Introducción. Controles Neurohormonales. Controles homeostáticos

Transcripción

1 Obesidad: Factores neurohormonales, epigenéticos y microflora digestiva Se describen los componentes de un paradigma nuevo para la investigación relacionada con la obesidad y las intervenciones de salud pública. Dres. Matthew A. Haemer, Terry T. Huang, Stephen R. Daniels Prev Chronic Dis 2009;6(3) Introducción Se describen los componentes de un paradigma nuevo para la investigación relacionada con la obesidad y las intervenciones de salud pública, destinadas a generar hipótesis surgidas del trabajo interdisciplinario que dan cuenta de las múltiples causas, desde las moleculares hasta las sociales. El objetivo de este enfoque es comprender las vías causales que provocaron los patrones de obesidad en la población e identificar dónde se pueden implementar intervenciones que en términos generales afecten a la población. Los autores se centran en los mecanismos que pueden ser útiles para comprender cómo los factores socio-ambientales interactúan con los procesos biológicos que afectan el balance energético. Se revisan los controles neurohormonales, la epigenética y los mecanismos microbiológicos de la flora intestinal que pueden influir en el riesgo de obesidad. Controles Neurohormonales Controles homeostáticos Los complejos sistemas neurohormonales que controlan el peso y la adiposidad se pueden clasificar en homeostáticos y no homeostáticos. Los escasos mecanismos homeostáticos proporcionan una ventaja de supervivencia a las personas frente a la inanición periódica. Los organismos que pueden consumir, almacenar y conservar la energía de manera eficiente pueden sobrevivir y reproducirse. Aunque la evolución pudo haber hecho una selección contra la adiposidad extrema, las señales de retroalimentación negativa contra la ingesta excesiva son insuficientes para mantener el peso corporal en la mayoría de los seres humanos, quienes tienen un acceso fácil a los alimentos aceptables, densos en calorías. La provisión de una dieta elevada en calorías produce obesidad en los animales propensos, los que aumentan rápidamente los depósitos de grasa. Por otra parte, cuando las ratas obesas pierden peso o su consumo de calorías es restringido, aumentan el impulso neurohormonal igual que lo hacen las ratas delgadas, con el fin de aumentar la ingesta mientras disminuye el gasto energético en defensa de su obesidad. Después de la pérdida de peso, el promedio de gasto energético en reposo de las personas obesas es notorio y persistentemente reducido. A estos factores se les atribuye la recuperación del peso que se produce en aproximadamente el 80% a 90% de las personas obesas que han perdido peso. Una interacción compleja de los neurotransmisores, hormonas y metabolitos regula la ingesta de alimentos en el cerebro. Las neuronas de detección metabólica del hipotálamo y otras áreas del cerebro responden a las señales del consumo de energía, la demanda o el almacenamiento, incluida la glucosa circulante, la leptina de los adipocitos, la insulina, la grelina en el estómago, los esteroides suprarrenales, el polipéptido YY del intestino, los ácidos grasos, las cetonas, el lactato, las fibras aferentes del nervio vago y los neurotransmisores intrínsecos. Las neuronas hipotalámicas liberan neurotransmisores que activan los procesos catabólicos, como la hormona estimulante de los melanocitos-a [a-msh], la cocaína y la transcripción regulada por la anfetamina [CART], la hormona liberadora de corticotrofina [00CRH]) o los procesos anabólicos (por ejemplo, el neuropéptido Y [NPY], la proteína Agouti [AGRP], las orexinas). Las neuronas del hipotálamo envían muchas señales a la glándula pituitaria, el tronco encefálico, el mesencéfalo y el prosencéfalo. Estas vías de regulación de la ingesta y del gasto energético han sido demostradas experimentalmente en modelos animales y mediante técnicas de

