Tratamiento de rescate y mantenimiento con un único inhalador Terapia smart

Transcripción

1 Tratamiento de rescate y mantenimiento con un único inhalador Terapia smart Dr. Merino. Sección de Neumología. Hospital Donostia. ANTECEDENTES Y BASES TEORICAS GINA Y TERAPIA ESCALONADA A mediados de la última década del Siglo XX se define el papel de los broncodilatadores de larga evolución en el manejo del asma a raíz de los trabajos de Greening, Pauwels FACET y Woolcock entre otros. Las Guías de práctica clínica en asma, (GINA, BTS, ATS y otras) establecen la utilidad del tratamiento escalonado en base a la severidad y aparentemente esta terapia para control de los pacientes asmáticos es tan efectiva como para pensar que salvo un pequeño grupo de pacientes muy severos el manejo de la gran mayoría de asmáticos es un problema resuelto. ESTUDIO AIRE Y OTROS ESTUDIOS DE CONTROL DE ASMA Sin embargo el Estudio AIRE (1) y otros estudios similares de grado de control en pacientes diagnosticados de asma en USA (Asthma in América) Japón y Asia-Pacífico (Airiap) acaban con el exceso de optimismo y demuestran que el control de los pacientes a gran escala sigue siendo un objetivo no alcanzado por el momento. Estos estudios demuestran que la tasa de uso de medicación controladora, uso de los servicios de urgencias y hospitalizaciones así como nivel de calidad de vida distan mucho de lo ideal y se asemejan mucho independientemente de la localización geográfica y los distintos sistemas sanitarios. Como dice Barnes en su editorial A Single Inhaler for Asthma? (2) a pesar de la existencia de terapias altamente efectivas muchos pacientes con asma continúan padeciendo síntomas y exacerbaciones con importante afectación en su calidad de vida. Posteriormente en el inicio del Siglo XXI los estudios INSPIRE (3) y otros ratifican los datos anteriores y demuestran que los pacientes tienden a aumentar su tratamiento cuando empeoran, aunque no siempre lo hagan de un modo correcto, lo que supone perder una clara oportunidad de mejoría

2 ESTUDIO DE LAS EXACERBACIONES Y CONCEPTO DEL HIATO DE OPORTUNIDAD En 1999 se publica en el AJRCCM un estudio paralelo al FACET (4) que analiza en el tiempo las 425 exacerbaciones que se dan a lo largo del mismo. Tanto cuando se valoran los síntomas como el uso de Beta2 de rescate o la caída del PF, se aprecia un amplio intervalo prodrómico que permitiría una intervención precoz para prevenir o atenuar por lo menos el curso de la exacerbación.. Si se pudieran administrar precozmente dosis extra de medicación capaces de controlar la inflamación en los días previos al pico de la curva (HIATO DE OPORTUNIDAD) probablemente se podría modificar el curso de la exacerbación sin tener que recurrir al uso de esteroides sistémicos o peor aún tener que recurrir a los Servicios de Urgencias o a la hospitalización. En esta idea de tratamiento precoz para recuperar el control está la base fundamental del tratamiento de mantenimiento y rescate con un solo inhalador. (Single Maintenance and Rescue Therapy S.M.A.R.T.) Para poder plantear esta terapia es necesario disponer de un fármaco que por un lado actúe con rapidez y seguridad aliviando los síntomas que presenta el paciente, (BRONCODI- LATADOR DE ACCIÓN RÁPIDA Y SOSTENIDA) y que al mismo tiempo sea capaz de actuar sobre el proceso inflamatorio que está en la base del complejo sintomático del asma (ANTIINFLAMATORIO CONTROLADOR RAPIDO). Debe de ser simple en su uso y facilitar el cumplimiento, ya que la respuesta precoz del paciente a la aparición de los síntomas es la clave del éxito de este tratamiento. Ello excluye la utilización separada de un

