A1. Concepto, alerta y registro

Transcripción

1 A1. Concepto, alerta y registro El sistema inmune está constituido por diferentes elementos: órganos, tejidos y células, interrelacionados que cooperan entre sí para protegernos tanto de los agentes infecciosos, como de amenazas del propio organismo, como pueden ser las enfermedades malignas y autoinmunes. Los principales componentes del sistema inmune son células altamente especializadas, un gran número de factores solubles y el sistema del complemento, que interaccionan colaborando para realizar sus funciones específicas. Cuando algún elemento del sistema está ausente o bien su función está alterada aparece un cuadro de inmunodeficiencia que puede ser primario o secundario. La causa de la inmunodeficiencia secundaria o adquirida es extrínseca al sistema inmune: agentes infecciosos, patologías que alteran la función inmune, desnutrición o distintos tratamientos. Por el contrario, las inmunodeficiencias primarias (IDP) son desórdenes hereditarios causados por mutaciones en genes que producen defectos en la inmunidad. Debido a la alteración en la actividad del sistema inmune, la gran mayoría de los individuos con inmunodeficiencia primaria presentan infecciones recurrentes o crónicas, así como, incidencia de enfermedades malignas y/o autoinmunes con frecuencia o severidad superior a los individuos sanos. El defecto genético que causa IDP puede afectar a la expresión y/o función de proteínas implicadas en procesos de la inmunología innata y/o adaptativa. Generalmente, estas alteraciones producen defectos en la producción, función y/o supervivencia de leucocitos específicos (linfocitos T, B, NK, neutrófilos,..). Los leucocitos se originan a partir de células progenitoras hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea, por lo que el trasplante alogénico de HSC puede restaurar la función inmune en estos pacientes. El trasplante de médula ósea se reportó por primera vez como tratamiento de pacientes con Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) y síndrome de Wiskott-aldrich (WAS) en Desde entonces, el trasplante de HSC se aplica como tratamiento de muchas IDP. El avance en el conocimiento del genoma humano ha abierto una puerta para explorar la base molecular de las IDP. Los avances en inmunobiología y genética tienen un enorme impacto en la inmunología clínica, ya que la mejora del conocimiento de las IDP facilita la precisión del diagnóstico y la eficiencia del manejo del paciente. Aunque las inmunodeficiencias primarias se consideran enfermedades minoritarias, el número de pacientes diagnosticados está creciendo en los últimos años. Se han descrito más de 180 síndromes con defecto molecular asociados a una función inmune anormal y cada año

2 se reportan nuevas entidades. Desde 1970, primero un Comité establecido por la OMS y luego un comité de expertos patrocinado por International Union of Immunological Societies IUIS se reúne cada 2 años para clasificar y definir las nuevas entidades descritas. En la última clasificación (2011) se han dividido en 8 grandes grupos: 1- Inmunodeficiencias combinadas, 2-Síndromes con inmunodeficiencia bien definidos, 3- Deficiencia predominante de anticuerpos, 4-Enfermedad con alteración de la regulación inmune, 5-defectos congénitos del número y/o función de fagocitos, 6-Defectos en la inmunidad innata, 7-Desórdenes autoinflamatorios, 8-Deficiencias del complemento. En el año 1993 se desarrolló el Registro Español de Inmunodeficiencias Primarias (REDIP). Para facilitar el registro de casos y dar mayor accesibilidad al análisis de los datos registrados, en el año 2005 se inició la versión online ( Hasta junio de 2013 se han registrado 2080 casos pertenecientes a 27 centros regionales que se localizan en 11 comunidades autónomas. Actualmente, la prevalencia total en España es de 4.4 IDP/ habitantes. La distribución por grandes grupos de diagnóstico según la clasificación IUIS ha ido variando con el aumento de pacientes registrados. Actualmente en el REDIP la inmunodeficiencia predominante de anticuerpos representa el 72% del total, el 14 % las deficiencias de complemento, 6% los síndromes de inmunodeficiencia bien definidos, siendo entre 1-2 % los registros incluidos en los demás grupos. En cuanto a las inmunodeficiencias con mayor prevalencia, la deficiencia selectiva de IgA representa la entidad más común (31%), seguida de la inmunodeficiencia variable común (20%) y de la deficiencia de C1-inhibidor (11%). El REDIP desde el año 2008 participa en el Registro Europeo de la European Society for Immunodeficiencies ESID. En 2013, el registro Europeo de Inmunodeficiencias Primarias tiene reportados en su base de datos pacientes con Inmunodeficiencias Primarias, pertenecientes a 25 países europeos. En cuanto al número de casos registrados por países, el primer país es Francia con 4.975, el segundo es España que a través del REDIP ha registrado online pacientes, seguidos de Italia con casos. El REDIP es una herramienta útil pues favorece la difusión de las IDPs en nuestro país y facilita la colaboración de los facultativos que tratan estos pacientes. El Registro proporciona información básica para pacientes y familiares e información específica sobre el número y distribución geográfica, características clínicas y tratamientos de las IDPs a los profesionales del sistema de salud.