2 neuroimágenes funcionales en seres humanos. La interacción entre el sistema nervioso simpático y la señalización de leptina es un ejemplo de protección neurohormonal contra la adiposidad. Con la restricción calórica, la activación simpática libera glucosa de las reservas de glucógeno y ácidos grasos del tejido adiposo. El tejido adiposo responde a la actividad simpática con una notable disminución de la producción de leptina, lo que disminuye el gasto energético en reposo y aumenta el apetito, para reponer las reservas de grasa. En algunos síndromes raros, la obesidad humana se asocia con defectos de un único gen dentro de las vías homeostáticas, incluida la deficiencia de leptina, el defecto del receptor de leptina, el déficit de proopiomelanocortina POMC) que conduce a un deterioro de la producción de MSH y, defectos de los receptores de MSH. Controles no homeostáticos Los sistemas no homeostáticos promueven una ganancia de peso a través de las respuestas a las propiedades de recompensa de los alimentos y los factores psicosociales asociados con la alimentación. Cuando se proporciona una dieta sabrosa y calórica densa, las ratas comen mucho más allá de los límites de la homeostasia y desarrollan una obesidad extrema, incluso las ratas con predisposición a la delgadez. Cuanto más sabrosa es la dieta y más tiempo se mantiene mayor es el grado de obesidad. La organización y el funcionamiento del cerebro humano es un reflejo de que en todas las épocas de la evolución, pero sobre todo en la más reciente, la obtención de los alimentos es una tarea difícil. Las propiedades de recompensa de los alimentos (estímulos que aumentan el impulso para obtenerlos) intervienen en la «simpatía» por la acción de los receptores opioides y el "querer" por la acción a los receptores dopaminérgicos. Ambos receptores también median la adicción. Las señales metabólicas modifican el umbral de detección de los estímulos alimentarios, el comportamiento para la búsqueda de alimentos, y las señales de recompensa. El estrés crónico aumenta el valor de la recompensa de los alimentos. Aunque las áreas subcorticales estimulan el impulso hacia la ingesta, las áreas corticales integran estas señales con las señales emotivas aprendidas. Estas señales pueden conducir a una ingesta más allá de las demandas subcorticales de necesidades energéticas. En general, el impulso de comer es el resultado de sistemas redundantes y complejos que protegen contra el hambre, pero los sistemas no coinciden para nada con los alimentos y el medio ambiente reinantes en el mundo desarrollado. Implicancias de los mecanismos neurohormonales en la obesidad y la salud pública La potencia de las fuerzas homeostáticas y no homeostáticas que promuevan el aumento de peso y previenen la pérdida de peso puede explicar el valor de la prevención de la obesidad, especialmente si se consideran su costo y la dificultad para tratarla. Son muchos los factores socioambientales que interactúan con los controladores neurológicos de la ingesta, por lo que para prevenir la obesidad es importante identificar esos controladores e intervenir sobre ellos.. El sueño puede desempeñar un papel en el mantenimiento del equilibrio adecuado de la energía, influyendo sobre los controles neurohormonales. Un meta-análisis de 30 estudios de corte transversal de principios de 2008 encontró un riesgo relativo de 1,89 y 1,55 de obesidad en niños y adultos con sueño de corta duración, respectivamente. Más recientemente, un estudio longitudinal con 32 años de seguimiento a partir del nacimiento también comprobó que los periodos de sueño más cortos en la infancia se asociaron significativamente con un incremento del índice de masa corporal. Los estudios experimentales de privación del sueño muestran un aumento del hambre y del apetito asociado con mecanismos neurohormonales que promuevan el consumo: niveles bajos de leptina, aumento de los niveles de grelina, mayor tono simpático y aumento del cortisol. Los efectos hormonales del sueño corto, como la fatiga y la disminución del gasto volitivo de energía también pueden desempeñar un papel en la asociación entre el sueño y la obesidad. Todavía continúa el debate sobre cuál es la importancia de la evidencia acerca de que el sueño corto causa obesidad mientras que las intervenciones para reducir la obesidad