3 broncodilatador y un esteroide, ya que lo engorroso de la pauta llevaría casi con seguridad al abuso del broncodilatador con bajo uso del esteroide Además hay que tener en cuenta los efectos sinérgicos de la asociación Beta2 de larga duración con esteroide claramente demostrados por Barnes. (5) Como iremos viendo en adelante la asociación Formoterol/Budesonida cumple con estas condiciones y ya están en estudio otras combinaciones como For/Ciclesonida, For/ Beclometasona y For/ Fluticasona. ESTUDIOS SOBRE FORMOTEROL RAPIDEZ DE ACCION Y EFECTIVIDAD Formoterol es un bronco-dilatador de acción prolongada (LABA) que tiene una rapidez de actuación similar a la de los broncodilatadores de acción corta (SABA) más utilizados (Salbutamol y Terbutalina). Diversos estudios demuestran efectos similares a la hora de resolver síntomas agudos, prevenir la broncoconstricción provo-cada por ejercicio y broncoprovocación y resolver la caída del FEV1 post-metacolina. Todo ello se consigue con un perfil de efectos adversos similar al de los SABA incluso a dosis altas. Añadido a CSI mejora la función pulmonar, reduce las exacerbaciones y mejora la calidad de vida del asmático. Recientemente se ha demostrado un efecto atenuante sobre la infla-mación neutrofílica en vías aéreas, un efecto sobre la pérdida de líquido a nivel de vénulas precapilares por acción sobre las células endoteliales que regulan la exudación de plasma al intersticio y un efecto estabilizador sobre los mastocitos. Estos efectos permiten aseverar que el Formoterol tiene un cierto perfil antiinflamatorio que en el caso de los neutrófilos amplía la acción de los esteroides ya que como se sabe no son activos sobre esas células por otro lado importantes en las exacerbaciones causadas por virus. SEGURIDAD Los estudios clínicos han demostrado que el Formoterol es seguro y bien tolerado incluso en dosis altas y en uso a demanda con un perfil de efectos adversos similar al de los SABA. (6) (7) Datos sugestivos de que podría existir un incremento en la mortalidad del asma relacionada con el uso de salmeterol en un pequeño grupo de individuos, llevaron a la US FDA y a la Health Canadá a advertir de que los β2-agonistas de acción prolongada no son sustitutos de los glucocorticoides y que deben ser usados en combinación con dosis apropiadas de glucocor-ticoides determinada por el médico. (GINA 2006) Un estudio ha identificado un subgrupo de pacientes con asma y un genotipo infrecuente para el receptor beta adrenérgico (sustitución de la arginina por glicina en la posición B-16) en los que su situación puede deteriorarse con el uso habitual de salmeterol, tanto si se usan o no junto con glucocorticoides. (GINA 2006) El tratamiento con formoterol a dosis de 24microgramos dos veces al día no se asoció con incremento en efectos adversos serios comparado con dosis bajas del mismo y con placebo. (8)

4 ESTUDIOS SOBRE BUDESONIDA Y VELOCIDAD DE ACCION Durante mucho tiempo se cuestionó la velocidad de acción de los CSI y su capacidad para resolver situaciones agudas en asma pero en los últimos años numerosos estudios han demostrado que la velocidad de acción era superior a lo esperado y por tanto los CSI eran útiles para el tratamiento de las exacerbaciones asmáticas tanto leves como severas. El meta análisis de Rodrigo (9) aclara que el efecto beneficioso de los ICS en dosis repetidas aparece entre 60 y 120 minutos. Añadir Budesonida al inicio de la respuesta tardía reduce su severidad al cabo de 2 hrs. (11) La eosinofilia es reducida al cabo de 6 hrs.de una dosis de Budesonida (12) En asma inestable incrementar la dosis, (Cuadruplicar) y frecuencia de Budesonida aumenta el efecto antiinflamatorio y mejora la eficacia clínica (13-14) La Budesonida inhalada mejora la función pulmonar en 3 hrs. (10) ESTUDIOS SOBRE TERAPIA AJUSTABLE.. AMD Una primera respuesta al hecho reconocido de que el asma es una enfermedad variable y por tanto su tratamiento también debe de variar en función del momento, es la terapia AMD o terapia ajustable en la que los pacientes adaptan la cantidad de medicación controladora en base a un plan de acción prescrito por su médico incluyendo criterios clínicos y funcionales. Los estudios de terapia AMD (15) demuestran una reducción en las exacerbaciones y una mejor calidad de vida, pero detectan también un bajo cumplimiento de las instrucciones por parte de los pacientes en condiciones de estudio clínico, que como sabemos siempre superan a las de la vida real. Los resultados de esta forma de terapia no han causado un gran impacto en el manejo habitual del asma por parte de los médicos dejando sin aclarar cual es la intervención más idónea para interferir lo más precozmente posible ante los empeoramientos. ESTUDIOS S.M.A.R.T. En Enero 2005 se publica el que será el estudio princeps de esta modalidad de tratamiento, el estudio STAY. (16) Se trata de un estudio randomizado, doble ciego que compara tres formas de tratamiento, FOR/BUD 100 dos veces al día más SABA de rescate, FOR/BUD 100 dos veces al día más FOR/BUD 100 como rescate (SMART) y una dosis de BUD de 400 dos veces al día más SABA de rescate. La variable principal es el tiempo hasta la primera exacerbación y se incluyen niños desde 4 años de edad. Son pacientes con un FEV1 medio del 73% y un consumo de esteroides de 600 mcgrs/día. Se valoraron también el grado de control, función pulmonar, uso de rescate y seguridad.

