UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA CAMPUS XALAPA ENDOMETRIOSIS TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE MEDICO CIRUJANO

Transcripción

1 UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA CAMPUS XALAPA ENDOMETRIOSIS TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE MEDICO CIRUJANO PRESENTE: LUCIA VIRUES SALAZAR DR. GUILLERMO CONTRERAS ALARCON DIRECTOR DE TESIS JULIO 2013

2 INDICE INTRODUCCION... 3 JUSTIFICACION... 4 OBJETIVO EPIDEMIOLOGIA INCIDENCIA EN MEXICO ETIOLOGfA Menstruacion retrograda Teoria de la metaplasia celomica Teoria de la metastasis linfatica y hematogena FACTORES DE RIESGO Factores reproductivos y menstruales Habitus Estilo de vida y factores ambientales FISIOPATOLOGIA Adhesion Invasion Supervivencia y evolucion Angiogenesis Factores endocrinos Factores geneticos PATOLOGIA... 28

3 6.1.- Endometriomas ovaricos Endometriosis retroperitoneal profunda CLINICA INFERTILIDAD Alteraciones toxicas peritoneales Alteraciones endocrinologicas Alteraciones ovocitarias, de fertilization, embriogenesis y endometriales Estres oxidativo y endometriosis DIAGNOSTICO Lesiones en Endometriosis Estadificacion de la endometriosis Imagenologia Marcadores para Endometriosis TRATAMIENTO Tratamiento farmacologico Nuevas terapeuticas en estudio Tratamiento quirurgico Conclusiones Bibliografia Glosario 65

4 INTRODUCCION La endometriosis es una de las enfermedades que afecta a las mujeres en edad reproductiva. Esta enfermedad se define como presencia de tejido endometrial (epitelio glandular y estroma) fuera de la cavidad uterina, localizandose habitualmente sobre la superficie peritoneal y sobre el ovario. Estimaciones generales, indican que a endometriosis es la entidad mas frecuentemente diagnosticada en ginecologia y una de las condiciones quirurgicas mas comunes en mujeres en edad reproductiva, otros estudios revelan que es la tercera causa ginecologica de hospitalizacion en los estados unidos. Un trastorno mtimamente relacionado, la adenomiosis, se define como la presencia de tejido endometrial en la pared uterina (miometro). Dada esta presencia de endometrio en el interior del miometro, algunos autores tambien denominan a esta entidad endometriosis interna, y reservan el termino endometriosis externa para el cuadro comunmente llamado endometriosis.(13) Los primeros trabajos describiendo el desplazamiento aberrante del tejido endometrial datan de 1899, en que el Doctor Rusell reporta el hallazgo de endometrio a nivel ovarico. Sin embargo, solo hasta los trabajos del doctor Sampson, la endometriosis fue considerada como una entidad clinica especifica, ya que este investigador definio las caracteristicas morfologicas y clinicas de la misma. 3

5 JUSTIFICACION La justification de esta revision es debido a que la endometriosis es una enfermedad que afecta a las mujeres en edad reproductiva; estimaciones generales indican que la endometriosis es la entidad mas frecuentemente diagnosticada en ginecologia y una de las condiciones quirurgicas mas comunes en mujeres jovenes y sus complicaciones (discapacidad funcional y esterilidad) estan asociadas al sitio de implantation del endometrio ectopico; a pesar de esto, no existe una clasificacion de la endometriosis que-correlacione el pronostico con el estadio de la enfermedad. El tratamiento tambien deberia de estar relacionado con el estadio y establecer un pronostico en base a la estadificacion y la respuesta esperada al tratamiento. Desafortunadamente las clasificaciones no relacionan estos datos comentados. Actualmente los conocimientos sobre su fisiopatologia son limitados, y su diagnostico despues de la sospecha cllnica solo se puede llevar a cabo mediante procedimientos invasivos como laparotomia o laparoscopia, para la visualization directa de las lesiones endometriosicas, ya que la endometriosis superficial tanto en peritoneo como en ovario no es detectable por ultrasonido, tampoco la imagen por resonancia magnetica proporciona information en la detection de lesiones menores. 4

6 OBJETIVO Revisar la literatura disponible acerca de la endometriosis para conocer mas a fondo la patogenia de la enfermedad, y proporcionar los avances en el diagnostico y tratamiento y asi poder ofrecer este manuscrito como una guia para seleccionar el tratamiento adecuado para cada paciente. 5

7 1.-EPIDEMI0L0GIA Es dificil determinar la prevalencia de la endometriosis pues muchas pacientes no son sometidas a estudio laparoscopico ante la sospecha clinica de endometriosis y nos vemos forzados a extrapolar los datos demograficos de varios subgrupos de mujeres sometidas a laparoscopia o laparotomia. Cerca de 1.7 a 5.6 millones de mujeres norteamericanas tienen endometriosis y aproximadamente 400,000 histerectomias son realizadas anualmente por esta enfermedad.(9) La prevalencia del diagnostico varia de acuerdo al modo en el cual se realizo el diagnostico teniendo los siguientes datos. La prevalencia en mujeres con infertilidad reportan rangos de entre 5% al 50%. La prevalencia en mujeres que ingresan al hospital por causa de dolor pelvico es del 5% al 21%. La prevalencia en adolescentes con dismenorrea severa es de aproximadamente 50%. La prevalencia en mujeres premenopausicas es del 50%. No se ha publicado informacion sobre prevalencia de endometriosis en necropsias realizadas en ningun rango de edad. Se desconoce en general el costo anual en salud asociado a la endometriosis, sin embargo se piensa que este es elevado ya que el estandar de oro para el establecimiento del diagnostico es por laparoscopia (o laparotomia). Esta enfermedad en general es mas comun hacer el diagnostico en mujeres que se encuentran en edad reproductiva y el periodo de tiempo aproximado para 6