3 A2. Diagnóstico Diagnóstico. Lista de centros en España e Iberoamérica (incluye estudios especiales). Mónica Martínez Gallo. Las claves en el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias (IDP) muchas veces se encuentran en la historia clínica, la exploración física y las pruebas básicas de laboratorio. La edad de presentación, el tipo de patógeno causal (p.ej. Aspergillus y Enfermedad granulomatosa o Pneumocystis jiroveci y SCID), así como la historia familiar ayudan a caracterizar una probable IDP. El hecho de que las infecciones sean comunes en el caso particular de los niños hace que reconocer inmunodeficiencias primarias (IDP) conlleve cierta dificultad. Por lo que desde el punto de vista clínico se han resumido los 10 signos de alarma de Inmunodeficiencia primaria. La presencia de 2 de estos signos podría indicar un estudio de IDP: 4 otitis media en un año 2 sinusitis graves en un año 2 pneumonias graves en un año 2 meses de tratamiento antibióticos con poco efecto Fallo en la ganancia de peso o crecimiento normal Abscesos profundos en órganos y/piel Muguet o candidiasis cutánea Necesidad de antibióticos intravenosos para eliminar infecciones 2 infecciones arraigadas, incluida septicemia Historia familiar de IDP -Diagnóstico de laboratorio El tipo de análisis de laboratorio a realizar dependerá en la mayoría de las veces de la IDP sospechada por las manifestaciones y exámenes clínicos.

4 Los análisis básicos hematológicos y bioquímicos de laboratorio nos ayudan a descartar enfermedades infrecuentes de naturaleza no inmunológica y a confirmar sospechas diagnósticas en casos de IDP. *Hematológico: Granulocitopenia, linfopenia, or neutrofilia. Eosinofilia. Fagocitos con gránulos gigantes o ausentes. Cuerpos de Howell-Jolly. Trombocitopenia. Plaquetas de pequeño tamaño. Anemia (aplasica, hemolítica) *Bioquímica: Hipocalcemia. Hipofibrinogenia. Hipertrigliceridemia. Hiperferritinemia. Bajos niveles de PCR u otros parámetros inflamatorios durante infecciones. La evaluación de inmunocompetencia incluye entre otros, el estudio de la inmunidad humoral (e.j. dosificación de inmunoglobulinas) e inmunidad celular (e.j. estudio de subpoblaciones linfociarias). *Respecto a los niveles de inmunoglobulinas la interpretación puede ser difícil, teniendo que ser considerada la edad del paciente, la posibilidad de pérdida proteica, así como tratamientos inmunomoduladores o sustitutivos (p.ej. infusión de gammaglobulina). En cambio, los niveles de subclases de inmunoglobulinas deben ser estudiados solo en ciertas circunstancias, en pacientes con concentración normal de IgG y respuestas anormales a antígenos polisacáricos o, en adultos con infecciones persistentes del tracto respiratorio alto. *La linfopenia persistente es característica en muchas IDP, por lo que se realiza la evaluación del número absoluto y porcentaje de linfocitos y subpoblaciones linfocitarias comparándolos con los valores de referencia por grupo de edad. Además, el estudio fenotípico por citometría de flujo puede ser una prueba diagnóstica de muchas IDPs para evaluar la ausencia o disminución de receptores específicos. Un protocolo básico para la valoración de la función linfocitaria es el estudio de proliferación frente a antígenos, y/o mitógenos in vitro con incorporación de [3H]- timidina (o CFSE o marcadores de activación). También la producción de citocinas es una herramienta adecuada para determinar la función linfocitaria. Respecto a la función de neutrófilos se pueden realizar los siguientes estudios:

5 Marcadores de neutrófilos (CD11a/CD11b/CD11c, CD18, CD15) Test de oxidación para evaluación del metabolismo oxidativo. Fagocitosis En el caso del estudio de células Natural Killer (NK) se analizan: Fenotipo de células NK Ensayo de citotoxicidad con células diana K-562 Ensayo de degranulación evaluando expresión de CD107a Los ensayos del complemento incluyen: Cuantificación de componentes específicos Ensayos funcionales (CH50, AP50) En general los estudios básicos para sospecha de inmunodeficiencia primaria se llevan a cabo en la mayor parte de los hospitales de tercer nivel. Tanto en España como en Iberoamérica se realizan pruebas moleculares especializadas para diagnosticar inmunodeficiencias primarias en múltiples centros. A continuación detallamos algunos centros para el estudio de PID en España y Latinoamérica: ESPAÑA -Hospital Clinic-Sant Joan de Deu, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y Hospital Vall d'hebron, Barcelona. -Hospital 12 de octubre, Hospital Clinico San Carlos, Hospital Gregorio Marañón y Hospital La Paz, Madrid. -Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo. -Hospital Universitario Puerta del Mar, Cadiz. -Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla. -Hospital Son Espases, Palma de Mallorca. -Hospital Universitario de Gran Canaria Dr Negrin, Gran Canaria. IBEROAMÉRICA -Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, y Hospital Nacional de Pediatría, Buenos Aires, Argentina

6 -Instituto de ciencias biomédicas, Universidad de São Paulo, y Departmento of pediatría, Universidad Federal de São Paulo, y Departmento de Pneumologia, Facultad de medicina ABC y centro de control de enfermedad/inmunización, São Paulo, Brazil -Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría, México City, México -Grupo de inmunodeficiencias primarias, Escuela de Medicina, Univ de Antioquia, Medellín Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena, Facultad de medicina, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile -Hospital E. Gonzalez Cortes y Hospital Luis Calvo Mackenna Hospital, Santiago, Chile -Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera, San José, Costa Rica Bibliografia: -Adv Exp Med Biol. 2013;764: Allergy Asthma Immunol Res March; 5(2): Clin Exp Immunol January; 167(1): Allergol Immunopathol (Madr). 2011;39(2): Directorio de estudios genéticos de inmunodeficiencias primarias por comunidad autónoma. Grupo de Trabajo de Inmunología Clínica de la SEICAP Febrero The Jeffrey Modell Foundation. 4 stages of testing for primary immunodeficiency. [cited July]; Available from: aboutpi&content=algorithm&cfid= &cftoken=

