6 meses desde 2 meses desde 13 años desde 12 meses HIBERIX GSK HIBTITER WYETH PHARMA Haemophilus influenzae Hib Hib tipo B desde 2 meses desde 2 meses 83

22 UNIDAD II U NIDAD I U NIDAD II U NIDAD III U NIDAD IV Í NDICE Tabla 7. Resumen de vacunas comerciales en España, con indicación de edad de administración (continuación) E n f e rmedad / nombre Vacuna Indicaciones Fiebre amarilla STAMARIL F A desde 9 meses VIVOTIF BERNA BIOTECH TYPHIM VI PASTEUR SANOFI MSD Fiebre tifoidea F T F T desde 2 años desde 2 años CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS RABIPUR SANOFI PASTEUR MSD ANTIRRÁBICA MERIEUX SANOFI PASTEUR MSD VACUNA BCG PHARMACIA UPJOHN ROTARIX GSK ROTATEQ SANOFI PASTEUR MSD Bibliografía Rabia Rabia Rabia Tuberculosis BCG Rotaviru s Rotavirus Rotavirus Cólera desde 1 año desde 1 año desde 2 meses de 6 a 24 semanas de 6 a 26 semanas DUKORAL ESTEVE Cólera desde 2 años Carmelo Martínez L, Sánchez del Águila F et al. Vacunas (incluidas en calendario infantil). Recomendaciones. En: Lluch A, Martín M. Manual de vacunaciones para enfermería. Madrid: FUDEN; p Vacunas. Curso de Actualización y formación continuada on-line en vacunología Las vacunas y la sociedad del siglo XXI. 3ª ed Valencia: Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Consejo de Enfermería de la Comunidad Valenciana. [En línea] [fecha de acceso: 10 de noviembre de 2008]. URL disponible en: Fichas técnicas de las vacunas frente a difteria, tétanos, tos ferina, sarampión, rubéola, parotiditis, hepatitis A, hepatitis B, meningococo, neumococo, gripe, poliomielitis, varicela, haemophilus influenzae tipo b, fiebre amarilla, fiebre tifoidea, rabia, tuberculosis, rotavirus, cólera. Agencia española del medicamento. Ministerio de Sanidad y Consumo. [En línea] [fecha de acceso: 10 de noviembre de 2008]. URL disponible en: González Hachero J, Pérez Quintero JA. Clasificación de vacunas. En: Aristegui Fernández J (ed.). Vacunaciones en el niño: de la teoría a la práctica. Bilbao: Ciclo Editorial; p Salleras Sanmartí L. Concepto, clasificación y características generales de las 84

23 UNIDAD II CLASIFICACIÓN DE LAS VACUNAS U NIDAD I U NIDAD II U NIDAD III U NIDAD IV Í NDICE vacunas. En: Salleras Sanmartí L (ed.). Vacunaciones preventivas. Principios y aplicaciones. Barcelona: Masson; p Salleras Sanmartí L. Tecnologías de producción de vacunas I: vacunas vivas atenuadas. Vacunas Inves Pract 2002; 1: Salleras Sanmartí L. Tecnologías de producción de vacunas II: vacunas inactivadas. Vacunas Inves Pract 2002; 2: Vacunas. En: Picazo de la Garza JJ (ed.). Guía práctica de vacunaciones Madrid: Centro de Estudios Ciencias de la Salud; p [En línea] [fecha de acceso: 10 de noviembre de 2008]. URL disponible en: 85