8 establecerlo es en Estados Unidos en promedio 11.7 anos contra 8 anos en el Reino Unido. Sin embargo otros artlculos de revision norteamericanos reportan la confirmacion del diagnostico en promedio seis anos o mas, debido a la variabilidad de los signos y slntomas as! como la confusion con otros diagnostics INCIDENCIA EN MEXICO Un estudio retrospectivo transversal, descriptivo no controlado en el servicio de Biologia de la Reproduccion Humana de un Hospital de Ginecologia y Obstetricia del Seguro Social se encontro una incidencia de endometriosis del 34.5% en mujeres con diagnostico de infertilidad primaria y secundaria, en el periodo de un ano, en una muestra de 197 pacientes. Las conclusiones del estudio sobre la incidencia de la endometriosis en pacientes interfiles y la edad de manifestacion coincidieron con lo reportado en la bibliografia, encontrandose endometriosis leve en el 50% de los casos y siendo el sitio mas afectado el fondo de saco de Douglas. En el Instituto Nacional de Perinatologia de acuerdo a los resultados de los anuarios estadisticos consultados ente el 2001 y 2005 se realizaron 2,636 laparoscopias de las cuales 2129 fueron diagnosticas y tan solo 507 de tipo quirurgicas. En este mismo periodo de tiempo se reportan 1,172 casos de endometriosis.(9) 3. - ETIOLOGIA La etiologia de la endometriosis no esta bien definida aun. Se reporta una predisposicion genetica con un Riesgo Relativo para hermanas de 5.2 (p<0.001), toxinas del ambiente, factores hormonales y alteraciones inmunologicos entre otros se consideran como factores que contribuye en la patogenesis de la enfermedad. 7

9 Se han desarrollado varias teorias que intentan explicar la patogenia de la endometriosis, algunas de las cuales solo tiene un valor historico.(3) Menstruacion retrograda (teoria de la implantacion) En el ano de 1927 el doctor John Sampson propuso la teoria de la implantacion. El proponia que el tejido endometrial era refluido a traves de las trompas de Falopio durante la menstruacion ocasionando una implantacion en la superficie peritoneal y organos pelvicos (figura 1.A). Su teoria se basa en tres aseveraciones. Primero, existe una menstruacion retrograda a traves de las trompas de Falopio. Segundo, las celulas endometriales refluidas se encuentran viables en la cavidad peritoneal. Tercero, el reflujo de celulas endometriales se encuentra en condiciones para adherirse al peritoneo con la subsecuente invasion, implantacion y proliferacion Teoria de la metaplasia celomica Inicialmente fue descrita por Iwanoff y Meyer. De acuerdo con esta teoria, la endometriosis surge como resultado de la metaplasia de la serosa peritoneal. Estos cambios metaplasicos se producen como respuesta a procesos inflamatorios o a influencias hormonales. La embriologia demuestra que el peritoneo pelvico, el epitelio germinal del ovario y los conductos mullerianos son derivados de la pared celomica. (Figura 1 B) Esta teoria apoyaria la presencia de endometriosis en hombres, mujeres prepuberes y adolescentes, asi como mujeres que nunca han menstruado, o sitios de implantacion poco habituales (extremidades, cavidad pleural etc.).(9) 8

10 Figura 1.-esquemas representatives de la etiologia de la endometriosis. A) Teona de Sampson, o de la menstruacion retrograda; B) Teona de Meyer, o de la metaplasia celomica Teona de la m etastasis linfatica y hem atogena En 1920, Halban y Sampson sugirieron que la endometriosis podria ser resultado de una diseminacion linfatica o hematogena de las celulas endometriales. Existen evidencias que podrian sugerir este mecanismo de diseminacion via linfatica en sitios distantes como pleura, ombligo, espacio retroperitoneal, extremidades inferiores, vagina y cervix, por la comunicacion linfatica entre estas estructuras. Sampson demostro ademas la presencia de tejido endometrial en venas uterinas en mujeres con adenomiosis. Hobbs y Borthnick lograron inducir endometriosis pulmonar en conejos inyectando tejido endometrial via intravenosa. Esta teoria tambien podria explicar los casos raros de endometriosis osea, muscular, en cerebro, parenquima pulmonar, espacio vertebral y extremidades. Ninguna de estas teorias por si solas podrian explicar todos los tipos de endometriosis, sin embargo la teoria de la menstruacion retrograda es la mas aceptada a nivel mundial, ademas de que esta apoyada por la distribucion de las 9

11 lesiones en la cavidad abdominal. Es importante recalcar que la menstruacion retrograda ocurre en el 76% y el 90% de las mujeres y por la baja prevalencia de endometriosis seria improbable que la sola presencia de sangre menstrual o de celulas endometriales puedan contribuir a una respuesta antigenica o al desarrollo de endometriosis. Se ha postulado que las pacientes con endometriosis tienen mecanismos inmunologicos alterados contra las celulas ectopicas de endometrio. 4.- FACTORES DE RIESGO Factores reproductivos y menstruales La dismenorrea esta asociada fuertemente a la presencia de endometriosis, sin embargo, generalmente es interpretada como sintoma de la enfermedad, el mecanismo es que la contraccion uterina intensa puede ocasionar aumento del reflujo menstrual. La proiomenorrea es factor de riesgo ya que existe una exposicion mas frecuente a la presencia de menstruacion, asi tambien es el caso de la hipermenorrea ya que mas volumen se relaciona con mayor riesgo de reflujo menstrual. No se reporta evidencia consistente de riesgo de endometriosis con presencia de ciclos menstruales irregulares. Tampoco existe relacion con el uso de tampones. En el caso de la multiparidad, la exposicion mas reducida a ciclos menstruales debida al embarazo disminuye el riesgo de presentar endometriosis, comparado con las mujeres con proiomenorrea. La asociacion de anticonceptivos orales no guarda relacion ya que estos se usan como parte del manejo de endometriosis.(1) El desarrollo de la endometriosis en los primeros cinco anos despues de iniciada la menarca ha sido asociado con una alta tasa de anomalias que obstruyen el tracto genital. Estas anomalias incluyen la presencia de cuernos 10