7 A3d. Otros aspectos Otros aspectos importantes del tratamiento de las IDP que no se deben olvidar. Autocuidado. Es importante que el primer nivel de atención de la inmunodeficiencia tenga como protagonistas activos al propio paciente, su familia y entorno social más cercano. La habilidad de entender y enfrentar la enfermedad y de volverse responsable del tratamiento debe desarrollarse desde que se hace el diagnóstico. Prevenir infecciones. No exponerse innecesariamente al riesgo de infecciones. No es recomendable trabajar en lugares con alta concentración de personas. La detección de focos infecciosos (odontológicos, senos paranasales, conjuntiva, intestino) es fundamental para su tratamiento temprano. Medidas simples tales como lavarse las manos son muy importantes. Antibióticos. Es necesaria una adecuada indicación de antibióticos cuando surjan infecciones. Aquellos pacientes que mantienen niveles normales de inmunoglobulinas y siguen con infecciones pueden requerir profilaxis antibiótica. Nutrición. En general una dieta balanceada es esencial para el mantenimiento del cuerpo e importante para el control de infecciones. Serán necesarios cuidados especiales de nutrición en pacientes que asocian síndrome de mala absorción. Cuidado de los dientes. La higiene dental y el control odontológico son importantes. Sexualidad. Las inmunodeficiencias primarias no son enfermedades contagiosas. Embarazo y consejo genético. Ciertas inmunodeficiencias se pueden transmitir a la descendencia y otras no. Solicitar consejo genético para la valoración de cada caso. Educación. Puede solicitarse una adecuación del programa educativo del paciente que requiere atenciones muy continuadas en el hospital. Trabajo. Muchos pacientes que no tienen secuelas importantes pueden hacer jornadas completas. Según complicaciones puede ser necesaria una adecuación al puesto de trabajo. Gestión de minusvalía. Debe buscarse asesoramiento sobre el grado de minusvalía que puede corresponder a cada caso. Deportes y pasatiempos. Se pueden tener mascotas en casa siempre y cuando el paciente no tenga alergias a epitelios de animales. Prestar especial atención a las condiciones de higiene de las piscinas. Viajes al extranjero y vacaciones. Con una adecuada planificación es posible desplazarse fuera de su lugar habitual garantizando la continuidad del tratamiento.

8 Consultar sobre la indicación de algunas vacunas que se solicitan para viajar a algunos destinos. No se deben administrar vacunas de virus vivos (por ejemplo la de la fiebre amarilla). Apoyo psicológico. Puede ser necesario para enfrentar sentimientos de confusión, autocompasión o de ansiedad que pueden asociarse al diagnóstico, al curso crónico o a complicaciones de la enfermedad. Es importante establecer un dialogo permanente en el entorno familiar, con sus médicos, enfermeras o en grupos de apoyo. Hábitos tóxicos. Los pacientes y sus familiares deben evitar fumar. El consumo de otro tipo de drogas puede suponer un factor añadido de mala evolución. Javier Carbone. Especialista en Inmunología Clínica.

9 B. Complemento Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la inmunidad. Elena Román Margarita López Trascasa Luis Fernández-Pereira Carmen Cámara Hijón Moises Labrador? Santiago Rodríguez de Córdoba DEFECTOS DEL COMPLEMENTO 1. Resumen Definición: Grupo de enfermedades genéticas o adquiridas por defectos en la síntesis o función de las proteínas de la cascada del sistema del complemento (C ). Incidencia: Variable y en general rara, suponen el 6% de las ID. Patogenia: Mutaciones en uno o varios genes de proteínas del C y/o asociadas a autoanticuerpos frente alguno de sus componentes, que provocan defectos funcionales y pueden ser causa de enfermedad o de predisposición ante estímulos desencadenantes (infecciones, fármacos, etc.). Clínica y analíticas fundamentales para la sospecha: Existen distintas patologías en las que el C puede estar implicado: angioedema hereditario, infecciones recurrentes graves o precoces por bacterias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), microangiopatía trombótica, síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), glomerulonefritis con depósitos de C3 (GNC3) y algunos tipos de lupus. La determinación de C3 y C4 orienta el estudio. Se deben realizar tanto en el primer análisis como en el seguimiento ya que los valores pueden ser fluctuantes. 2. Clínica: A.- Déficit de C1 inhibidor (Angioedema Hereditario). Se caracteriza por la aparición de episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso que pueden presentarse en cualquier zona del cuerpo. La situación más grave ocurre cuando hay afectación de las vías respiratorias superiores (edema de glotis) que puede ser mortal si no se trata adecuadamente en un corto espacio de tiempo. El edema en estos pacientes no responde a corticoides, antihistamínicos, ni adrenalina.

10 B.- Defectos en los componentes tempranos/iniciadores de la vía clásica del C (C1q, C1r, C1s, C4 y C2): Predisponen a enfermedades autoinmunes y/o infecciones recurrentes. C.- Defectos en los componentes centrales o terminales (C3, C5, C6, C7, C8, C9): Predisponen a infecciones recurrentes por H. Influenzae (C3) o por bacterias del género Neisseria (C5-C9). D.- Deficiencia de Properdina. Afecta predominantemente a varones y se asocia a infecciones de repetición por neumococos y/o meningococos. Se acompaña generalmente de una historia familiar de meningitis. Es la única deficiencia de C' ligada al cromosoma X y una de las más frecuentes. E.- Deficiencia de los reguladores de la C3 convertasa (C3bBb). Las deficiencias en heterozigosis de Factor H, Factor I o MCP predisponen al Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa), caracterizado por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y fracaso renal. Cuando la deficiencia de estas proteínas es completa (homozigosis), se asocian a infecciones graves de repetición. G- Deficiencia de receptores de C3 (CD11b-, CD11c-, -CD18). La ausencia de los receptores de membrana CD11bCD18 y CD11cCD18 produce deficiencia de adhesión leucocitaria. Cursa con onfalitis del recién nacido, retraso en la caída del cordón umbilical e infecciones recurrentes por Neumococo y Pseudomona. H - Deficiencia de DAF (CD55) y CD59. La deficiencia de ambas proteínas de membrana se produce por la presencia de mutaciones en el gen que codifica para la proteína intracelular fosfatidil-inositol-glicano A y causa Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN). 3. Estudios inmunológicos, hematológicos y microbiológicos: Estudios de complemento- Inicialmente Niveles de C3 y C4 (ver diagrama orientativo de estudio). Si ambos son normales y hay sospecha de una deficiencia primaria de complemento es imprescindible la realización de CH-50. Si C4 está bajo y hay manifestaciones clínicas de angioedema con/sin historia familiar, analizar los niveles/función de C1 inhibidor. Si procede determinar anticuerpos anti-c1 inhibidor y niveles de C1q. Si está C3 bajo o hay sospecha de enfermedad renal: Determinar C3NEF, niveles de Factor I, factor H, Factor B, MCP y anticuerpos anti-factor H.

11 Si ambos parámetros (C3 y C4) están bajos realizar despistaje de autoanticuerpos, inmunocomplejos y C1q como parámetro adicional. Diagrama orientativo de estudios de complemento 4. Tipos de herencia y estudios genéticos: Las deficiencias completas de componentes del C se heredan en general de forma autosómica recesiva, excepto el defecto de properdina que tiene una herencia ligada a X y el de C1 inhibidor, autosómica dominante. Los defectos en heterozigosis del factor H, factor I, MCP, factor B o C3 se asocian a patología renal, SHUa o glomerulonefritis membranoproliferativa. Las deficiencias de complemento muestran penetrancia incompleta, no todos los portadores desarrollan la enfermedad. En todos los casos se debe realizar estudio familiar y caracterizar la mutación si es posible. 5. Tratamiento. A.- Al diagnóstico: tratamiento de las complicaciones infecciosas (sepsis, meningitis), insuficiencia renal o angiodema.

12 B.- Ante el riesgo infeccioso: profilaxis antibiótica en procedimientos invasivos, vacunación y revacunación frente Neumococo, H Influenzae y Meningococo (preferiblemente vacunas conjugadas). C.- En SHUa plasmaféresis, inmunosupresión y anticuerpo monoclonal anti-c5, también de interés en algunos casos de GN C3. El trasplante renal en ambos casos muestra alto riesgo de recidiva. D.- Angiodema hereditario. En el episodio agudo C1 inhibidor de origen plasmático (el paciente puede tener un vial en domicilio), también recombinante todavía no disponible en España, Icatibant (antagonista del receptor B2 de bradicinina). En el tratamiento profiláctico a largo plazo, según el grado de recurrencia: andrógenos atenuados, C1 inhibidor o Icatibant. 6. Seguimientos. Pruebas y frecuencia. A- Angioedema hereditario; no existe correlación fenotipo/genotipo pero es recomendable medir los niveles/función de C1 inhibidor y de C4 una vez al año. B- Deficiencias en homozigosis de componentes del complemento: seguimiento de niveles de anticuerpos frente a vacunas. Instruir al paciente en la vigilancia de signos precoces de sepsis o meningitis (fiebre, dolor de cabeza y rigidez de nuca, púrpura, etc.). C- Patología renal: control evolutivo de niveles de C3 y reguladores de C. Los autoanticuerpos C3NEF y anti-factor H son fluctuantes con correlación clínica variable. 7. Pronóstico. Es importante la caracterización del defecto genético primario de C en la infancia ya que las infecciones pueden ser letales. Las deficiencias de C1 inhibidor pueden comprometer la vida por edema de glotis. Las alteraciones de C` en patología renal tienen impacto por el riesgo de fallo renal, respuesta en tratamiento y recidiva en trasplante renal. 8. Referencias y enlaces (al menos ESID, JMF, asociaciones de pacientes, redes de investigación)

13 rch=complement&selectedtitle=1%7e150&provider=noprovider 6. Angioedema: Caballero et al y 7. Redes y asociaciones de pacientes y Grupo Complemento Comunidad de Madrid: Asociación de pacientes con angioedema: Asociación de pacientes con Síndrome Hemolitico Urémico atípico:

14 B. Autoinflamatorias Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la inmunidad ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS (EAI). 2% de los casos registrados por ESID 1,2 1. Resumen Definición: Conjunto de enfermedades caracterizadas por crisis inflamatorias generalizadas y recurrentes (ocasionalmente persistentes) en ausencia de etiología infecciosa, autoinmune y neoplásica, debidas fundamentalmente a una disregulación del proceso inflamatorio. Incidencia: 1: Patogenia: comprenden fundamentalmente un grupo de enfermedades hereditarias monogénicas a las que se añade un número creciente de patologías poligénicas y multifactoriales. 2. Clínica: No existe un único patrón de síntomas. Sospechar si aparece fiebre recurrente sin agente infeccioso u otras patologías como causa de la misma, habitualmente acompañada de una o varias de las siguientes manifestaciones: alteraciones cutáneas (exantema, erisipela-like y urticaria), serositis (abdominal, pleural, pericárdica, etc.), artralgias o artritis, conjuntivitis, edema periorbitario, uveítis, adenopatías / visceromegalia, alteraciones neurológicas (hipoacusia, cefalea, retardo mental, convulsiones), fascitis, mialgias migratorias, insuficiencia renal en el paciente o familiares (debido al riesgo de amiloidosis), elevación de reactantes de fase aguda durante los episodios. Por otra parte, debemos tener en cuenta que las manifestaciones clínicas pueden desencadenarse por diversos factores: frío (Síndromes periódicos asociados a criopirinas, CAPS), vacunaciones (Síndrome de Hiper IgD), estrés, infecciones virales (Fiebre Mediterránea Familiar), etc. También se debe considerar la existencia de antecedentes familiares sugestivos. El debut de este grupo de enfermedades suele ocurrir principalmente en la primera infancia o en la adolescencia, siendo la manifestación clínica más frecuente la fiebre. 3. Estudios inmunológicos, hematológicos y microbiológicos: Los estudios de laboratorio generalmente son inespecíficos. El diagnostico definitivo vendrá determinado por el estudio genético. La identificación de la alteración genética confirma el diagnóstico, pero su ausencia no invalida el diagnóstico clínico, puesto que

15 en muchos pacientes con clínica compatible no se conoce la base molecular subyacente. Para determinar a qué pacientes se debe realizar el estudio genético, se puede emplear el Score diagnóstico de Gaslini creado por Gattorno y col., aunque existe controversia al respecto. - Pruebas clave: Hemograma, Reactantes de fase aguda (VSG, PCR, ferritina), Proteína Amiloide A, Función renal. Estudio genético. Existe una prueba funcional para el Síndrome de Hiper IgD: cuantificación de ácido mevalónico en orina y / o determinación de la actividad enzimática de la mevalonato cinasa de linfocitos. - Otras pruebas: Audiometría, Valoración del desarrollo psicomotor, Valoración de la agudeza visual y fondo de ojo. Ecocardiografía. Radiografía y / o ecografía torácica para valoración de pleuritis y / o pericarditis. Biopsia de lesiones cutáneas. Biopsia renal. Técnicas de diagnóstico por la imagen (radiografía, resonancia magnética, gammagrafía ósea, ) para el diagnóstico de lesiones de osteomielitis crónica (Majeed). 4. Tipos de herencia y estudios genéticos: la herencia puede ser monogénica o multifactorial Enfermedades monogénicas: FMF (AR, gen MEFV), HIDS o MKD (AR, gen MVK), TRAPS (AD, gen TNFRSF1A, CAPS: FCAS, MWS CINCA-NOMID. (AD, gen NLRP3 o CIAS1), NAPS12: FCAS2 (AD, gen NLRP12 o NALP12).Otros genes: enfermedades piogénicas: (DIRA, DITRA, Síndrome Majeed), Enfermedades granulomatosas: (Síndrome Blau, EOS-Sarcoidosis de comienzo precoz, Querubismo ), Susceptibilidad a la psoriasis tipo 2, Pitiriasis rubra pilaris, Deficiencia de Interleucina 10 (IL-10), Deficiencia del receptor A de la IL-10, Deficiencia del receptor B de la IL- 10, ALDD JMP (contracturas articulares, atrofia muscular, lipodistrofia inducida por paniculitis), NNS (Síndrome de Nakajo-Nishimura), JASL Síndrome autoinflamatorio japonés con lipodistrofia), CANDLE (dermatitis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y elevación de la temperatura), Formas recurrentes familiares de anomalías de la reproducción: Mola Hidatiforme Recurrente.

16 4.2. Enfermedades multifactoriales: efecto combinado de factores genéticos y su interacción con factores medioambientales. Cada gen tendría un efecto muy bajo e insuficiente para desencadenar la enfermedad. Por lo tanto, no sería necesario realizar un análisis molecular con fines diagnósticos. Ejemplos: enfermedad de Crohn, enfermedad de Behçet Probable componente genético no identificado: artritis idioopática juvenil de inicio sistémico (AIJ sistémica) y enfermedad de Still del adulto, síndrome Schinitzler, síndrome PFAPA, enfermedades autoinflamatorias metabólicas (gota, diabetes tipo 2). 5. Tratamiento: dependerá principalmente del tipo de enfermedad y de la respuesta a la terapia de elección. Los AINES permiten la mejoría sintomática en algunos pacientes o mientras se llega al diagnóstico. Los corticoides, como antiinflamatorio más potente, permiten el control de los brotes en muchas de estas enfermedades. El tratamiento de elección para la FMF es la colchicina diaria por vía oral (generalmente 1mg/día, hasta 2-3 mg/día). La mayoría de pacientes presentan una buena respuesta. Los pocos casos con respuesta incompleta pueden beneficiarse del tratamiento con fármacos anti-il1 (anakinra). Los corticoides sistémicos tienen un uso limitado en el HIDS porque no evitan la recidiva de las crisis y por sus efectos adversos. Los fármacos anti-il1 (anakinra, canakinumab) se han mostrado eficaces en el control de la enfermedad, aunque se necesitan más estudios a largo plazo. En el resto, son de elección los corticosteroides, los fármacos biológicos como los anti-tnf (etanercept, infliximab), o anti-il-1r (anakinra), anti-il6r (tocilizumab). En el caso del PFAPA, su curso suele ser benigno y remite espontáneamente. La administración única de corticoesteroides orales en el comienzo del episodio (1 mg/kg que puede repetirse al día siguiente) aborta el ataque de fiebre rápidamente, sin embargo, puede acortar los intervalos libres de enfermedad. Se han postulado otros tratamientos como la amigdalectomía y la cimetidina oral. Otros tratamientos necesarios en algunos casos pueden ser la transfusión de concentrado de hematíes para el tratamiento de la anemia, así como otros tratamientos sintomáticos según las manifestaciones clínicas. 6. Seguimiento. Pruebas y frecuencia: los estudios de laboratorio generalmente son inespecíficos. Sirven para valorar respuesta al tratamiento y pronóstico (hemograma, proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), otros reactantes de fase aguda y el seguimiento o monitorización de la proteína sérica amiloide (SAA1) en pacientes con inflamación persistente.

