UNA ACTUALIZACION ACERCA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y LA CARCINOGENESIS CERVICAL Pruebas de Diagnostico del Cáncer Cervicouterino Hoy en Día

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1 DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) AL CANCER CERVICO UTERINO Dr. Mark Schiffman (Máster en Salud Publica) y Dr. Nicolas Wentzensen (Máster en Salud Publica) El Cáncer Cervicouterino es una de las enfermedades malignas más comunes a nivel mundial; 80% de los casos ocurren en regiones de escasos recursos. Programas de diagnostico han sido muy exitosos en Estados Unidos, Europa, y en otras regiones capaces de lograr amplia y sostenida cobertura. En los Estados Unidos, la enfermedad es controlada a un costo anual de miles de millones de dólares representando un gran compromiso por pacientes y médicos. De hecho, diagnostico del cáncer cervicouterino y la administración de pruebas de diagnostico de anormalidades menores están entre las partes que requieren mas tiempo de entre algunas practicas ginecológicas. La prevención del cáncer cervicouterino ahora puede hacerse aun mejor. Modificaciones considerables de la práctica están en proceso, motivadas por un mejor entendimiento de la historia natural del virus del papiloma humano (VPH) y la carcinogénesis cervical. En esta actualización, resumiremos los nuevos conocimientos y sus posibles implicaciones en los Estados Unidos. UNA ACTUALIZACION ACERCA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Y LA CARCINOGENESIS CERVICAL Pruebas de Diagnostico del Cáncer Cervicouterino Hoy en Día La mayoría de los programas de diagnostico en el 2010 aun dependen de exámenes de citología cervical seguidos por el diagnostico de anormalidades detectadas por exploración utilizando biopsia colposcópica. El tratamiento con mayor frecuencia involucra un procedimiento de excisión con lazo eléctrico. Los fundamentos de la prevención del cáncer cervicouterino no han cambiado mucho durante los últimos 50 años. La tecnología ha mejorado, pero sin alterar las estrategia básica de su funcionamiento. El mayor problema con la prevención del cáncer cervicouterino en los Estados Unidos es que las biopsias citológicas y colposcópicas no son óptimamente reproducibles o precisas. Los programas de diagnostico de cáncer cervicouterino han sido muy exitosos en porque el cáncer cervicouterino se desarrolla lentamente a lo largo de décadas. Rondas repetitivas de diagnostico detectan lesiones pre-cancerosas a medida crecen, mientras pueden ser fácilmente tratadas. Los datos resumidos en las siguientes secciones sugieren que la prevención futura del cáncer cervicouterino promese ser aun mas efectivo, porque incluirá: vacunación profiláctica de adolecentes contra infecciones carcinógenas VPH; un rol aun mayor del diagnostico de VPH; y reducciones en la cantidad de pruebas de diagnostico en el curso de la vida necesarias para la prevención. Los Virus del Papiloma Humano (VPH) Los virus del papiloma son virus DNA de doble hélice circular con 8000 pares de bases que infectan a muchas especies. La evolución de los virus del papiloma es muy lenta, y aquellos que infectan a una especie rara vez infectan a otra. Hay a lo sumo seis genes virales tempranos (replicación viral) y dos genes tardíos (formación de cápside).