12 uterinos rudimentarios obstruidos, estenosis del canal cervical, atresia cervical, agenesia vaginal o himen imperforado. Esto explica que en mujeres que presentan anomalias mullerianas, desarrollen mas frecuentemente endometriosis que aquellas que no lo tienen. (3) Habitus Se ha encontrado una pobre relacion inversa entre la endometriosis y el indice de Masa Corporal (IMC). Con mayor IMC es mas frecuente la irregularidad en ciclos menstruates y hay incremento de infertilidad por anovulacion. Por otro lado la raza blanca parece ser un factor que disminuye el riesgo de endometriosis.(9) Estilo de vida y factores ambientales Algunos autores han descrito que la prevalencia de endometriosis es menor en pacientes que presentan habitos personates tales como el consumo de cigarrillos o el ejercicio, debido a que estos pueden estar relacionados con niveles bajos de estrogenos. Tampoco se sabe con certeza el mecanismo por el cual se disminuye el riesgo de endometriosis en mujeres con consumo de alcohol y cafeina. La exposition a dioxina se ha visto relacionada con alteraciones en el sistema inmunologico en diversos experimentos con primates favoreciendo esto la presencia de endometriosis. 11

13 5.- FISIOPATOLOGIA Existen varias teorias que tratan de explicar la fisiopatologia y evolucion de la endometriosis; sin embargo, la teoria de Sampson es la mas aceptada, razon por la que gran parte de la investigacion actual en endometriosis se base en sus hipotesis y lineas de trabajo. Con base en este hecho se propusieron cinco pasos decisivos para el desarrollo de la endometriosis: 1) adhesion de la celula endometrial a la superficie peritoneal; 2) invasion de estas celulas al mesotelio; 3) reclutamiento de celulas inflamatorias; 4) angiogenesis alrededor del implante; 5) proliferacion celular endometrial. Influyen tambien los factores hormonales y ambientales, los mensajeros celulares, las moleculas de adhesion y las citocinas.(8) 5.1 Adhesion Una caracteristica decisiva para la aparicion de endometriosis es la capacidad de las celulas endometriosicas para adherirse a las diversas estructuras abdominales y no abdominales. Si pudiera determinarse algun factor decisivo que regule esta capacidad, potencialmente podria controlarse el desarrollo de focos endometriosicos y con ello buscar un tratamiento. Debido a su similitud en contenido con las citoqueratinas del epitelio y de componentes de la matriz extracelular, en 1996 Vander Linden hizo experimentos con membranas amnioticas intactas y encontro que las celulas endometriosicas no se adherian cuando el epitelio de las membranas estaba Integra. Otros estudios apoyaron esta observacion pues vieron que la adhesion era exclusivamente en areas con alguna lesion epitelial y exposicion de la membrana basal. Formularon la hipotesis de que para establecer una adhesion endometrial se requeria un traumatismo previo al revestimiento del mesotelio. Estas 12

14 observaciones fueron cuestionadas cuando se reporto que con un modelo experimental similar habia adhesion en areas con y sin epitelio. En 10% de los implantes se identificaron areas de adhesion en mesotelio intacto. Estos hallazgos se confirmaron en estudios posteriores y se establecio que las celulas endometriosicas podian adherirse al mesotelio intacto. Con estos antecedentes se procedio a investigar a las moleculas participantes en la adhesion celular al mesotelio. Las integrinas son heterodimeros (cadenas a y b) que adhieren celulas a la matriz extracelular; sin embargo, no se han detectado diferencias significativas en su expresion entre muestras endometriales y endometriosicas. En otros estudios, los subtipos de integrinas pueden variar y esto podria ser un mecanismo de adaptacion al entorno extrauterino.(4) Las moleculas de adhesion intercelular (ICAM) son integrinas secretadas por citocinas estimuladas por factores como las interleucinas o el factor de necrosis tumoral a. La expresion de moleculas de adhesion intercelular puede verse modificada por factores relacionados con el ciclo menstrual. Se ha observado que las celulas endometriosicas pueden producir moleculas de adhesion celular solubles 1 (slcam-1) y su produccion se acrecienta por el estimulo estrogenico. Otros estudios demuestran que las ICAM-1 pueden ser estimuladas por el interferon y, su expresion aumenta en celulas de endometrio eutopico, implantes endometriosicos peritoneales y endometriomas ovaricos. Este estimulo podria establecer un mecanismo para evadir al sistema inmunitario y promover la supervivencia de celulas endometriales fuera del utero (figura 2). Otro punto importante de investigacion son los polimorfismos de estas moleculas de adhesion, en donde las pacientes con endometriosis estadio IV tuvieron mayor incidencia del alelo G241R, un polimorfismo 13

15 de la molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1). Estos polimorfismos pueden variar entre distintos grupos etnicos. Matriz extracelular (Pemoneoj v Figura 2 - importancia de la adhesion a la matriz extra celular.(4) Las cadherinas son otra familia de proteinas dependientes de calcio que participan en la adhesion celular, aunque su participacion en la fisiopatologia de la endometriosis ha sido mas en torno a la invasividad de estas celulas, se ha observado que el bloqueo de la adhesion mediada por cadherinas y CD-44 le confiere gran invasividad y poder metastasico a las celulas neoplasicas, por ello se investigo su expresion en celulas endometriosicas y se encontro menor expresion de cadherina-e y CD-44 en las celulas epiteliales de endometriosis peritoneal vs. Celulas de endometrio sano. Cuando se estudio con PCR en tiempo real semicuantitativo el ARN de la cadherina P de lesiones endometriosicas quedo de manifiesto que esta cadherina en particular parece ser la predominante en el peritoneo; sus concentraciones fueron similares en las lesiones endometriosicas, lo que sugiere un papel central en el desarrollo de la endometriosis. El acido hialuronico se ha visto expresado en la membrana celular y es un componente decisivo de la matriz extracelular, su principal receptor es el CD- 44, que se encuentra en varias isoformas. Cuando se evaluo el papel que juega el acido 14

16 hialuronico en la adhesion de las celulas endometriales al mesotelio, se encontro que el pre-tratamiento con hialuronidasa de las celulas mesoteliales disminuye la adhesion del estroma endometrial y de celulas epiteliales a las celulas mesoteliales del peritoneo o a colageno tipo IV. Debido a esto se ha llegado a sustentar la hipotesis de que esta adhesividad conferida por el acido hialuronico podria estar involucrada en el desarrollo de la lesion endometriosica temprana Invasion La invasividad de estas celulas es un punto clave para la endometriosis. La practica clinica ha permitido ver como estas lesiones llegan a desarrollarse en diferentes tejidos y a gran distancia de la cavidad uterina. Se han estudiado varias enzimas y factores responsables de conferir esta cualidad a la endometriosis. De tales estudios destacan los de Zhang y su grupo, quienes dieron un tratamiento a las celulas mesoteliales peritoneales con factor de necrosis tumoral a, y ello permitio medir la adherencia de las celulas endometriales a las celulas mesoteliales del peritoneo; encontraron que se incrementaba con el tratamiento descrito. Sin embargo, la mayor parte de los estudios apunta a la investigacion de enzimas metaloproteinasas de matriz (MMP) que, en conjunto con sus factores inhibidores, parecen jugar un papel importante en la remodelacion endometrial fisiologica que acompana a la menstruacion. En 1962 Gross y Lapiere descubrieron el primer miembro de la familia de las metaloproteinasas e identificaron sus capacidades en varios procesos de remodelacion. Las funciones de estas enzimas asociadas al zinc, para degradar varios componentes de la matriz extracelular, como colagenos intersticiales, fibronectina, colageno tipo IV, laminina, elastina y otros proteoglicanos se ligaron al 15

17 principio a las capacidades de invasividad de las celulas tumorales y, posteriormente, se observaron en varias estirpes celulares. Mas tarde se detecto el ARN mensajero (ARNm) de los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP) 1 y 2, entre los dlas 4 a 26, a pesar de que no hay concentraciones detectables de ARNm de las prommp-1 o 3, por lo que se establece una asociacion de estas enzimas con el tejido endometrial y con la fisiologla de la menstruacion (figura 3). Aunque en varios estudios se ha apoyado la influencia de la progesterona como inhibidor de la expresion de metaloproteinasas, tambien se ha observado que antes del aumento de la progesterona en la fase lutea las concentraciones de estas enzimas bajan a niveles indetectables. Figura 3.- Representation esquematica de la asociacion entre los cambios endometriales ciclicos normales y las concentraciones de progesterona en relacion con la expresion del ARNm de promotores de las metaloproteinasas (ProMMP) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP).(4> Kokorine y su grupo determinaron la expresion del ARNm de la metaloproteinasa-1 en focos de endometriosis en el ovario y en el peritoneo (lesiones rojas) y encontraron relacion entre la expresion de esta, la ausencia de receptores de progesterona y el color de las lesiones (lo que denota actividad inflamatoria). La 16

18 MMP-3 se ha sehalado como un copartlcipe en el proceso de invasion de la endometriosis, al igual que las MMP 2, 9 y la metaloproteinasa de membrana tipo 1. Junto a estas enzimas se ha encontrado un supresor de apoptosis cuya expresion aumenta a la par con estas metaloproteinasas: la survivina. Las variaciones en la expresion de TIMP tambien se han determinado, junto con otras enzimas en diferentes localizaciones de focos endometriosicos; la TIMP-2 es la mas relevante. En un modelo experimental con ratones atlmicos se suprimio el desarrollo de implantes endometriosicos con un pre-tratamiento de progesterona o TIMP, lo contrario sucedio al administrar estrogenos. Se dispone de suficientes demostraciones para apoyar el papel de la progesterona en la regulacion de la expresion de metaloproteinasas endometriales. Se han investigado varios factores que, junto con la progesterona o de manera independiente pudieran influir en la expresion de las metaloproteinasas. Los casos de menstruaciones con patrones irregulares consecutivos a terapia hormonal se han asociado con la fluctuacion de las concentraciones de metaloproteinasas y de sus inhibidores. El factor de crecimiento (3 (TGF-f3) mide, especlficamente, la supresion generada por la progesterona de las metaloproteinasas; por tanto, al utilizar el modelo de los ratones atimicos se encontro que al bloquear la accion de TGF- 3, el esteroide sexual no puede prevenir el desarrollo de endometriosis experimental. Tambien se vio que la actividad sostenida de TGF-(3 no mantiene una supresion constante de las MMP. Se observo, especlficamente, que este factor regula sobre todo a MMP-3 y 7. Se han efectuado estudios con anticuerpos dirigidos a TGF- 3 que abolen su accion supresora, lo cual concuerda con las altas concentraciones de TGF- 3 en el liquido peritoneal. 17

19 Otro factor que regula la expresion de metaloproteinasas es la interleucina-1a (IL-1 a), una citocina que demuestra la relacion entre endometriosis y factores inmunologicos. Esta citocina es un estimulador de MMP-3 y quiza MMP-7 que puede oponerse a la supresion de progesterona sobre las metaloproteinasas. Esta demostrado que la exposition a la progesterona reduce la estimulacion de IL-1 a, por lo que un antiprogestageno como la onapristona puede impedir la supresion generada por la progesterona. Otros estudios que apoyan la participacion de IL-1 han visto aumentada su expresion en la endometriosis avanzada, particularmente el subtipo a junto con el receptor de IL-1 srii. Otros factores estudiados son la interleucina 1(3 (IL-1 (3) que afecta las concentraciones de MMP-1, factor de necrosis tumoral a (TNF-a) que estimula la secretion de MMP-1 y 3. Tambien se ha promovido la participacion de la MMP- 9/TIMP-1, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el inductor de metaloproteinasas de la matriz extracelular (EMMPRIN). Desde la perspectiva genetica se han estudiado polimorfismos en la region promotora de los genes de la MMP-1 y 3 en mujeres con endometriosis pero su significado es incierto debido a que su frecuencia y asociacion en diferentes poblaciones, como la italiana y la china, arrojan resultados distintos. 5.3;- Supervivencia y evolucion * La evolucion de la endometriosis requiere de la participacion de varios sistemas y factores, la angiogenesis, el reclutamiento y la proliferation se conjugan en un flujo continuo de sucesos que facilitan la supervivencia y evolucion de las celulas endometriosicas. Esta es una enfermedad cronica inflamatoria en la que hay 18