17 - FMF. En los brotes se objetiva leucocitosis con neutrofília y desviación izquierda, trombocitosis y cierto grado de anemia, elevación de VSG, PCR y SAA1. En los intervalos intercrisis los reactantes de fase aguda como la VSG, la PCR o la SAA1 pueden permanecer elevados como signo de inflamación subclínica subyacente. - HIDS. En la fase aguda se puede encontrar leucocitosis y elevación de la PCR y VSG. Además, durante los episodios inflamatorios podemos encontrar en orina elevación de la los niveles de ácido mevalónico. Un dato característico, pero no patognomónico, es la elevación policlonal de la IgD (>100 U/ml o 14 mg/dl) en dos determinaciones separadas por un periodo mínimo de 1 mes. Una IgD elevada puede encontrarse en otros síndromes de fiebre periódica y su ausencia no descarta la enfermedad. Suele llevar acompañado una elevación de IgA (> 260 mg/dl) en el 80% de los casos. - TRAPS. Leucocitosis, neutrofilia, trombocitosis, cierto grado de anemia y elevación de la PCR, VSG y proteína SAA1. Para valorar posibles complicaciones de estas enfermedades utilizaremos según la enfermedad diagnosticada y las manifestaciones clínicas asociadas a cada paciente: audiometría, función renal, radiografía de tórax, ecocardiografía, valoración del desarrollo psicomotor, valoración osteo-articular, valoración oftalmológica, biopsias (cutánea, renal, hepática ), etc. 7. Pronóstico: dependerá del tipo de enfermedad, del grado de afectación sistémica, de la respuesta al tratamiento y de las posibles complicaciones, tanto de la enfermedad como de las terapias administradas. Fundamentalmente marcarán el pronóstico la presencia o no de amiloidosis, mientras que la calidad de vida se verá afectada también por las manifestaciones neurológicas (retraso mental, sordera) y osteo-articulares (limitación, deformidad). 8. Referencias y enlaces: 1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L, Chapel H, Conley ME, Cunningham- Rundles C. Primary immunodeficiency diseases:an update on the classification from the International Unionof Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology 2011;2: Mongil Ruiz I, Canduela Martínez V. Fiebre periódica. An Esp Pediatr 2002; 57:

18 4. Thomas KT, Feder HM, Lawton AR, Edward KM. Periodic febrile syndrome in children. J Pediatr. 1999:135: Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin N Am. 2005:52: Aróstegui JI, Yagüe J. Enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias. Síndromes hereditarios de fiebre periódica. Med Clin (Barc). 2007;129: Aróstegui JI, Yagüe J. Enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias. Parte II: síndromes periódicos asociados a criopirina, granulomatosis sistémicas pediátricas y síndrome PAPA. Med Clin (Barc). 2008;130: Calvo Rey C, Soler-Palacín P, Merino Muñoz R, Saavedra Lozano J, Antón López J, Aróstegui JI, y col. Documento de Consenso de la Sociedad de Infectología Pediatrica y la Sociedad de Reumatología Pediatrica sobre el diagnóstico diferencial y el abordaje terapéutico de la fiebre recurrente. An Pediatr (Barc). 2011;74(3):194.e1 194.e Gattorno M, Sormani MP, D Osualdo A, Pelagatti MA, Carola F, Federico S, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheumatism. 2008; 58: Gattorno M, Caorsi R, Meini A, Cattalini M, Federici S, Zulian F, et al. Differentiating PFAPA syndrome from monogenic periodic fevers. Pediatrics. 2009;124:e721 e CeRéMAI : Centre National de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires (MAI) The International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID) The registry of Familial Mediterranean Fever (FMF) and Hereditary Autoinflammatory Disorders Mutations (Infevers) The registry of Autoinflammatory Diseases Réseau national du diagnostic genetique des maladies auto-inflammatoires (MAI) héréditaires Hyper-IgD syndrome Periodic fever aphtous stomatitis, pharyngitis and adenopathy.

19 19. Unidad de Enfermedades Autoinflamatorias del Servicio de Inmunología del Hospital Clínic de Barcelona La Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).

20 B. Inmunidad innata Guía básica de inmunodeficiencias primarias y otros trastornos congénitos de la inmunidad INMUNODEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD INNATA, 1% de los casos. 1. Resumen Definición: Grupo de enfermedades monogénicas en las que existe un defecto de activación o defectos en el número de componentes celulares propios de la inmunidad innata no incluidos en defectos de fagocitos o en defectos de complemento. Grupo muy diverso de inmunodeficiencias, tanto inmunológica como clínicamente. Incidencia: variable según la forma, entre muy raras (defectos TLR, IRF8) a frecuente (CMC). Patogenia: habitualmente las mutaciones afectan a receptores de reconocimiento de patógenos o a proteínas en las vías de señalización de los mismos (defectos TLR), a la correcta producción o respuesta a IL17 (CMC), o a un defecto en el desarrollo de algún tipo de células hematopoyéticas (deficiencia de GATA-2, deficiencia de células NK). La consecuencia es la falta de respuesta inmune a la presencia del patógeno concreto. Clínica y analíticas fundamentales para la sospecha: habitualmente, salvo en la deficiencia de GATA-2, la susceptibilidad microbiana suele ser muy selectiva y desde edades tempranas (lactante). El fenotipo inmunológico es muy variable dependiendo de la deficiencia y, salvo en las deficiencias de NK, WHIM y GATA-2, los estudios inmunológicos habituales suelen ser normales (estudios de linfocitos, dosificación Igs, respuesta vacunal proteica).requieren tests diagnósticos específicos. 2. Clínica: 1) Defectos de TLR: dos formas principales. A) defectos vía TLR-IL1R (TIR): infecciones invasivas (sepsis, meningitis, artritis) principalmente por neumococo y en menor grado por S. aureus y P. aeruginosa; infecciones no invasivas (celulitis, forunculosis, foliculitis, linfadenitis, infecciones, generalmente necrotizantes, del tracto respiratorio) por S. aureus y en menor medida por neumococo y P. aeruginosa. En algunos casos se han observado infecciones por otras bacterias Gram-positivas y Gramnegativas. No se han descrito infecciones invasivas tras la adolescencia. Signos ausentes o retardados de inflamación en el curso de las infecciones. B) defectos de activación

21 mediada por TLR3: encefalitis grave por VHS-1 (HSE) generalmente antes de los 10 años de edad. No suele ser recurrente. Penetrancia incompleta. Un paciente con miocarditis por coxsackievirus B3 en edad adulta. 2) Defectos de activación de NF-κB. Similar a defectos TLR/ILR,- con susceptibilidad también a virus, hongos y micobacterias por afectación más extensa de varias vías que confluyen en NFkB. 90% de los pacientes presentan displasia ectodérmica anhidrótica. Signos débiles o retardados de inflamación. 3) Susceptibilidad selectiva a hongos: dos formas principales. A) CMC: candidiasis aislada, no invasiva. No asocia endocrinopatías, aunque en algunos pacientes con mutaciones con ganancia de función (gof) de STAT1 se han descrito endocrinopatías autoinmunes. Algunos pacientes con gofstat1 presentan osteopenia o osteoporosis, retraso en el crecimiento, calcificaciones de aorta y/o aneurisma cerebral, y pueden presentar infecciones por herpesvirus (generalmente HSV) y por hongos oportunistas. B) Defectos de CARD9 predisponen selectivamente no a cándidas, sino a infecciones invasivas por dermatofitos. 4) Deficiencia de GATA-2. Progresiva, debut generalmente en edad adulta. Los pacientes presentan infecciones graves por micobacterias, hongos y virus, y también infecciones respiratorias bacterianas. Es característica la presencia de displasias de médula ósea y en ocasiones desarrollo de leucemia mieloide aguda. Pueden presentarse linfedema primario y proteinosis alveolar pulmonar. 5) Deficiencia de IRF8. Los pocos pacientes descritos han presentado infecciones diseminadas por BCG. Pueden presentar hiperplasia mieloide en médula ósea. 6) Epidermodisplasia verruciforme: Verrugas en el dorso de extremidades y lesiones tipo pitiriasis versicolor en tronco, cuello y cara. Las lesiones son causadas por serotipos de HPV ubicuos y generalmente no patogénicos (grupo B1), y pueden evolucionar a carcinomas de células escamosas, especialmente en zonas expuestas al sol. 7) WHIM: verrugas cutáneas y genitales, infecciones virales e infecciones bacterianas sinopulmonares, gastrointestinales y cutáneas, y mielocatesis. 8) Deficiencia de células NK: infecciones generalmente diseminadas por virus (VZV, HSV, CMV, HPV, EBV). En pacientes con deficiencia de MCM4 se presenta además insuficiencia adrenal y retraso en el crecimiento. 3. Estudios inmunológicos y hematológicos: Pruebas clave:

22 1) A) Defectos vía TLR/IL-1R: Expresión de CD62L en granulocitos y/o producción IL6 y/o TNF-α por células de sangre total o PBMC tras estimulación con agonistas de diferentes TLRs. Puede existir elevación IgE, IgG4, y defecto de respuesta a polisacáridos. B) Deficiencias en vía TLR3: análisis de la producción de IFNs antivirales tras estimulación de TLR3 en fibroblastos. Algunos pacientes no tienen fenotipo relacionado con TLR3-IFN en fibroblastos, en este caso la mejor elección para la detección de una alteración en la vía TLR3 es la producción de IFN antiviral, estudios de replicación viral y tasas de muerte celular tras incubación con HSV-1 y VSV. 2) Los pacientes con defecto NEMO suelen presentar una producción disminuida de anticuerpos frente a antígenos polisacarídicos, hiper IgM con hipogammaglobulinemia y defectos de actividad NK. Más de la mitad de los pacientes presentan defectos de activación mediada por TLRs e IL-1R, pero la producción de IL-10 por células de sangre total tras estimulación con TNF-α es normal. No respuesta de fibroblastos tras activación de TLR-3. 3) CMC: cuantificación de linfocitos T CD4 productores de IL-17 y producción de IL- 17 por PBMC. Descartar defectos de IL-12Rβ1 especialmente si se presentan infecciones por otros hongos oportunistas. 4) La deficiencia de GATA-2 clásica se caracteriza por profundas citopenias de monocitos, células dendríticas (DC), linfocitos B y células NK. Son frecuentes las neutropenias y algunos pacientes presentan linfopenia T en diferente grado. Sin embargo es progresiva y los pacientes pueden no presentar estas citopenias, aunque generalmente presentan displasias de médula ósea. 5) La deficiencia de IRF8 se asocia a monocitopenia y ausencia de DC (forma AR) o a una deficiencia selectiva de DC mieloides CD11c+CD1c+ (forma AD). 6) Los pacientes con EV pueden presentar defectos en número y función de linfocitos T. Profundo defecto de inmunidad celular frente a serotipos de HPV típicos de la EV o frente a keratinocitos infectados. 7) Neutropenia, mielocatesis. Algunos pacientes presentan linfopenia B (especialmente de linfocitos B CD27 + ) con hipogammaglobulinemia IgG e IgA. Más raramente linfopenia T, con respuesta proliferativa normal a mitógenos. 8) En ocasiones debidas a un defecto selectivo de células NK, que puede manifestarse como defecto de los estadíos CD56 dim, o a un defecto de actividad citotóxica NK.

23 4. Tipos de herencia y estudios genéticos: la mayoría son AR, excepto NEMO (XL), y CMC (AD, AR). 1) vía TIR: IRAK-4, MyD88, TIRAP; vía TLR3: UNC93B, TLR3, TRIF, TRAF3 y TBK1; la mayoría de los pacientes estudiados no portan mutaciones en dichos genes, luego es necesario analizar también otras vías implicadas en la respuesta a interferones antivirales como TANK, TBKBP1, AZI2/NAP1, TBK1, IKBKE, IRF3. 2); 3) CARD9, IL17RA, IL17F, STAT1; 4) GATA-2; 5) IRF8; 6) EVER1, EVER2; 7) CXCR4; 8) CD16, MCM4, GATA-2. Es importante el análisis de familiares de pacientes con defecto genético conocido, incluso en adultos aparentemente sanos, debido a la penetrancia clínica incompleta de esta IDP. 5. Tratamiento. Al diagnóstico: tratamiento de la infección aguda con ciclo prolongado ATB/antifúngicos/antivirales. De mantenimiento: profilaxis antibiótica/antifúngica. Vacunación intensiva (no hay contraindicación vacunal). Valorar IGIV en defectos TIR (hasta al menos los 10 años), en WHIM y en GATA-2. Tratamiento de la HSE con aciclovir i.v. en defectos vía TLR3; el IFNalpha podría ser efectivo.fluconazol oral en CMC. Definitivo (incluir este apartado solo si procede): TPH para NEMO. 6. Seguimiento. Pruebas y frecuencia: clínico cada 6 meses. CMC riesgo mayor carcinoma. 7. Pronóstico: en los defectos TIR, pasados los 8 años de edad, es rara la mortalidad asociada a infección invasiva. 8. Referencias y enlaces (al menos ESID, JMF, asociaciones de pacientes, redes de investigación) 8. Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore). 2010;89(6): Infectious diseases in patients with IRAK-4, MyD88, NEMO, or IκBα deficiency. Clin Microbiol Rev. 2011;24(3): Inborn errors of anti-viral interferon immunity in humans. Curr Opin Virol. 2011;1(6):

24 11. Early ''relapse'' after herpetic encephalitis: extensive white matter lesions in an infant with interferon production deficit. J Child Neurol. 2011;26(3): Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency. Science 2006; 314: Heterozygous TBK1 mutations impair TLR3 immunity and underlie herpes simplex encephalitis of childhood. J Exp Med 2012; 209: The proteome of Toll-like receptor 3-stimulated human immortalized fibroblasts: Implications for susceptibility to herpes simplex virus encephalitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency. J Clin Invest 2011; 121: A fast procedure for the detection of defects in Toll-like receptor signaling. Pediatrics 2006; 118: IgM+IgD+CD27+ B cells are markedly reduced in IRAK-4-, MyD88-, and T. Blood 2012; 120: TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis. Science 2007; 317: Inborn errors of human IL-17 immunity underlie chronic mucocutaneous candidiasis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12(6): Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis. J Exp Med Aug 1;208(8): Dominant gain-of-function STAT1 mutations in FOXP3 wild-type immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-x-linked-like syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6): A Homozygous CARD9 Mutation in a Family with Susceptibility to Fungal InfectionsN Engl J Med Oct 29;361(18): IRF8 mutations and human dendritic-cell immunodeficiency. N Engl J Med. 2011;365(2): Natural killer cell deficiency.j Allergy Clin Immunol. 2013;132(3): Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol. 2011;11:

25 28. Pérez de Diego R, Rodríguez-Gallego C. Other TLR pathway defects. In Immunological disorders in infants and children. Stiehm R and Sullivan K, eds. Elsevier, Philadelphia, PA, USA (In press). 29. Ouederni M, Sanal O, Ikincioğullari A et al. Clinical features of candidiasis in patients with inherited interleukin-12 receptor β1 deficiency. Clin Infect Dis (In press).