2 La especificidad del tejido, historia natural, carcinogenicidad del VPH también son previstas por relaciones evolucionarías. Muchas especies de VPH en el género alfa infectan la mucosa incluyendo la región ano-genital y la cavidad oral (Figura 1). La diversidad en carcinogenicidad de las especies de VPH, y los tipos dentro de las especies, esta principalmente relacionado a la actividad de dos oncogenes, E (gen temprano) 6 y E7. Entre otras funciones, sus productos genéticos interactúan con supresores de tumores p53 y prb, respectivamente. Los 12 tipos clasificados como definitivamente carcinogénicos están en especies que conforman la ramificación o clados mostrados en rojo (Chen y Burk, comunicación personal; Fig. 1). Estos incluyen VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, y 59. Cuando están presentes causan anormalidades citológicas ~ 30% del tiempo, incluyendo casi todas las lesiones severas. Solo los tipos de este clado deberían ser considerados pruebas de VPH y para vacunación para prevenir cáncer (por supuesto, prevenir verrugas genitales es un objetivo por separado). A menos que se indique lo contrario, cuando hablamos de VPH en el contexto de diagnostico de cáncer cervicouterino, nos estamos refiriendo a los tipos carcinogénicos en el clado de alto-riesgo. Los ocho tipos que con mayor frecuencia causan cáncer cervicouterino en todas partes pertenecen a las especies alpha-9 (relacionado con VPH16) o en menor grado a alpha-7 (relacionado con VPH18, el cual es desproporcionadamente importante para adenocarcinoma). De los tipos individuales de VPH, VPH16 es por mucho el mas carcinogénico en términos de cantidad e casos de cáncer y neoplasia intraepitelial cervical grado 3 (NIC3). También es el factor más importante para cáncer causado por VPH en otro epitelio anogenital y en la orofaringe. El virus del papiloma humano (VPH) 18 es un segundo distante n términos de importancia. La Importancia de la Zona de Transformación Cervical Infecciones VPH carcinogénicas son particularmente propensas a provocar cáncer en zonas de transformación donde dos tipos de epitelio se encuentran, p. ej. El cérvix, ano orofaringe. En la zona de transformación del cérvix, el epitelio escamoso gradualmente socava y reemplaza el epitelio granular (metaplasia escamosa). Aunque infecciones VPH son muy comunes en las zonas genitales tales como la vagina, pene, y vulva, las tasas de cáncer inducido-por-vph son mucho mas bajas debido a la falta de zonas de transformación. Este repaso no tratara más con áreas no-cervicales. Metaplasia escamosa sigue a lo largo de la vida de una mujer y eventualmente, el área de transformación se localiza dentro del orificio cervical. Consecuentemente, es crítico tomar muestras del área de transformación al momento de efectuar diagnósticos, pero enfocando la toma de muestras en el orificio el cual no siempre recolectara la cantidad optima de células. Atrofia puede también reducir la producción de células. Hay esperanzas que las pruebas de VPH que incluyan células endocervicales puedan reducir el diagnostico de falsos-positivos comparados con la citología. Sin embargo, cualquiera que sea el método de diagnostico utilizado, aun queda un problema de diagnostico; aun cuando es debidamente efectuado, los colposcopistas no pueden fácilmente diagnosticar lesiones en la poco visible área de transformación entre mujeres pos-menopáusicas.