20 secrecion elevada de citocinas proinflamatorias, neoangiogenesis, reflujo endometrial y funcion autoinmunitaria deteriorada. Muchas de las citocinas y los factores secretados por las celulas que ocasionan la reaccion inflamatoria generan sus signos y slntomas tlpicos, como: dismenorrea, dispareunia, dolor pelvico cronico, formacion de adherencias y cicatrices, que conducen al estado de infertilidad. Estos factores contribuirian a un ambiente no propicio para la foliculogenesis, fertilizacion e implantacion del embrion. Un microambiente peritoneal anormal con aumento de citocinas (TNF-a e IL-1, IL-6 y IL-8)2,condiciona la implantacion y el crecimiento de tejido endometrial regurgitado. (Figura 4). Macrofagos El aumento de las citocinas se relaciona con la cantidad, concentracion y activacion de los macrofagos peritoneales, que podrla deberse a un proceso inflamatorio secundario a tejido endometrial y otros restos tisulares en el peritoneo; sin embargo, este estado en el que se eleva la actividad de los macrofagos predispone a la enfermedad, lo que se demuestra por la sobreproduccion de IL-6 y 8 en los monocitos de pacientes que la padecen. Los macrofagos facilitan la evolucion, de la endometriosis por aumento en la liberacion de factores y citocinas promotoras del crecimiento en combinacion con una accion de limpieza afectada. Segun su actividad existen dos subclases de macrofagos: los activados M1, potentes celulas efectoras que matan microorganismos y celulas tumorales al producir grandes cantidades de citocinas, y los M2, que controlan la reaccion inflamatoria, promueven angiogenesis y modulan la inmunidad de las celulas T ayudadoras-1. Un desequilibrio entre estas dos subclases facilitarla la evolucion de la endometriosis peritoneal. Los factores y citocinas secretadas por los macrofagos promueven el 19

21 crecimiento y la supervivencia de los focos endometriosicos; ademas, el liquido peritoneal de mujeres con endometriosis estimula la proliferacion de celulas cultivadas del estroma endometrial; con base en estudios recientes de los receptores estrogenicos en los macrofagos que responden a estos esteroides, se estima que podrian modular la funcion inmunitaria de estas celulas, incluso se ha determinado la existencia de receptores de progesterona y su relacion con el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que se elevan con estrogenos y disminuyen con progesterona, por lo que este factor de crecimiento se reduce cuando se trata con tamoxifeno. El HGF y los estrogenos parecen favorecer el crecimiento de las celulas endometriosicas. Figura 4. Esquema basico de los factores que participan en las cinco fases de la patogenesis de la endometriosis. Las celulas endometriosicas. mediante la menstruacion retrograda, llegan al peritoneo, en donde una serie de. factores les facilita la supervivencia y, con ayuda de las moleculas de adhesion, estimulo hormonal y la accion de las metaloproteinasas (MMP), logran adherirse e iniciar su proceso de invasion. Los macrofagos secretan una gama de citocinas que promueven estos procesos Las celulas asesinas naturales tienen deficiencias cualitativas

22 Celulas asesinas naturales Cuando se empezaron a estudiar estos componentes de la reaccion inmunitaria habia varias observaciones inconsistentes respecto a las cantidades de celulas asesinas naturales (NK) dentro del llquido peritoneal de pacientes con endometriosis, pero la disminucion de su actividad citotoxica siempre fue consistente, hallazgo aim mas pronunciado si ademas los pacientes se encontraban en estadios graves de la enfermedad, por lo que este problema es de tipo cualitativo. Lo que sugiere una funcion citolitica y de limpieza de las celulas NK, que cuando se afecta junto con la de los macrofagos, permite la implantacion y evolucion de focos endometriosicos. La disminucion de la actividad de estas celulas puede relacionarse con la reaccion inflamatoria del tejido endometriosico, y varios factores provenientes de los macrofagos generarian una modulacion secundaria de las celulas NK, pues se ha visto que el liquido peritoneal de mujeres con endometriosis puede suprimir la citotoxicidad de las celulas NK en pacientes sanos. Citocinas Debido a la gran complejidad en la evolucion de un proceso inflamatorio, las funciones de varias de las citocinas que participan en la endometriosis se han descrito en relacion con los diversos factores y celulas que estimulan. Las citocinas son proteinas solubles de bajo peso molecular implicadas en la regulacion de las actividades celulares, fungen como mensajeros paracrinos y autocrinos dentro del sistema inmunitario y modulan su interaccion con otros sistemas. Las acciones de las citocinas dependen de su interaccion con sus receptores especificos y al parecer promueven la implantacion y el crecimiento del endometrio ectopico al inducir su proliferacion y angiogenesis. Entre las citocinas relacionadas con la evolucion de la endometriosis estan: IL-1, IL-6, IL-8 e IL-18, TNF-a, VGEF (factor de crecimiento 21

23 vascular endotelial) y RANTES (factor expresado y liberado en celulas T normales y regulado al activarse). Varias citocinas y factores de crecimiento estan elevados en el medio peritoneal de pacientes con endometriosis y parecen tener una funcion importante en su evolucion. Prostaglandinas Las prostaglandinas son lipidos bioactivos derivados del acido araquidonico, su relacion con la dismenorrea es obvia, pues se han demostrado concentraciones elevadas de. PGE2 y PGF2a en el flujo menstrual de pacientes dismenorreicas; en la ' endometriosis los macrofagos y la liberation de las. prostaglandinas estan aumentados, y hay un grado mayor de inmunomarcaje para COX-2 (ciclooxigenasa-2, la enzima responsable de la production de prostaglandinas) en el epitelio endometrial de pacientes con la enfermedad. Ademas, como la PGE2 es un potente inductor de la aromatasa en celulas del estroma endometrial, contribuye a la evolucion de endometriosis. Las prostaglandinas tambien promueven la transcription de factores angiogenicos como el VEGF y otras angioproteinas, y el VEGF promueve la expresion de metaloproteinasas (MMP) en el endometrio Angiogenesis La angiogenesis es un proceso fundamental para el ciclo menstrual humano y, por lo frecuente de sus ciclos y gran crecimiento y regeneration, sus anormalidades pueden generar alteraciones como: cancer de endometrio y endometriosis. Por eso es importante comprender los mecanismos que regulan este proceso, entre los que destacan: la elongation vascular por estimulo estrogenico en la fase proliferativa, y la 22

24 ramificacion e intususcepcion. Aun se desconoce de que manera las hormonas sexuales regular) la angiogenesis endometrial y los estudios se enfocan en los promotores de estrogenos en las celulas endoteliales (receptores de estrogenos a y (3), los heterodimeros formados por los receptores, los subtipos de los receptores y sus efectos. El estrogeno promueve el flujo vascular uterino, la vasodilatacion, la angiogenesis y la reaccion al VEGF de las celulas endoteliales; sin embargo, estudios recientes sugieren.que puede inhibir la angiogenesis por disminucion en la densidad vascular en relacion con el estroma, aunque aun se discuten los abordajes y disenos experimentales. Se ha demostrado que la progesterona si tiene un efecto angiogenico importante durante la fase secretora sin vasodilatacion concurrente, aunque su mecanismo especifico aun no se esclarece. Al parecer tambien la relaxina es importante en la regulacion de la angiogenesis, y ha sido ampliamente estudiada en el embarazo. Estudios recientes sobre la adrenomodulina encontraron que se expresa en varios tejidos, principalmente el epitelio y el estroma endometrial, y promueve la proliferation de las celulas del ultimo e induce la production de AMP ciclico en ellas. Aunque se reconoce el control hormonal de la angiogenesis, estas hormonas ejercen su efecto a traves de una serie de factores, principalmente el VEGF, un poderoso mitogeno celular que tambien eleva la permeabilidad vascular y es fundamental en el proceso inflamatorio, se expresa en varias celulas y tejidos, y actua mediante los receptores tipo tirosin cinasa VEGF-1 y 2, cuya densidad fluctua en las diferentes fases menstruales. Los estrogenos tienden a elevar la expresion de VEGF, pero su secretion es principalmente hacia el lumen uterino, lo que limita su influencia en la angiogenesis endometrial, aunque otros estudios han observado un efecto en el 23

25 endometrio. La progesterona parece tener un efecto mas lento sobre este factor y se ha observado incremento en la activacion de metaloproteinasas as! como degradacion de varias proteinas dependientes de la enzima activadora de plasminogeno tipo urocinasa, lo que eleva sus concentraciones en las celulas endoteliales endometriales humanas, luego de su exposition al VEGF y el factor de crecimiento basico de fibroblastos (bfgf). La angiogenesis es un proceso de crecimiento complejo y multifactorial que permite la evolution y sustentacion de las celulas endometriosicas Factores endocrinos La endometriosis es una alteration dependiente de estrogenos y, por tanto, el estudio de esta relation se ha enfocado en la production alterna de estos, que participan por varias vias. Los estrogenos se implican en la reaccion inmunitaria y los macrofagos expresan receptores de estrogenos, el estirpe celular que predomina en el liquido peritoneal de pacientes con endometriosis, y este estimulo estrogenico influiria en los efectos vasculares y las alteraciones glandulares, asi como en los cambios de la reaccion inmunitaria. La conversion de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol es catalizada por la enzima aromatasa P450, que se expresa en varios tejidos y celulas, proceso en el que la 17 (3 hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (17 BHSD-1) es fundamental, porque convierte la estrona en estradiol, particularmente en la celula de la granulosa (Figura 5). Algunos estudios establecen que hay mrna de aromatasa en los implantes endometriosicos y endometriomas, tambien se reporta que los receptores estrogenicos, a traves de la ciclooxigenasa tipo 2, estimulan la PGE2 en celulas de 24

26 cultivos endometriales, lo que origina una via de retroalimentacion para la produccion local de estrogenos. O vario S uprarrenal Prostaglandinas Figura 5 - Produccion periferica de estrogenos que permiten la supervivencia y evolucion de las celulas endometriosicas. Participan el tejido adiposo y la piel. Hay retroalimentacion positiva del estradiol sobre la enzima prostaglandina sintetasa, que promueve una mayor concentracion de prostaglandinas que, a su vez, estimulan la accion de la enzima aromatasa, con lo que aumenta la aromatizacion de la androstenediona en estrona. (4) En el tejido endometrial eutopico de pacientes con endometriosis moderada a grave se han detectado altas concentraciones de mrna de aromatasa, en comparacion con los tejidos de mujeres sanas, lo que sugiere un defecto genetico en las pacientes afectadas, en quienes se -genera un proceso inflamatorio que eleva exponencialmente las concentraciones de aromatasa en el peritoneo, por el tejido endometriosico, lo que contribuye a la formacion de implantes endometriosicos y afecta al sistema inmunitario. 25

27 El sustrato principal de la aromatasa es la androstenediona y, por ende, el producto principal es la estrona (con un bajo efecto estrogenico) lo que demuestra la necesidad y existencia de 17(3HSD tipo 1 en el tejido endometriosico. En contraste, la 17f3HSD tipo 2 convierte el estradiol a estrona, lo que generaria un efecto protector de la accion del estradiol; la progesterona estimula esta enzima y ejerce uno de sus efectos antiestrogenicos. En los casos de endometriosis hay deficiencia de esta enzima, ademas la existencia de 17(3HSD tipo 1, se promueve el efecto estrogenico. El estroma interactua con la celula glandular (la aromatasa solo se expresa en el estroma y la 17pHSD tipo 2 en las celulas glandulares) y existe dependencia de ambas celulas, lo que sugeriria un mecanismo de proteccion para la secrecion y activacion de las enzimas, sobre todo en casos de ectopia. En el caso de la endometriosis hay secrecion aberrante de aromatasa y 17PHSD tipo 1, lo que conduce al predominio del estradiol. La 17PHSD tipo 2 tiene una expresion deficiente cuando se comparan los casos de endometriosis con los sanos, lo que abate el efecto protector mencionado. El efecto antagonista de la progesterona respecto de los estrogenos condujo a su prescripcion, durante mas de 40 afios, en el tratamiento de la endometriosis, por su efecto supresor del eje hipotalamo-hipofisis-ovario que reduce las concentraciones sericas de estrogenos. Tambien tiene efecto directo sobre el endometrio, en el que genera decidualizacion y" atrofia del endometrio eutopico y de las lesiones endometriosicas, ademas de inhibicion de la angiogenesis y decremento de los marcadores de inflamacion peritoneal. La mayor parte de las investigaciones actuales se ha enfocado en el efecto de los receptores de la progesterona en el endometrio. El receptor de la progesterona B 26

28 (PR-B) prevalece en las celulas epiteliales endometriales y el de las A en el estroma, la progesterona tambien revierte el crecimiento estimulado por los estrogenos, especlficamente en las celulas del estroma, y disminuye la cantidad de receptores de estrogeno. Los receptores de la progesterona tambien estimulan a la enzima 17PHSD tipo 2, que, como se menciono, parece influir significativamente en la conversion de estrona a estradiol que prevalece en el estroma. Se desarrollo un modelo de resistencia a la progesterona en la endometriosis que sugiere podria deberse a disminucion importante en la cantidad de receptores de progesterona (PR- AyB). Los efectos hormonales de la progesterona sobre el tejido endometriosico, aunque controversiales, se han utilizado en el estudio experimental de un agonista no esteroideo del receptor de la progesterona, y los resultados demostraron reduccion de la expresion de metaloproteinasas in vitro y reduccion significativa de las lesiones implantadas en ratones con la administracion de Tanaproget (agonista no esteroideo del receptor de la progesterona) Factores geneticos Existe prueba clinica de que la endometriosis podria ser hereditaria; sin embargo, sus mecanismos no estan claros. Estudios como el de Simpson y su equipo, que evaluaron a 123 mujeres con endometriosis, encontraron que 8.1% de las madres y 5.9% de las hijas estaban afectadas, mientras solo 1% de los controles (familiares de sus parejas) la padecian. En Brasil se ha reportado hasta 8.6% de incidencia en familiares directos de pacientes con endometriosis. Estas cifras (5 a 8%) sugeririan herencia poligenica multifactorial. 27

29 La tecnologia actual permitio esclarecer la relation entre una serie de factores secretados y ciertas deficiencias, como el caso de la aromatasa, cuya secuencia y expresion alterada continua en estudio. Arvanitis y colaboradores sostienen que los polimorfismos CYP1A1, CYP19 y GSTM1 aumentan el riesgo de endometriosis, incluso se utiliza la expresion de oncogenes p16, retinoblastoma (prb) y ciclina D1, como marcadores, para distinguir las lesiones endometriosicas de las de adenomiosis. Los polimorfismos y las mutaciones puntuales se han ido asociando a defectos enzimaticos que contribuirian a la evolution de la endometriosis, como el isomero del oxido nitroso sintetasa, en el que se.observa una mutation de acido glutamico por acido aspartico en la position 298, que aumentaria el riesgo de endometriosis en pacientes con este alelo. 6.- PATOLOGIA Los sitios de implantation mas frecuentes se encuentran dentro de la cavidad pelvica. (Figura 6). Los ovarios son el principal sitio de afeccion, dos de cada tres mujeres presenta endometriosis en este sitio. En la gran mayoria de las mujeres es bilateral. El peritoneo sobre el utero, el fondo de saco posterior y anterior asi como los ligamentos utero sacros son los sitios en frecuencia que le siguen la endometriosis del ovario. Broten y colaboradores han enfatizado la importancia de distinguir las lesiones superficiales como profundas de endometriosis, estableciendo que una lesion profunda debe tener una penetration mayor a 5mm, y esta traduce una mayor progresion de la enfermedad. Tan solo el 10 al 15% de las mujeres con la enfermedad avanzada presenta lesiones rectosigmoideas.(9) 28

30 Intestino Trompa de delgado Falopio U tero Ovario Colon sigmoides Ombligo Ciego Peritoneo Apendice Serosa uterina Pliegue uterovesical Septo rectovaginal y ligamentos uterosacros Figura 6.- sitios de implantacion mas frecuentes de endometriosis Histologicamente tres son los hallazgos para establecer el diagnostico histopatologico y son: la presencia de glandulas endometriales ectopicas, estroma endometrial ectopico y una hemorragia adyacente al tejido estudiado. La hemorragia puede ser descubierta identificando una gran cantidad de macrofagos con hemosiderina cercanos a la periferia de la lesion (Figura 7). Estos hallazgos pueden o no tener sincronizacion con el endometrio eutopico. Se calcula que aproximadamente el 25% de los casos de endometriosis, la presencia viable de glandulas endometriales y estroma no son identificadas. 29

31 Figura 7.- Revestimiento de un quiste endometriosico de una paciente embarazada. A la derecha se observa una glandula endometrial; a la izquierda se observa estroma endometrial con celulas hinchadas caracteristicas de cambios deciduales. En el centra se observan numerosos macrofagos que contienen hemosiderina Endometriomas ovaricos El endometrioma ovarico es causado por la menstruacion recurrente de tejido endometrial ectopico sobre la pared ovarica formando con esta una pared qulstica. Mas del 90% de los endometriomas son pseudoquistes formados por la invaginacion de la corteza ovarica, la cual es sellada por adherencias (Figura 8). El interior del quiste se caracteriza por una fibrosis y retraccion de la corteza, la presencia de islotes glandulares de tejido endometrial y la organizacion de coagulos. La pared quistica es suave y contiene una delgada superficie epitelial y gran microvascularizacion del estroma. El sitio mas comun de los endometriomas es el ovario izquierdo quien esta situado en una posicion anatomica que favorece la formacion de adherencias entre el ovario y otras estructuras pelvicas. No existe evidencia de que el tejido endometriosico invada el estroma ovarico. La visualizacion de contenido semejante al chocolate, representa un sangrado cronico y antiguo, sin 30

32 embargo no es patognomonico ya que tambien se puede encontrar en otros quistes hemorragicos del ovario. Figura 8.- Endometrioma de ovario Endometriosis retroperitoneal profunda La apariencia histologica representa una forma nodular, mioproliferativa caracteristica de la presencia de microendometriomas con acumulos glandulares y de tejido estroma. Similar a la adenomiosis, las lesiones endometriosicas profundas no tienen capsula y se encuentran en continuidad con el tejido fibromuscular o estructuras musculares. No todas estas lesiones profundas son proliferativas. Preferentemente ocupan el septo rectovaginal y vesicouterino as! como ligamentos uterinos. Figura 9.- Implante endometrial en la superficie del utero, recto y en el fondo de saco de Douglas (flecha) con presencia de adherencias. 31

