Causas del hiperparatiroidismo primario

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1 1 Diagnóstico y tratamiento del Hiperparatiroidismo Primario En este artículo se examinan las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento del hiperparatiroidismo primario Shelley Pallan, Dr. Mohammed Omair Rahman, Dra. Aliya A Khan BMJ 2012;344:e1013 doi: /bmj.e1013 Introducción El hiperparatiroidismo primario es la causa más frecuente de hipercalcemia en pacientes ambulatorios. En general afecta a mayores de 50 años y a mujeres posmenopáusicas. La incidencia exacta de hiperparatiroidismo primario no se conoce, pero los datos actuales sugieren una prevalencia de 1-4/1000 en la población general. En las últimas décadas el diagnóstico fue más frecuente a partir de pruebas de pesquisa que a partir de los síntomas. Regulación del calcio Las cuatro glándulas paratiroideas están detrás de la tiroides. La hormona paratiroidea (HPT) segregada por las células principales regula la homeostasis del calcio. La disminución del calcio ionizado plasmático es detectada por el receptor sensor de calcio de las células principales, que aumenta la producción y secreción de HPT e incrementa así la reabsorción tubular renal de calcio y la resorción ósea mediada por los osteoclastos. La HPT también aumenta la conversión de la 25-hidroxivitamina D3 a 1,25-hidroxivitamina D3, que a su vez mejora la eficacia de la absorción de calcio por el intestino. El aumento de la calcemia disminuye la liberación de HPT para normalizar los valores del calcio plasmático. Causas del hiperparatiroidismo primario Tumores e hiperplasia Alrededor del 85% de los casos son causados por un adenoma solitario de las células paratiroideas principales, secretor de HPT. En el 1-15% de los pacientes con hiperparatiroidismo primario hay hiperplasia paratiroidea multiglandular. El cáncer paratiroideo es raro y se observa en menos del 1% de los casos. Pueden encontrarse adenomas ectópicos en el 16% de los casos-en el timo, el surco traqueoesofágico, el mediastino y la tiroides. Trastornos familiares El hiperparatiroidismo primario puede estar asociado con trastornos familiares infrecuentes, como los síndromes de neoplasia endocrinológica múltiple tipo 1 y tipo 2A familiar, el síndrome de hiperparatiroidismo con tumor maxilar, el hiperparatiroidismo neonatal grave y el hiperparatiroidismo aislado familiar. La hipercalcemia hipocalciúrica es una causa benigna, autosómica dominante, de hipercalcemia, que simula hiperparatiroidismo primario. Exposición a fármacos y radiación Los diuréticos tiacídicos y el litio pueden alterar la homeostasis del calcio. Las tiacidas a veces desenmascaran el hiperparatiroidismo primario subyacente porque reducen la excreción de calcio urinario y pueden producir hipercalcemia leve. El litio disminuye la

2 2 sensibilidad del receptor sensor de calcio y desplaza el punto de ajuste de la curva de calcio-hpt a la derecha, por lo que es necesaria una concentración mayor de calcio para suprimir la liberación de HPT, lo que aumenta el calcio y la HPT plasmáticos. Por lo tanto, el litio también puede desenmascarar adenomas paratiroideos preexistentes o inducir hiperplasia paratiroidea con el empleo prolongado. Algunos estudios también sugieren que antecedentes de exposición a la radiación de cabeza y cuello pueden contribuir al hiperparatiroidismo primario. Manifestaciones iniciales del hiperparatiroidismo primario Los pacientes con hiperparatiroidismo primario pueden llegar a la consulta con síntomas de hipercalcemia o de exceso de HPT o estar asintomáticos y la hipercalcemia es un hallazgo incidental. Esta última forma es la más frecuente en la actualidad. Hipercalcemia sintomática Antes de la implementación de las pruebas de pesquisa en la década de 1970 la mayoría de los pacientes llegaban a la consulta con hiperparatiroidismo primario sintomático. Actualmente, sólo el 20-30% en el mundo occidental tiene signosintomatología de exceso de HPT en el momento del diagnóstico, no así en los países en desarrollo. Los pacientes sintomáticos pueden sufrir fracturas por fragilidad ósea o nefrolitiasis recidivante o ambas. Otras manifestaciones renales son nefrocalcinosis, poliuria e insuficiencia renal. Raras veces hay osteítis fibrosa quística. Los pacientes con hipercalcemia sintomática también sufren síntomas gastrointestinales: náuseas, úlcera péptica, constipación y pancreatitis. A veces padecen trastornos neuropsiquiátricos, como depresión, letargo y disminución de la función cognitiva y social. Estos síntomas dependen de la intensidad y de la velocidad de aumento de la calcemia. Cuando ésta es intensa pueden progresar a psicosis y coma. Trastornos reumáticos como la gota y la seudogota también se asocian a veces con el hiperparatiroidismo primario. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario grave también pueden sufrir hipertrofia ventricular, calcificación cardíaca, anomalías de conducción y acortamiento del intervalo QT. Los pacientes con hipercalcemia grave (> 2,75 mmol/l) pueden llegar a la consulta con signos clínicos como disminución en el volumen líquido, debilidad muscular y alteración del estado mental. Hipercalcemia asintomática La mayoría de los pacientes en los países desarrollados actualmente se diagnostica a través de pruebas de pesquisa o durante la evaluación por disminución de la densidad ósea. Pueden acudir a la consulta por síntomas inespecíficos de hipercalcemia leve, tales como cansancio, depresión leve o malestar general. Hiperparatiroidismo normocalcémico Los pacientes que consultan por el hallazgo incidental de aumento de la HPT y calcemia normal se clasifican como hiperparatiroidismo normocalcémico. Estos pacientes quizás consulten para evaluación de su osteoporosis o por una fractura por fragilidad ósea y se descubre aumento de la HPT. Antes de confirmar este diagnóstico

3 3 es esencial excluir la deficiencia de vitamina D y el deterioro renal, ya que éstos se suelen manifestar con aumento de la HPT y calcemia normal. Evaluación clínica Averiguar sobre antecedentes de fracturas por fragilidad ósea, cálculos renales e irradiación de cabeza y cuello. Es importante excluir otras causas de hipercalcemia, especialmente si no hay aumento de la HPT y descartar enfermedad granulomatosa oculta (infecciosa y no infecciosa), tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal, insuficiencia renal e inmovilidad. Repasar los fármacos que recibe el paciente, tales como diuréticos tiacídicos, vitamina D, vitamina A, antiácidos absorbibles y litio. En el examen físico, raras veces se pueden palpar los adenomas o carcinomas paratiroideos. Estudios útiles En el hiperparatiroidismo primario, la calcemia está aumentada y la HPT está aumentada o no suprimida. Alrededor del 45% del calcio plasmático está ligado a las proteínas, en especial a la albúmina y el calcio se debe corregir para la albúmina: calcio corregido = calcio medido + (40-albúmina medida) 0,02 (el calcio se mide en mmol/l y la albúmina en g/l). En pacientes hipercalcémicos que tienen hipoalbuminemia por desnutrición o enfermedad crónica, la calcemia puede ser falsamente normal, pero la hipercalcemia se confirmará al corregir el calcio para la albúmina. El calcio ionizado también aumenta. La determinación del calcio ionizado en plasma también permite excluir la falsa hipercalcemia. El índice calcio urinario/ depuración de creatinina bajo contribuye a distinguir entre el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, que también pueden tener HPT alta en presencia de hipercalcemia. En esta entidad, el índice calcio/depuración de creatinina es menor de 0,01 en el 80% de los pacientes, mientras que en el hiperparatiroidismo primario en general es mayor de 0,01. Se debe medir asimismo la 25-hidroxivitamina D3 porque pacientes con hiperparatiroidismo primario y deficiencia de vitamina D también pueden tener el índice calcio/depuración de creatinina bajo. Un índice persistentemente bajo tras la reposición de vitamina D permitirá distinguir entre ambas entidades. Si la concentración de HPT es baja, será necesario investigar causas de hipercalcemia no inducidas por la HPT a fin de excluir un tumor o enfermedad granulomatosa y los exámenes iniciales pueden incluir radiografía de tórax, mamografía, gammagrafía ósea, ecografía de abdomen y pelvis e inmunoelectroforesis. Otras causas de hipercalcemia no inducida por la HPT son la intoxicación por vitamina D, la insuficiencia suprarrenal, la tirotoxicosis, el mieloma múltiple, la sarcoidosis y la enfermedad de Paget, especialmente en los pacientes inmovilizados. El hiperparatiroidismo primario también puede existir simultáneamente con un tumor, que causar hipercalcemia a través de la liberación de péptido relacionado con la HPT, las citocinas o la 1,25 dihidroxivitamina D3. Se debe evaluar la función renal porque la nefropatía crónica también puede generar aumento de la HPT y producir hiperparatiroidismo secundario. Determinar la densidad ósea es útil para evaluar si el paciente es apto para la cirugía paratiroidea.

4 4 Consulta con el especialista y tratamiento Tras confirmar el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario y evaluar si son aptos para la cirugía, los pacientes se derivan al cirujano paratiroideo. Antes de la operación se efectúan estudios por imágenes de las paratiroides para orientar el abordaje quirúrgico y localizar el/los adenomas. La paratiroidectomía mínimamente invasiva es el procedimiento quirúrgico de elección para la enfermedad localizada. La exploración total, a cielo abierto, de las cuatro glándulas es necesaria para los pacientes con hiperparatiroidismo secundario o terciario resistente al tratamiento y para los que tienen hiperplasia y enfermedad recidivante. Según un metaanálisis reciente con datos de 19 estudios sobre la sensibilidad y el valor pronóstico positivo (VPP) de las técnicas de localización preoperatoria, la sensibilidad de la ecografía es del 76,1% y el VPP es del 93,2% para localizar los adenomas. La sensibilidad de la gammagrafía con sestamibi fue del 78,9% y el VPP del 90,7% (datos de nueve estudios). La interconsulta inicial con el endocrinólogo es útil para confirmar un diagnóstico nuevo de hiperparatiroidismo primario y para asegurarse de excluir otras causas de hipercalcemia, en especial la hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario Según las recomendaciones de consenso, la paratiroidectomía es siempre el tratamiento definitivo para el hiperparatiroidismo sintomático en el paciente sin contraindicaciones para la cirugía. La cirugía en pacientes con hiperparatiroidismo primario leve. La paratiroidectomía es siempre una opción valiosa en el paciente con hiperparatiroidismo primario porque normaliza la calcemia y la HPT. Los estudios de cohortes mostraron que también disminuye el riesgo de fracturas en pacientes asintomáticos. En las personas con enfermedad asintomática que no quieren o no pueden operarse, el control médico con intervención dirigida es una opción atractiva. Los criterios recomendados para la paratiroidectomía en pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático son: -calcemia >0,25ml/l sobre los límites superiores de la normalidad. - depuración de creatinina <60 ml/min - densidad ósea, puntuación T de -0,25 o menos en cualquier lugar o fractura anterior, o ambos - edad < 50 años Según estudios prospectivos y retrospectivos de pacientes con hiperparatiroidismo primario leve, en manos expertas la paratiroidectomía normaliza la calcemia y la HPT, disminuye el riesgo de fracturas y puede mejorar algo la disfunción neurocognitiva en los pacientes con hiperparatiroidismo primario leve. Estudios pequeños de cohortes y

5 5 retrospectivos sugieren que la paratiroidectomía reduce la incidencia de cálculos renales. Ningún estudio aleatorizado evaluó los efectos de la paratiroidectomía sobre el riesgo de fracturas. Tampoco es clara la asociación entre cardiopatías e hiperparatiroidismo leve. Tratamiento médico del hiperparatiroidismo primario El tratamiento médico es una opción adecuada para los pacientes que no reúnen las recomendaciones para la cirugía, así como para aquéllos que no se quieren operar. Se deben controlar la calcemia anualmente y la creatininemia y la densidad ósea cada 1-2 años. Se ha evaluado la eficacia de los antiresortivos -estrógenos, bisfosfonatos, raloxifeno y cinacalcet- para personas con hiperparatiroidismo primario leve. Todos los estudios son relativamente pequeños y no fueron diseñados para evaluar los efectos sobre el riesgo de fracturas. En dos estudios aleatorizados con 26 y 44 pacientes, respectivamente, con hiperparatiroidismo primario, el tratamiento con el bifosfonato alendronato durante dos años aumentó significativamente la densidad ósea de la columna lumbar, la cadera y todo el cuerpo. Los marcadores de recambio óseo, como la desoxipiridinolina urinaria también desaparecieron. En el segundo estudio se observó asimismo la disminución de los marcadores de recambio óseo-n-telopéptido urinario y fosfatasa alcalina específica del hueso. El estrógeno también es eficaz para la osteoporosis posmenopáusica. En un estudio aleatorizado controlado de 42 mujeres con hiperparatiroidismo primario, el tratamiento con estrógenos aumentó significativamente la densidad ósea de todo el cuerpo, la columna lumbar y el cuello femoral. Los marcadores de recambio óseo, como la fosfatasa alcalina, la hidroxiprolina urinaria y el N-telopéptido urinario disminuyeron, aunque no sucedió lo mismo con la calcemia. En un estudio controlado por placebo de 18 mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario asintomático, el modulador selectivo de estrógeno, raloxifeno, en dosis de 60 mg/día durante dos meses, disminuyó los marcadores de recambio óseo. Se necesitan más investigaciones para determinar si el raloxifeno protege el esqueleto en el hiperparatiroidismo. primario. El calciomimético cinacalcet, disminuye la calcemia y la HPT en pacientes con hiperparatiroidismo primario, pero en un estudio aleatorizado de 52 semanas con 78 pacientes, no tuvo efectos significativos sobre la densidad ósea. El cinacalcet es eficaz para disminuir la calcemia y la HPT en pacientes con carcinoma paratiroideo y en el hiperparatiroidismo primario intratable. Sus efectos sobre la protección esquelética, exigen más estudios. Conclusión El hiperparatiroidismo primario en general se identifica en etapa asintomática en el mundo occidental. Hubo muchos adelantos en el diagnóstico y el tratamiento de esta afección. La cirugía es siempre una opción terapéutica valiosa y apropiada. El control médico con intervención dirigida también es adecuado para determinados pacientes y para aquellos que no reúnen las recomendaciones para la paratiroidectomía.

6 Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira 6