3 Las Etapas de la Carcinogénesis Cervical Con la excepción de raros casos de VPH-negativo, el cáncer cervicouterino surge por medio de ciertos pasos claramente necesarios: infección aguda causados por VPH de tipo(s) carcinogénicos, persistencia viral (en lugar de aclaramiento) vinculado al desarrollo de precáncer cervical, e invasión (Fig. 2), por brevedad discutiremos los mas comunes y mas comprendidas lesiones escamosas (aunque VPH también causa adenocarcinoma). Esta etapa en la carcinogénesis cervical ocurre en edades promedio bien conocidas (Fig. 3). Existen tres puntos máximos en la historia natural del VPH y cáncer cervical: Las edades a las cuales ocurren los picos varían por región, y pueden ser previstos desde la edad promedio del primer encuentro sexual para esa región, porque la infección por VPH inicie el reloj para los eventos que le siguen. Hay una gran cantidad de incidencias de VPH en los primeros años luego de que las mujeres se vuelven sexualmente activas; un segundo pico de pre-cáncer (incluyendo aquí NIC2 y NIC3) 5 15 años después (el tiempo depende de la intensidad de pruebas de diagnostico y diagnostico de pre-cáncer); y el pico mas prolongado o meseta en un nivel constante en cáncer invasivo décadas después. El tiempo promedio entre la incidencia de VPH y el desarrollo de NIC3 es mucho mas corto que el tiempo entre NIC3 e invasión. Notablemente, nuevas infecciones a edades avanzadas son tan propensas a aclarar como en mujeres jóvenes. Debido al tiempo total requerido para pasar de VPH a cáncer cervical invasivo, nuevas infecciones adquiridas a edades avanzadas contribuyen poco al cáncer cervical en poblaciones. Describiremos brevemente cada uno de los pasos de carcinogénesis cervical. Transmisión del Virus del Papiloma Humano e Historia Natural Temprana Infecciones por el virus del papiloma humano son transmitidas fácilmente, y no existe videncia de interacciones del tipo VPH; cada infección parece ser distinta. Una mujer puede adquirir varias infecciones VPH al mismo tiempo o en distintos momentos. Debido a que la transmisión es por medio de contacto directo (p. ej., sexual), el pico de incidencia en la población es en edades tempranas. El uso de preservativos solo protege parcialmente, aun cuando se use concienzudamente, debido a que toda la piel de la región anogenital puede ser infectada incluyendo el escroto, perineo, y otras superficies no protegidas con el preservativo. La regla general es rápido aclaramiento, siendo la mitad de las infecciones no-aparentes dentro de 6 meses y más del 90% no-aparentes luego de un par de años (Fig. 4). Cuanto más dure una infección la mayor probabilidad de que la misma persistirá. Persistencia Asociada con la Progresión a Neoplasia Intraepitelial Cervical Grado 3 El virus del papiloma humano (VPH) puede sr detectado luego de exposición inicial ya sea debido a manifiesta persistencia viral o debido a aclaramiento, un periodo de latencia, y reaparición. Manifiesta persistencia viral es el factor de riesgo clave para NIC3. El asunto del periodo de latencia VPH y su reaparición es complicado y poco comprendido. Es relevante, sin embargo, a mujeres casadas o sexualmente inactivas quienes inesperadamente resultan VPHpositivas. En algunas poblaciones, muchas mujeres de edad avanzada tienen DNA detectable de VPH usualmente sin anormalidades citológicas. Infecciones con VPH a edades avanzadas pueden atribuirse a transmisión reciente por nuevas parejas de la mujer o su pareja o pueden indicar reactivación después de un periodo de latencia, probablemente debido a un fracaso

4 parcial del control inmunitario. Mas importante, casos de NIC3 y cáncer cervical diagnosticado a edades avanzadas típicamente se relaciona con infecciones por VPH adquiridas décadas antes. Ignoramos los mecanismos biológicos de la manifiesta persistencia, p. ej., ya sea que la presencia continua del virus esta relacionada a focos de células anormales que pueden al menos en un principio evitar ser detectadas por citología o colposcopia. Es aun mas complejo cuando múltiples tipos de VPH infectan el cérvix, potencialmente causando infección productiva benigna y NIC3 al mismo tiempo. Hasta ahora, se comprende solamente poco acerca de la relación topográfica de distintas lesiones en el cérvix. Aproximadamente 5% de infecciones agudas por VPH persisten luego de un par de años. Entre ellas, NIC3 puede desarrollarse y es típicamente diagnosticable dentro de 10 años. La probabilidad e aclaramiento disminuye según aumenta la probabilidad de NIC3. Consecuentemente, la utilidad de esperar aclaramiento decae luego de 1 a 2 años de seguimiento especialmente para infecciones en mujeres de edad avanzada diagnosticadas por primera vez; sus infecciones pueden ya haberse presentado desde hace mucho. Note que la riesgo de diagnostico de NIC3 es mas común entre los 25 y 35 años de edad. Un pequeño foco de infecciones por VPH manifiestamente persisten por muchos años sin causar NIC3 pero este es el resultado menos común de este tipo de infecciones. Cofactores etiológicos que aumentan el riesgo de NIC3 y cáncer si existen pero no son determinantes críticos. Son cofactores de fuerza moderada (aumentando el riesgo dos o tres veces) entre mujeres infectadas por VPH. Los factores incluyen fumar, uso de anticonceptivo por vía oral a largo plazo, y multiparidad. No se puede estar seguro de los mecanismos. Ante la ausencia de VPH, ninguno causaría cáncer cervical. Factores sexuales tales como infecciones con Chlamydia están relacionados al riesgo de cáncer cervical y NIC3 debido a la transmisión sexual de VPH. Una importante co-infección es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y su inmunosupresión el cual debilita el control de infecciones VPH y eleva el riesgo de NIC3. Dificultades con el Diagnostico de Pre-Cáncer Cervical Aunque es critico para los médicos distinguir entre una infección aguda y pre-cáncer, puede ser un reto definir pre-cáncer clínicamente. En la mayoría de los escenarios, el umbral para el tratamiento por excisión del cérvix es NIC2 histológico o mayor. Sin embargo, un diagnostico de NIC2 es difícilmente reproducible entre patólogos. Asimismo, NIC2 es biológicamente heterogéneo incluyendo ambas infecciones transitorias por VPH y pre-cáncer tempranos. Muchos casos de NIC2 entran en regresión espontáneamente; lineamientos actuales permiten un mayor tratamiento expectante de NIC2 especialmente en mujeres jóvenes. No obstante, en la mayoría de los escenarios, NIC2 es tratado inmediatamente frecuentemente en exceso de tratamiento que puede causar complicaciones obstétricas. Aunque NIC3 es más reproducible y serio, sabemos de datos históricos que ni siquiera NIC3 consistentemente evoluciona en cáncer. crecen desde extremadamente pequeñas a grandes a lo largo de un periodo de tiempo que puede durar una década o mas. Son las lesiones grandes las que son más probables de invadir. Seguimiento retrospectivo de mujeres en un estudio poco ético en Nueva Zelandia en los 1960s, el cual dejo a mujeres con NIC3 sin tratamiento, mostro que ~30% eventualmente evolucionaban a cáncer (Fig. 4). Las mujeres tenían una edad media de 38 años y sus lesiones eran de gran tamaño. En contraste, NIC3 en países con buenos procedimientos de diagnostico

5 son detectados mucho mas temprano y de un tamaño mucho menor. De ese modo se puede estimar que la evolución a NIC3 de gran tamaño puede tomar más de 10 años, y una desconocida fracción de casos de NIC3 de pequeño tamaño pueden experimentar regresión. Datos recientes han cuestionado la exactitud de graduación colposcópica para la identificación de NIC3 prevalente. Una exanimación colposcópica puede no detectar las lesiones tempranas y más tratables. Aun con la introducción de sistemas de graduación especificas para biopsias colposcópicas, tales como el Índice de Reid, se ha estimado la sensibilidad de colposcopia para la identificación de NIC3 subyacente temprano en menos de 60% a 70-85%. La única categoría visual con la suficiente sensibilidad para pre-cáncer prevalente es aceto-blanqueamiento, no obstante, la precisión de dichos resultados es baja. Invasión Lesiones NIC3 típicamente crecen lentamente antes de invadir aunque invasión temprana es, desafortunadamente, ocasionalmente vista en mujeres jóvenes. Actualmente, carecemos de un mecanismo para predecir cual NIC3 invadirá. No existen importantes factores de riesgo conocidos. Consecuentemente, NIC3 es tratado en todos los escenarios y tratamiento expectante es efectuado solamente en mujeres embarazadas. Una vez que un cáncer se torna invasivo ignoramos si aspectos particulares de la situación del VPH tienen influencia sobre el pronóstico. CONSECUENCIAS PARA LA PRÁCTICA CLINICA Vacunas para el Virus del Papiloma Humano Como se ha comprobado por grandes ensayos clínicos, las dos vacunas autorizadas son altamente efectivas para prevenir nuevas infecciones de VPH16 y VPH18. Puede existir alguna posible protección cruzada contra VPH31 y VPH45. La minoría de los cánceres debido a otros tipos de VPH no son tratados en este artículo. Vacunas actuales no tratan infecciones existentes o lesiones. Deben ser administradas antes de la exposición; en programas de salud publica esto implica que vacunar a jóvenes mujeres adolecentes es lo optimo (Fig. 3). La rentabilidad de la vacunación disminuye sustancialmente en edades avanzadas porque muchas mujeres ya están expuestas y son inmunes, o pasada la edad a la cual exposición subsecuente s común. Debido a que la exposición al VPH disminuye con la edad e infecciones nuevas no son mas peligrosas a edades avanzadas que entre mujeres jóvenes, no tiene sentido desde una perspectiva de salud publica vacunar a mujeres de dad avanzada (el limite de edad es debatible); es mas lógico someterlas a chequeos cuidadosos. Ante la carencia de serología precisa, no hay un método acertado para saber que mujeres han sido expuestas o quienes continúan siendo susceptibles. Pruebas de Diagnostico del Virus del Papiloma Humano El Virus del Papiloma Humano no es un patógeno típico para el cual conducir pruebas debería ser sumamente sensitivo. Una prueba de diagnostico del VPH debe cubrir los tipos carcinogénicos correctos y debe tener un umbral de positividad analítica correcto, para proporcionar una excelente detección de pree-cáncer y cáncer mientras que a la vez evitando detectar demasiadas infecciones transitorias con un riesgo de cáncer insignificante. La edad de uso es otro factor importante. Infecciones del virus del papiloma humano llegan a su pico en las

6 mujeres entre las edades de años con hasta un 40% de la población femenina con resultados VPH positivos, pero cáncer cervical es raro a esta edad. Para diagnosticar a todas las mujeres jóvenes con VPH, esperando detectar el puñado de casos trágicos de aparición temprana, costaría miles de millones de dólares anualmente solo en los Estados Unidos, y llevaría a la detección y exceso de tratamiento de muchos miles de lesiones menores que experimentarían regresión. Debido a su benigna temprana historia natural, efectuar pruebas de diagnostico par VPH es mas adecuado luego del pico de infección aguda, para detectar NIC2 y NIC3 tratables antes de invasión (Fig. 3). En resumen, el diagnostico de VPH en edades tempranas debería de vitarse porque detectaría demasiadas nuevas infecciones transitorias representando un leve riesgo de cáncer. Grandes ensayos clínicos al azar han demostrado que las pruebas de diagnostico de VPH son mas sensitivas que citología para la detección y prevención de CIn3, incidencia de cáncer cervical, y muerte producto de cáncer cervical; como corolario, intervalos en las pruebas de diagnostico pueden y deberían ser extendidas entre mujeres VPH-negativas. Una o dos pruebas de VPH negativas (actualmente recomendadas 3 años aparte) pueden casi excluir el desarrollo de cáncer en los próximos 5 10 años (Fig. 5). De manera importante, si pruebas de diagnostico de VPH son efectuadas en intervalos demasiado cortos, las infecciones detectadas serán nuevas y consecuentemente generalmente aclararan; el valor predictivo de pruebas positivas se reducirá sustancialmente. En otras palabras, las infecciones por VPH detectadas tenderán menor valor significativo, llevando a un manejo demasiado agresivo. Esto indica que pruebas de diagnostico de VPH podrían eventualmente ser usadas como una única prueba de diagnostico primario seguida por citología o algún