33 7.-CLINICA Las pacientes con endometriosis pueden asistir a consulta con multiplicidad de sintomas, la historia clinica y en el examen fisico algunos signos nos pueden orientar la sospecha del diagnostico. Sin embargo es importante enfatizar que la endometriosis se puede manifestar de diferentes e impredecibles maneras, se sabe que aproximadamente una de cada tres mujeres con endometriosis cursan asintomaticas. La sintomatologia clasica es la dismenorrea, y el dolor pelvico con o sin presencia de dispareunia. No existe una correlacion entre el grado de endometriosis y la sintomatologia, variando esta de una mujer a otra. La dispareunia asociada a la endometriosis es descrita como un dolor profundo en la pelvis, la etiologia de esta sintomatologia parece ser debida a la inmovilidad de los organos pelvicos durante el coito o la presion directa sobre areas de endometriosis, sobre ligamentos utero sacros o el fondo de saco de Douglas, el dolor pelvico puede presentarse durante la penetracion y continuar por varias horas mas.<11) En general el sangrado anormal solo lo llegan a presentar entre el 15% y el 20% de las pacientes con endometriosis. Otra sintomatologia asociada son alteraciones gastrointestinales y del tracto urinario. Con sintomas como diarrea, o constipacion, dispepsia; ocasionalmente disuria y hematuria como posibles sintomas. Muchos debates giran alrededor de la infertilidad y la endometriosis. La endometriosis puede inducir infertilidad como resultado de una distorsion anatomica causada por el crecimiento invasivo y multiples adherencias. Sin embargo en el caso de endometriosis minima o moderada, la relacion causa-efecto no ha sido probada.<7) 32

34 En cuanto a hallazgos fisicos estos son inespecificos, pudiendo encontrar dolor a la palpacion de organos pelvicos, con o sin restriction del movimiento de las estructuras pelvicas a la palpacion. En relation con la sintomatologia se tienen los siguientes datos; la endometriosis puede ser encontrada en el 60% de las mujeres con dismenorrea y del 40% al 50% de las mujeres con dolor pelvico o dispareunia. 8.-INFERTILIDAD Con endometriosis la incidencia de infertilidad aumenta al doble y es de alrededor de 25-50%. La infertilidad es facil de explicar cuando hay factores mecanicos como fibrosis y adherencias en region tuboovarica, con destruction variable de los tejidos comprometidos, lo que dificulta o imposibilita la captation del ovulo por la fimbria. En endometriosis minima e infertilidad no hay muchas explicaciones y se invocan varias que se analizan a continuation.<12) 8. 1 Alteraciones toxicas peritoneales En endometriosis, el liquido peritoneal aumenta y es mas toxico por incremento en las concentraciones de prostaglandinas y macrofagos. Las primeras pueden alterar la motilidad tubaria y el transporte de gametos o del ovulo fecundado, asi como afectar la ovulation y el funcionamiento del cuerpo luteo. Los macrofagos pueden fagocitar espermatozoides, aumentar la concentracion de fibronectina y crear un ambiente hostil para la reproduccion. 33

35 Alteraciones endocrinologicas La endometriosis se relaciona en grado variable con alteraciones endocrinas como hiperprolactinemia, secrecion anormal de gonadotropinas y disminucion de los receptores de LH en las celulas de la granulosa de estas pacientes, lo que puede favorecer la mayor incidencia de foliculo luteinizado integro, defectos en la fase lutea y aumento en la tasa de abortos espontaneos. No obstante, muchos estudios no encuentran una relacion causal entre estas alteraciones y la infertilidad Alteraciones ovocitarias, de fertilizacion, embriogenesis y endometriales (Figura 10) Las tasas de embarazo en fertilizacion in vitro tienden a ser menores en pacientes con endometriosis que en aquellas con patologia tubaria, aunque algunos autores no informan diferencias.<12) Las menores tasas de implantacion y embarazos en endometriosis se han explicado por: Alteraciones en la calidad ovocitaria. Anomalias en la fertilizacion. Anomalias en implantacion. Factores inflamatorios en el liquido peritoneal. Disminucion en la receptividad endometrial. 34

36 Implante endometriosico Microanibiente peritonea! Figura 10.- factores mecanicos de la infertilidad en la endometriosis Estres oxidativo y endometriosis Los radicales libres de oxigeno son moleculas que en forma transitoria contiene uno o dos electrones inestables. La transferencia de estos electrones a otras moleculas estructurales o reguladoras induce dano celular. Hay estudios que muestran mayor peroxidacion lipidica en endometriosis.(8) 9.- DIAGNOSTICO El estandar de oro para el diagnostico de endometriosis es la visualizacion directa por laparoscopia o laparotomia, con toma de biopsia y confirmacion por examinacion histologica, ya que el diagnostico puede ser errado hasta en una de cada cinco pacientes. Sobre todo se recomienda la toma de biopsia en las lesiones atipicas para confirmar el diagnostico. 35

37 Los resultados arrojados por un estudio realizado en Mexico por Preciado y colaboradores sobre la incidencia de endometriosis en mujeres con infertilidad, la sintomatologia predominante de las 68 pacientes estudiadas fue la dismenorrea, con las siguientes caracteristicas: leve en el 50%, moderada en el 22.1 %, Y severa en el 27.9% La dispareunia se encontro en el 11.8% de las pacientes y el dolor pelvico cronico en el 10.3%. En cuanto a los hallazgos endometriosicos observados con mas frecuencia mediante laparoscopia fueron: endometriosis leve en el 50%, moderada en el 23.5%, y severa en el 26.5%. De estos, en el 25% de los casos se observo un solo foco endometriosico. Los sitios de endometriosis mas frecuente encontrados fueron, fondo de saco posterior, ovarios y ligamentos utero sacros. El endometrioma fue el mas frecuente en los casos severos asi como el dafio tubario bilateral Lesiones en Endometriosis Las lesiones observadas en la laparoscopia se dividen en 2 tipos: lesiones tipicas y lesiones atipicas. Lesiones Tipicas La apariencia macroscopica de tejido endometrial ectopico probablemente dependa de lo antiguo que sea el proceso. Las celulas viables que se implantan, su apariencia inicial es como una decoloracion o una irregularidad en la superficie del peritoneo. El signo mas temprano seria una tincion de hemosiderina en la superficie peritoneal que demostrara estas lesiones. La evolucion de estas lesiones, es que se vuelvan hemorragicas, sin embargo el flujo menstrual de estos implantes inician la reaccion inflamatoria que provoca la escarificacion del peritoneo. La presencia de residuos menstruales atrapados en el peritoneo son los 36