3 mediante el aumento del sueño aún no se han reportado. La exposición a los medios de comunicación y la comercialización de los alimentos promueven una retroalimentación homeostática negativa o una amplificación importante de los controles no homeostáticos de la ingesta. Los estímulos de distracción, tales como ver la televisión mientras se come, aumentan mucho el consumo, posiblemente al interferir con las señales neuronales de saciedad. En un experimento controlado, los niños que veían publicidad televisiva de alimentos comían porciones más grandes en la merienda en comparación con los niños que no miraban publicidad de alimentos, mientras que el efecto fue significativamente mayor en los niños obesos que en los niños de peso normal. A menudo, la comercialización trata de influir en las respuestas emocionales hacia los alimentos y logra alterar el valor de la recompensa percibida a partir de los mismos. La mayoría de los anuncios de alimentos dirigidos a los niños en edad preescolar implican restaurantes de comida rápida o cereales endulzados. Estos anuncios de productos asociados con la diversión y la felicidad tienen como finalidad crear clientes a largo plazo a través de asociaciones emocionales positivas con el producto. El objetivo de la industria de los alimentos en los niños en etapas críticas de su desarrollo es conseguir el establecimiento de hábitos alimenticios en el futuro. El Análisis de la Oficina Nacional de Investigación Económica estima que la eliminación de la publicidad de restaurantes de comidas rápidas para los niños reduciría la prevalencia de obesidad en un 18%. Algunos gobiernos han restringido la publicidad televisiva de productos alimenticios infantiles, y algunos anunciantes han limitado voluntariamente la publicidad. Sin embargo, la reciente proliferación de otras fuentes digitales de medios de comunicación, incluyendo los teléfonos móviles, los dispositivos móviles de música, el video de banda ancha, la mensajería instantánea, los videojuegos, los mundos virtuales, han creado un "ecosistema de marketing" para la publicidad de los alimentos, y su influencia sobre el consumo puede llegar a ser más generalizado en el futuro. Epigenética Las investigaciones sobre los factores determinantes de los riesgos de obesidad y enfermedades cardiovasculares han encontrado que la genética y el comportamiento explican solo una parte del riesgo. Los mecanismos epigenéticos describen las interacciones entre el medio ambiente y el gen que pueden explicar algunos riesgos residuales. El término epigenético se refiere a los mecanismos celulares que afectan la expresión de genes sin cambiar la secuencia del ADN. Las marcas epigenéticas pueden ser heredadas y modificadas durante toda la vida. Las modificaciones epigenéticas durante períodos críticos al principio del desarrollo, como la embriogénesis, tienen un efecto mayor sobre el fenotipo. La exposición fetal en los primeros años de vida se ha asociado a numerosos resultados en la salud durante toda la vida, incluida la obesidad. Los cambios en las marcas y envoltura del ADN pueden explicar la influencia del medio ambiente sobre la expresión génica durante toda la vida de una persona e incluso entre generaciones. Los estudios experimentales en animales y epidemiológicos en seres humanos han aportado más evidencia e acerca de que los mecanismos epigenéticos pueden afectar el riesgo de enfermedades crónicas, especialmente cuando el entorno previsto por la experiencia del feto no coincide con el medio ambiente en la vida adulta. Modelos animales de la epigenética relacionada con la obesidad Los estudios experimentales han sometido a los animales a estímulos dietarios, químicos, y estrés, durante el embarazo o los primeros años de vida, que conducen a cambios epigenéticos en la expresión génica en la edad adulta. Los cambios epigenéticos causados por algunas exposiciones son prevenibles por otros agentes. Algunos cambios en la expresión de genes persisten a través de generaciones, cuando las marcas epigenéticas no están completamente borradas durante la formación de los espermatozoides y los óvulos. Varios estudios en animales muestran influencias epigenéticas en la obesidad. El ratón Agouti (Avy/a) es un modelo bien descrito de la obesidad epigenéticamente controlada.

4 Entre los ratones que llevaban el alelo obeso 1 (AVY) y los ratones con alelo no obeso 1 (a), aquellos con insuficiencia de la metilación del alelo Avy desarrollaron obesidad y piel amarilla. La proteínas Avy bloquea las señales de saciedad de la insulina y la leptina en el hipotálamo. La obesidad va aumentando a través de múltiples generaciones de ratones Avy/a pero suplementando la dieta con donantes de metilo se impide esta amplificación. El consumo materno de bisfenol A (BPA), un producto químico utilizado en plásticos de policarbonato y resinas epoxi, disminuye la metilación del alelo Avy en la descendencia. Esta disminución en la metilación no se produjo cuando a la dieta conteniendo BPA se le agregó la isoflavona de soja genisteína o un donante de metilo como el ácido fólico o, vitamina B12. Las ratas cuyas madres no consumieron suficientes proteínas durante el embarazo disminuyeron la metilación y tuvieron mayor expresión de receptores de glucocorticoides y de receptores activados de los receptores activados por el peroxisoma proliferador-a en el hígado. Estos cambios se asocian con componentes del síndrome metabólico como la hipertensión, la dislipidemia y la resistencia a la insulina. Las madres que reciben suplemento de ácido fólico tienen impedida la hipometilación y normalizan la expresión de genes en la descendencia. En los seres humanos, la elevada reactividad al estrés psicológico ha sido asociada a la obesidad. En un modelo de estrés en la Infancia, las ratas que están mal alimentadas por sus madres desarrollan respuestas exagerada al estrés y alimentan mal a sus propios hijos; el patrón se repite a través de múltiples generaciones. La mala crianza aumenta el estrés a través de la reactividad de la metilación y la acetilación del gen del receptor de glucocorticoides en el cerebro, disminuyendo la producción de receptores. La infusión de inhibidores de la histona desacetilasa o " la adopción de hijos por madres muy bien nutridas previene estos cambios. En este modelo, el registro epigenético de las interacciones maternas tempranas afectan al fenotipo durante toda la vida. La evidencia en seres humanos apoya los mecanismos epigenéticos de la obesidad Ciertos genes pueden ser particularmente vulnerables a los cambios epigenéticos. Los epialelos metaestables como el alelo Avy en los ratones están sujetos a diferencias interindividuales muy importantes en la metilación. La imprimación de genes, para los que el alelo del padre 1 es normalmente silenciado por la metilación corre el riesgo de causar problemas funcionales si la copia que queda es silenciada en forma inapropiada. Dos síndromes raros de la obesidad humana, el de Prader-Willi y el de Beckwith-Wiedemann, pueden ser el resultado de la metilación inapropiada de los genes impresos. Actualmente hay gran interés en hallar epialelos metaestables y genes impresos que afecten a la obesidad en los seres humanos. Varios estudios han examinado los efectos de las exposiciones específicas de los fetos humanos o de los niños. Un estudio prospectivo de seguimiento de parejas madre-hijo a partir del período prenatal examinó el efecto de varias exposiciones perinatales relacionadas con la obesidad dad a la edad de 3 años: fumar antes del parto, aumento excesivo de peso durante el embarazo, lactancia materna inferior a 12 meses y sueño de corta duración en el niño. Este estudio comprobó un aumento progresivo del riesgo de obesidad con la adición de cada factor de riesgo. Un meta-análisis de estudios sobre lactancia materna halló un efecto dosis-respuesta entre la duración de la lactancia materna y la disminución de la prevalencia de obesidad. Cada mes de lactancia materna hasta los 9 meses disminuyó el riesgo de obesidad a los 3 años en el 4% de los niños: en los niños alimentados con leche materna durante más de 9 meses, comparados con los bebés que fueron alimentados con fórmula exclusiva, el riesgo relativo de sobrepeso fue de 0,68. Estos estudios en seres humanos no incluyeron el análisis de marcadores específicos epigenéticos para la expresión de genes, pero sugieren que la exposición en la vida temprana puede tener efectos duraderos sobre el fenotipo. Un estudio ha mostrado los cambios epigenéticos en el crecimiento humano-el control de los genes asociados con eventos adversos perinatales. La hambruna de en los Países Bajos brindó una oportunidad única para estudiar a los seres humanos expuestos a la desnutrición. Los adultos que estuvieron expuestos en el útero a la mala nutrición tenían una

5 mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, enfermedad coronaria precoz y obesidad. Un estudio reciente de los adultos que fueron expuestos a esa hambruna al comienzo de la gestación sostiene que esa circunstancia fue la primera en ofrecer un aval empírico a la hipótesis de que las exposiciones ambientales pueden causar cambios epigenéticos en los seres humanos. El gen del factor de crecimiento 2 símil insulina (IGF-2), que ejerce el control sobre el crecimiento fetal, se imprime con el alelo materno normalmente silenciado por la metilación. La metilación del IGF-2 se redujo en los adultos que fueron expuestos al hambre intra útero al comienzo del embarazo, comparados con sus hermanos no afectados y con las personas expuestas al hambre solamente al final de la gestación. Esto fue, posiblemente, el efecto de la menor disponibilidad de donantes de metilo como el folato y el aminoácido metionina durante el desarrollo temprano. Implicancias de los mecanismos epigenéticos en la obesidad y la salud pública Si las modificaciones epigenéticas que aumentan el riesgo de obesidad y enfermedades crónicas intervienen mucho en los seres humanos, entonces las intervenciones de salud pública podrían tener consecuencias importantes. Los cambios epigenéticos podrían ser la base del mayor riesgo de obesidad central y enfermedades cardiovasculares en los adultos que han experimentado condiciones adversas en el útero, pero las pruebas directas en los seres humanos son escasas. Se ha propuesto que las modificaciones epigenéticas contribuyen a las variantes de la obesidad en las diferentes razas, países y condiciones de inmigración. Como objetivo de las intervenciones se mencionan algunas exposiciones en la vida prenatal y primeros años de vida, como el tabaquismo, el aumento de peso inadecuado durante el embarazo, la diabetes gestacional y la alimentación temprana, pero un incentivo adicional para intervenir a tiempo han sido los mecanismos biológicos modificables. El estrés materno o la exposición a sustancias químicas pueden ser explorados por mecanismos epigenéticos que afectan a las enfermedades humanas. La investigación relacionada con la epigenética se basa en la experiencia de múltiples disciplinas, como la biología molecular/genética, la nutrición, la epidemiología ambiental y la epidemiología en el curso de la vida. Una iniciativa científica internacional, la Alliance for the Human Epigenome and Disease (AHEAD) (Alianza para el Epigenoma y las Enfermedades Humanas) tiene el objetivo de crear un mapa de referencia de los sitios de modificación epigenética. Los estudios prospectivos que recogen muestras biológicas en la vida temprana, como el National Children s Study, pueden brindar una visión sobre los mecanismos epigenéticos de la obesidad en la enfermedad crónica. Microflora intestinal Las diferencias en la flora intestinal pueden explicar algunos de los riesgos de obesidad. Sin embargo, como para los mecanismos epigenéticos, la evidencia en los seres humanos es escasa. La flora intestinal se compone de microorganismos, principalmente bacterias, que habitan en el tracto gastrointestinal. Estos microbios metabolizan otros componentes indigeribles de la dieta. Los productos del metabolismo microbiano afectan a la cantidad de energía absorbida. El conjunto de genes combinados de los microorganismos intestinales permite la absorción de azúcares simples de los polisacáridos complejos y pueden influir en el almacenamiento de grasa modificando la actividad de la lipoproteinlipasa. Para estudiar las especies de bacterias se ha utilizado la secuencia de ARN en muestras de heces. La distribución de las especies en la flora intestinal varía de persona a persona, pero la mayoría de los análisis relacionados con la obesidad se han focalizado en cuál es la proporción de 2 clases principales de bacterias, Bacteroidetes y Firmicutes, las que difieren entre las personas obesas y las delgadas. Estudios en animales de la microflora y la obesidad El efecto de la microflora sobre la absorción de la energía y la obesidad ha sido demostrado en ratones. Los ratones libres de gérmenes tienen una cantidad significativamente menor de grasa

6 corporal que los ratones con microflora normal como así un rápido aumento del peso después de la inoculación. A diferencia de sus hermanos no obesos, los ratones propensos a la obesidad tienen en su microflora mayor proporción de genes destinados a romper los polisacáridos mientras que sus heces muestran mayor cantidad de productos de fermentación y una disminución de las calorías residuales. Cuando la flora intestinal de los ratones obesos y delgados fueron transplantadas a los ratones libres de gérmenes alimentados con un alto contenido en grasas y azúcar, los ratones que recibieron la microflora de los ratones obesos ganaron significativamente más grasa que los ratones que recibieron la flora de los ratones delgados. Estudios de microflora y obesidad en seres humanos Hasta ahora, los estudios en seres humanos sobre el efecto de la flora intestinal han sido de observación y con muestras pequeñas. Un estudio reciente de casos control comprobó que la flora intestinal en la infancia predijo el peso posterior. Diversos factores fueron comparados entre 25 niños que fueron enrolados como recién nacidos y que a los 7 años tenían sobrepeso y los niños control de peso normal, incluyendo el suplemento de prebióticos, el uso de antibióticos y la duración de la lactancia materna. En promedio, los niños con sobrepeso presentaron cifras más bajas de Bifidobacterium spp y mayor número de Staphylococcus aureus en sus heces durante la infancia. Las Bifidobacterias son la flora dominante en los bebés alimentados con leche materna y se postula que que afectan la ganancia de peso a través de la alteración de la transferencia de microbios en la mucosa del huésped, de la regulación inmunológica y de la inflamación. Otros estudios han investigado la flora de los adultos obesos. Los estudios de gemelos delgados y obesos comprobaron una gran variabilidad en las bacterias, pero siempre estuvo presente un grupo de genes funcionales en todos los participantes, independientemente del tipo de especie. Además de este microbioma básico, el microbioma de los gemelos obesos contenía más genes relacionados con el metabolismo de los lípidos y aminoácidos. Un pequeño estudio con muestras de heces hizo el seguimiento durante 1 año de la microflora de 12 obesos asignados al azar a dietas bajas en hidratos de carbono o de grasa. Al inicio, los participantes obesos tenían menor proporción de Bacteroidetes y mayor proporción de Firmicutes. Durante el estudio, la proporción de Bacteroidetes aumentó constantemente, con disminución del peso por ambas dietas, especialmente la dieta baja en hidratos de carbono. Posibles implicancias de la microflora intestinal en la obesidad y la salud pública Otros revisores han sugerido que, desde la perspectiva de la salud pública, sería conveniente no dejar las intervenciones de las causas modificables de la obesidad por las intervenciones en la flora intestinal. Con esta advertencia razonable, una pequeña fuente constante de mayor absorción de energía podría tener un efecto sustancial sobre la obesidad en la población. A lo largo de la historia, muchas culturas han usado microorganismos beneficiosos para crear alimentos fermentados que contienen microorganismos vivos capaces de modificar la composición de la flora intestinal, como el yogur, el requesón, y el kéfir. Hay una amplia gama de propiedades saludables de probióticos (organismos vivos no patógenos) y prebióticos (sustratos fermentables potencialmente beneficiosos que enriquecen el intestino de los organismos) disponibles en el mercado. Es necesario hacer más estudios prospectivos para validar estas afirmaciones sobre la salud y evaluar los cambios experimentales en la flora intestinal que puedan afectar a la obesidad. Las técnicas de secuenciación genética necesarias para llevar a cabo este tipo de investigación están evolucionando rápidamente. Los Institutos Nacionales de la Salud han destinado recursos importantes para el Proyecto Microbioma Humano, con el fin de estudiar la asociación de la microflora intestinal y otros sitios del organismos con el proceso de la enfermedad. Conclusión Es necesario investigar el problema de la obesidad desde el punto de vista de la asociación entre

7 los factores socio-ambientales y los procesos biológicos relacionados con el metabolismo energético. Si comprendemos cómo la obesidad resulta de la interacción entre los factores celulares y los factores sociales podremos desarrollar intervenciones que incluyan la medicina molecular y la política social. Los controladores del potencial biológico de la obesidad son conservados evolutivamente mediante mecanismos neurobiológicos, epigeneticos, ambientales y de la microflora intestinal. Estos ejemplos muestran la necesidad de colaboración entre los investigadores de todo el espectro de la ciencia. Los objetivos. Los resultados de las investigaciones y las hipótesis que surjan del trabajo interdisciplinario pueden ayudar a desarrollar intervenciones para prevenir o controlar la obesidad en múltiples niveles.