nuevo marcador biológico como triaje para ser utilizado únicamente con mujeres VPH-positivas. Será de gran importancia validar los ensayos y protocolos para las pruebas de diagnostico de VPH, antes de que ocurra cualquier cambio significativo que se aleje de la citología en los Estados Unidos. Integrando Vacunación con Pruebas de Diagnostico En un mundo de recursos de salud limitados, la vacunación ante el VPH y las pruebas de diagnostico están compitiendo por la atención y los recursos. No es soportable combinarlos sin integrarlos. La duración de la eficacia comprobada de vacunas profilácticas VPH contra VPH16 y VPH18 se acerca a una década y la cobertura de la vacunación esta aumentando. Así, la vacunación de adolecentes evitara sustancialmente el primer paso en carcinogénesis cervical (infección aguda VPH en los años luego del inicio de la actividad sexual), especialmente a medida que nuevas vacunas bajo evaluación final protejan contra mas tipos de VPH. La eficiencia de todas las pruebas de diagnostico cervical disminuirá debido a la reducida frecuencia de pre-canceres. La vacunación sobre todo reducirá la eficiencia de la detección basada en citología porque las lesiones que prevalezcan serán simples molestos parecidos (particularmente células escamosas atípicas de importancia indeterminada [ASC-US]) no causadas por tipos carcinogénicos VPH y no en riesgo de evolucionar a cáncer. Es por eso que, varias propuestas están en consideración incluyendo un retraso en las pruebas de diagnostico iníciales en mujeres jóvenes vacunadas y trasladar nuestro énfasis de citología a pruebas de diagnostico de VPH primarias.

7 Mejora en las Biopsias Colposcópicas Más allá de la citología, muchas nuevos marcadores biológicos están siendo actualmente evaluados que podrían ser usados para triaje en mujeres VPH-positivas. El marcador mas ampliamente estudiado es p16, un supresor de tumores celulares expresado en NIC de altogrado. Coloración con p16 ha sido utilizado en histología para mejorar el diagnostico de NIC3. Citología que incorpora p16 ha demostrado mejores resultados como prueba de triaje de mujeres VPH-positivas comparado con el Test de Pap. Pruebas de oncogenes RNA viral también buscan detectan NIC de alto-grado. Dos ensayos basados en detección de ARN VPH con cobertura por distintos tipos están actualmente bajo evaluación. Grandes estudios clínicos utilizando estas técnicas en un escenario de triaje aun se esperan; no esta claro si se desempeñan de modo distinto que las pruebas de ADN, las actuales pruebas de VPH. Otros marcadores para NIC de alto-grado incluyen MCM2/Top2a, 3q y paneles de marcadores de metilación, pero solo existe información limitada acerca de su desempeño. Mejoras en Biopsias Colposcópicas La introducción de pruebas de diagnostico muy sensitivas ha aumentado la demanda de colposcopistas para diagnósticos sensitivos y específicos. La sensibilidad de la colposcopia para la identificación de NIC3 prevalente ha sido estimada entre l 60% y 80%. Fue demostrado que un mejor desempeño para detectar pre-cáncer prevalente esta relacionado al numero de biopsias tomadas en lugar de la experiencia del colposcopista. La única categoría visual con la suficiente sensibilidad para pre-cáncer prevalente es aceto-blanqueamiento, pero su especificidad es muy baja. De modo que, para mejorar el diagnostico de enfermedad, muchos protocolos de colposcopia ahora recomiendan tomas múltiples biopsias. Obtener biopsias de todas las distintas lesiones aceto-blanqueadas en el cérvix es un acercamiento prometedor para mejorar la sensibilidad colposcópica (Fig. 6). El número optimo de biopsias, la selección del equipo, y protocolos histológicos revisados están bajo estudio. De Algoritmos al Manejo Basado en Factores de Riesgo En cada etapa de la prevención de cáncer cervical, existen muchas pruebas las cuales por si mismas o combinadas, predicen niveles de riesgo similares (fig. 7). Por ejemplo, el riesgo de NIC3 luego de VPH-positivo ASC-CU es equivalente a los resultados normales de un Test de Pap. La presencia de VPH16, particularmente, cuando es persistente, eleva el riesgo de NIC3. Una colposcopia negativa reduce el riesgo. Las diversas combinaciones de resultados de pruebas, y si la mujer fue vacunada o no, aboga por un tratamiento similar al de mujeres quienes, de hecho, corren el mismo riesgo de NIC3 y cáncer. En vez de algoritmos, a un medico se le podría proporcionar un puntaje de riesgo que tome n consideración toda la información clínica conocida. Mecanismos para calcular el puntaje de riesgo están siendo desarrollados para ser utilizados por médicos; sociedades como el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos puede promover un acuerdo explicito en cuanto al tratamiento de mujeres en distintos niveles de riesgo. Estudios comparativos de efectividad pueden ser estructurados en torno a cuestiones específicas basados en riesgo, tales como Cual es la mejor estrategia de tratamiento para mujeres cuyas pruebas anteriores

8 (cualesquiera que están sean) en combinación la colocan en un 5 10% de riesgo de NIC3 en los 2 años subsecuentes? Economistas de la salud están comenzando a investigar tales preguntas. Adaptándose a Distintos Escenarios Esfuerzos para la prevención de cáncer cervical deben ser adaptados a los recursos disponibles en cada región, y la tolerancia local para el riesgo residual, a sabiendas que ningún programa puede prevenir todos los casos posibles. En países ricos que se esfuerzan por lograr las tasas mas bajas de cáncer cervical, el reto es utilizar nuevas tecnologías pero para evitar intervenciones y tratamientos excesivos. La respuesta debe incluir la confianza en el consuelo proporcionado por diagnósticos VPH negativos para permitir una cantidad reducida de visitas de diagnostico y menos remisión a la colposcopia. Actualmente, VPH esta aprobado como un complemento a la citología, efectuado en mujeres de 30 años en adelante. Pero diagnostico basado en VPH podrían eventualmente suplantar a la citología. Alejarse de los Tests de Pap anuales desde edades tempranas retara los modelos de practica de algunos médicos, pero el cambio es inevitable particularmente a medida que la cobertura de vacunas VPH reduce la rentabilidad del diagnostico, particularmente por citología. El gran peso del cáncer cervical es en regiones de bajos ingresos, las cuales no son el foco de este análisis. No obstante, la llegada de pruebas precisas de diagnostico de VPH de muy bajo costo finalmente ha generado una posibilidad practica de extender diagnósticos sostenibles una o dos veces en la vida a países pobres. Mujeres que han pasado de la edad pico de infecciones VPH precisas pueden ser sometidas a pruebas e diagnostico y aquellas VPHpositivas sin obvias contraindicaciones al momento de la inspección visual (p. ej., señales de cáncer invasivo) pueden ser tratadas con crioterapia. Esta combinación, aunque imperfecta, es muy superior a la situación actual en casi todos los países de bajos ingresos donde no se efectúan diagnósticos cervicales organizados. CONCLUSIONES Basados en un mejor entendimiento de la historia natural del VPH y las etapas de carcinogénesis cervical; el desarrollo de ensayos clínicos de VPH sensibles y confiables con alto valor de confiabilidad; y la introducción de vacunas VPH que siguen mejorando, podemos mejorar aun mas la prevención de cáncer cervical. Específicamente, podemos reducir las intervenciones mientras que a la vez mejorando la seguridad de los pacientes al adherirnos a lineamientos racionales, y extender las pruebas de diagnostico a localidades de bajos recursos. El reto crítico es repensar nuestro actual modelo de prevención basado en citología frecuente y remisión colposcópica. Inevitablemente, programas futuros dependerán en la vacunación, diagnósticos mucho menos frecuentes, y menos tratamientos para permitir el aclaramiento y resolución de infecciones VPH.