5 En el grupo SMART se consiguió un superior control con menor uso de medicación de rescate, menos despertares nocturnos, mejoría en función pulmonar y en calidad de vida, menos exacerbaciones de todo tipo y todo ello con una más baja exposición a esteroides sistémicos. El perfil de seguridad fue similar en los tres brazos. El hallazgo fundamental del estudio es sin duda la gran disminución de las exacerbaciones. Este dato se repetirá en otros estudios como STEP (17) y COSMOS (18), y se atribuye a la precocidad en la aplicación de un tratamiento antiinfla-matorio a la menor señal de descompensación. Es el síntoma el que guia la terapia y no otros datos más complejos de obtener como las medidas de PF o los baremos de severidad. Otros estudios a lo largo de 2006 han venido a refrendar los resultados iniciales (COMPASS (19), SMILE (20)). En este último estudio se explora la contribución a los resultados de ambos medicamentos por separado y se concluye que es la asociación la responsable de los efectos beneficiosos sobre las exacerbaciones. GINA en la última revisión de 2006 incluye esta modalidad de tratamiento con nivel de Evidencia A. Si se selecciona la combinación en un solo inhalador de formoterol y budesonida, puede utilizarse como tratamiento tanto de mantenimiento, como a demanda. Esta combinación proporciona una reducción de las exacerbaciones y una mejora en el control del asma, tanto en adultos, como en adolescentes, con dosis relativamente bajas de tratamiento (Evidencia A). Determinar si esta estrategia puede ser empleada con otras combinaciones con medicación de control y de alivio, requiere estudios adicionales. La estrategia SMART es un avance importante en el manejo del asma y sin duda va a facilitar el trabajo diario, mejorando el control de nuestros pacientes con una menor carga de esteroides y dando una mayor calidad de vida. No hay que olvidar sin embargo que se trata de una estrategia que precisa de la colaboración del paciente en función del síntoma por lo que excluye a los pacientes malos perceptores y a aquellos con dificultad para tomar decisiones con rapidez. Como siempre se trata de individualizar las formas de manejo y SMART nos aporta una nueva posibilidad contrastada y suficientemente avalada por la evidencia clínica. Tratando para alcanzar el control / Pasos del tratamiento para alcanzar control / Paso 3: Medicación de alivio más una o dos de control (pág. 60):

6 BIBLIOGRAGIA 1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16: P Barnes A Single Inhaler for Asthma Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 95 97, Martyn R Partridge Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study *BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13: / Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer C-A, O Byrne PM, Löfdahl C-G, Pauwels RA, Ullman A. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999;160: Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with long-acting Beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002;19: Estudio RELIEF Pauwels et al. Eur Respir J 2003; 22: Anne E Tattersfield, Lancet 2001; 357: James Wolfe, MD, FCCP; CHEST 2006; 129: Rapid Effects of Inhaled Corticosteroids in Acute Asthma*An Evidence-Based Evaluation Gustavo J. Rodrigo, MD Chest 2006; 130: Engle T et al Allergy 1991; 46: Paggiaro PL, et al Am J Crit Care Med 1994; 149: Gibson PG et al Am J Crit Care Med 2001; 163: Toogood J et al JACI 1982; 70: Foresi A et al Chest 2000; 117: R. Aalbers et al., SUND, Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol compared with fixed-dose salmeterol/fluticasone in moderate to severe asthma CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 2, 2004, O Byrne PM et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med Vol 171, ) 17. Scicchitano R et al AAAAI March C. Vogelmeier, A. D Urzo, R. Pauwels, J. M. Merino,M. Jaspal, S. Boutet, I. Naya y D. Price Tratamiento de mantenimiento y rescate con budesónida/formoterol: una opción terapéutica eficaz para el asma? European Respiratory Journal 2005 Nov; 26(5):

7 BIBLIOGRAGIA 19. P. Kuna, M. J. Peters, A. I. Manjra, C. Jorup, I. P. Naya, N. E. Martinez-Jimenez, R. Buhl Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations Int J Clin Pract, May 2007, 61, 5, Klaus F Rabe, Tito Atienza, Pál Magyar, Per Larsson, Carin Jorup, Umesh G Lalloo Eff ect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study Lancet 2006; 368: