Las Demencias Fronto-Temporales

Transcripción

1 Material preparatorio para Taller Las Demencias Fronto-Temporales La Demencia Fronto-Temporal y la Degeneración Lobar Fronto-temporal: Evolución del Concepto En 1892 Arnold Pick describe pacientes con Demencia y trastornos del Lenguaje asociados a la degeneración de Lóbulos Frontal y Temporal. En 1900, Alois Alzheimer describe en los pacientes originales de Pick inclusiones en células balonadas, a las que llamó Cuerpos de Pick. A la asociación de Demencia, trastornos conductuales y alteraciones en el Lenguaje, con atrofia frontal con células balonadas con cuerpos de inclusión, se la denominó Enfermedad de Pick. En este momento conformaba una entidad anátomo-clínica. Más tarde, fueron encontrados pacientes con alteraciones conductuales y atrofia lobar Frontal, pero sin esta histopatología. En realidad, solo una minoría de los pacientes presenta histología tipo Pick 10. A partir de este momento se jerarquizó la homogeneidad clínica. La elaboración de los criterios de Lund y Manchester 1 colaboraron para alertar al clínico sobre la existencia de la Demencia Fronto-temporal y unificar criterios diagnósticos. Posteriormente, otras entidades diferentes (Afasia Primaria Progresiva), demostraron poseer una histología completamente similar, ya sea con o sin Cuerpos de Pick. Ahora este conjunto de entidades se mantenían agrupadas por una homogeneidad topográfica: el compromiso fronto-temporal. Por otro lado, se demostró que la Degeneración Córtico-basal poseía una histología similar: con esta demostración, las alteraciones histopatológicas excedían los territorios topográficos fronto-temporales para extenderse a sectores parietales y subcorticales (gangiobasales). Estos hechos han generado la postura sostienen autores como Kertesz 2, quienes utilizan la histopatología como criterio de unificación, y conforman el Complejo de Pick (Pick s complex), incluyendo entidades que no son de topografía frontal exclusiva o predominante (como la Degeneración Córtico-basal), pero que comparten la misma histología 2. Queda la duda entonces si se trata de una única entidad o múltiples entidades con solapamiento de las expresiones clínicas. Desde el punto de vista molecular, en algunos pacientes se encontró que las inclusiones intracelulares eran Tau + y Ubiquitina +. Algunos autores consideran que al menos ciertas forma de DLFT, probablemente las familiares, sean una Taupatía. Sin embargo, la patología de tau y sus mutaciones solo explican parte de los casos. La mayoría de los pacientes Dr. Luis Fontan 1

2 con demencia fronto-temporal no tiene taupatología según lo muestran técnicas inmunohistoquímicas. Si bien se sugirió una homogeneidad molecular (taupatía), ésta no se confirmó. Muchos autores afirman que el uso del término taupatía para clasificar la demencia frontotemporal no es apropiado Cobra más fuerza la duda entonces si se trata de una o múltiples entidades. En la serie de Neary y Snowden 4 de 47 autopsias consecutivas con DFT, solo el 36% tenía patología Tau y únicamente el 10% demostraba mutaciones en el gen de Tau, sugiriendo que en realidad el conjunto de las Degeneraciones del Lóbulo Fronto-temporal no constituiría una unidad etiológica, y que su clasificación como Taupatía puede estar potencialmente equivocada 2 4. Dr. Luis Fontan 2

3 Evolución del Concepto Trastornos de Conducta Trastornos del Habla Otras Pick describe pacientes con Demencia, trastornos Conductuales y trastornos del Lenguaje Alzheimer describe inclusiones argirófilas en pacientes de Pick, y le asigna el epónimo: Enfermedad de Pick Se encuentran otros pacientes, con demencia y trastornos conductuales, sin trastornos del lenguaje, con histología diferente a la de Pick Se describe una forma de Afasia Primaria Progresiva (Mesulam) Con el consenso de Lund y Manchester, se comienza a utilizar de manera más uniforme el nombre Demencia Fronto- Temporal Se hacen evidentes distintas formas de presentación conductual de la DFT, (desinhibida, apática, estereotípica). Al conjunto se le llamó Variante Frontal de la DFT Revisión del Consenso Neary y Snowden La histología es compatible con demencia FT Se establecen 2 tipos de Afasia Progresiva: No Fluente y Fluente. A esta últimas se llama Demencia Semántica A la Demencia Semántica se la llamó luego variante temporal de la DFT Otras entidades, que inicialmente no tenían compromiso frontal claro, se encontró una histología compatible con Espongiosis y/o cuerpos de pick Abanico clínico actual Forma Apática Demencia Fronto-temporal, variante Frontal (vfdft) Forma Desinhibida Forma Estereo tipada Demencia Frontotemporal, variante Temporal (vtdft) = Variante Semánica Afasia Primaria Progresiva No Fluente Degeneración Córtico-basal Apraxia Primaria Todas estas entidades forman el Complejo de Pick según Kertesz: las agrupa de acuerdo a un criterio histopatológico, utilizando el término ancestral utilizado para la primera descripción con esta histología Dr. Luis Fontan 3

4 Conceptos Generales Jerarquizando la ausencia inicial de trastornos de memoria, y en realidad durante mucho tiempo, clínicamente a este grupo de demencias se las denominó No-alzheimer. Dentro de esta categoría, se describieron algunos perfiles clínicos característicos de inicio (disfunción comportamental progresiva, disfunción visuo-espacial progresiva, afasia primaria progresiva). Desde el punto de vista clínico, al grupo de pacientes con - Alteraciones iniciales del carácter y de las conductas sociales, con evolución progresiva, que representa un claro cambio en la forma de ser previa, con preservación general de otros dominios cognitivos - Con o sin trastornos del lenguaje, - Con histología típica o inespecífica, actualmente se los agrupa hoy dentro del término Demencia Fronto-Temporal. Debe ser entendida como Sindrome Clínico, ya que podría agrupar entidades etiológicas diferentes. Desde el punto de vista nosológico, estos pacientes tienen una Encefalopatía Degenerativa Primaria, de localización predominante en los lóbulos frontales y temporales, llamada Degeneración Lobar Fronto-temporal. Estos pacientes durante muchos años no fueron reconocidos como tales, y fueron englobados de manera genérica como Demencia, y muchos asumidos como Enfermedad de Alzheimer. La Degeneración Lobar Fronto-temporal tiene un abanico clínico extenso y complejo, abarcando diferentes fenotipos o formas de presentación, dando lugar a extensa sinonimia o la denominación de la entidad por términos relacionados. Neuropatología Patología Molecular El concepto unificador de este grupo de entidades clínicas es la Neuropatología que presentan, que puede ser de 3 tipos 2 10 : 1 - Tipo Microvacuolar (espongiforme)(tipo Pick B para Constanides) Es la forma más común (60% de los casos). Implica: degeneración espongiforme o microvacuolización (espacios vacíos entre células gliales), característica fundamental y que denomina este tipo. pérdida de neuronas corticales grandes Escasa gliosis Destaca la ausencia de otro tipo de cambios en las células presentes (balonamiento o inclusiones). El estriado y sistema límbico están afectados pero poco 2 - Tipo Pick (tipo Pick A para Constantinides) Esta forma que responde por el 25% de los casos. Tiene: Neuronas hinchadas, acromáticas, balonadas, llamadas células de Pick Inclusions intracelulares (en células balonadas u otras): positivas para Tau y ubiquitina, denominados cuerpos de Pick. Dr. Luis Fontan 4

5 pérdida de neuronas corticales grandes abundante y difundida gliosis; con mínima o ningunas espongiosis y microvacuolización. El estriado y sistema límbico están más afectados 3 - Tipo Enfermedad de la MotoNeurona Da cuenta del 15% de los casos. Su expresión clínica (Fenotipo) combina características de la DFT y de la Enfermedad de la MotoNeurona. En esta forma, lo más común es que la histología de tipo espongiótico se asocie a cambios típicos de la Enfermedad de la Motonneurona. Es mucho más raro ver la asociación de distologia tipo Pick sumados a los cambios típicos de la Enfermedad de la Motoneurona. Todas estas formas neuropatológicas comparten topográficamente la localización en corteza frontal, sector anterior del Lóbulo temporal, Estriado y Lóbulo Parietal. Relación entre la neuropatología y la clínica Más adelante se definirán distintos fenotipos o presentaciones clínicas. Es de acuerdo a la particular localización topográfica cortical de estos únicos cambios neuropatológicos que se generan los diferentes Sindromes Clínicos 17. El síndrome clínico no predice la neuropatología 10, ni las diferentes neuropatologías son específicas para producir un determinado Síndrome Clínico. Características clínicas diferentes pueden no implicar diferencias histopatológicas. El síndrome clínico está determinado por las áreas comprometidas más que por el tipo de histología 5 7. Ya en la descripción original de la Degeneración Córtico-basal y las siguientes, se sugería una relación con la enfermedad de Pick 6. La presentación típica de esta entidad con rigidez unilateral, apraxia y mano ajena, tiene Cuerpos de dic característicos 7. Si bien se conocía la asociación de Enfermedad de la MN con demencia frontotempora e incluso Enfermedad de Creutzfeld-Jakob 2, esta asociación se reconoció a fin de los 70 como otra entidad 8. En general la evolutividad es más rápida. También pueden asociarse a formas de APP. En muchas familias, el fenotipo DFT ha sido asociado al Cromosoma 17 (17q21-22), que es la región cromosomal que codifica para Tau; no se ha logrado identificar esta mutación en todos los casos 9. Epidemiología Hasta 1987 no figuraba entre las causas de Demencia en los Estudios Epidemiológicos. Recién en los últimos años algunos estudios intentan estimar su prevalencia. Se transcriben datos de López-Pousa y cols 14, estableciendo el porcentaje que responde a cada tipo de Demencia: Dr. Luis Fontan 5

6 Enfermedad de Alzheimer 59 % Demencia Vascular 10 % Demencia Mixta 6 % Demencia Fronto-Temporal 3 % Otras (incluida Demencia por Cuerpos de Lewy, Demencia asociada al Parkinson, TEC, etc). 8 % Es la forma más común de Encefalopatía Degenerativa Primaria luego de Enfermedad de Alzheimer en el pre-senio, con % de los casos Estudios realizados por distintos grupos de investigadores en demencias de inicio precoz Londres 12%, Cambridge 15,7%. 1/3 con Historia familiar. En japon, sin limitación de edad 12.7% 11. Lo más frecuente es el inicio entre los 45 y 65 años, pero no son raras fuera de este rango. Se constata historia familiar en más de la mitad de los casos. Pacientes entre 46 y 64 años Hombres Mujeres Enfermedad de Alzheimer 14% 21 % Demencia Vascular 11% 0 % Demencia Mixta 0% 0 % Demencia Fronto-Temporal 17 % 6 % Pudiera estar presente en un 3-4 % en mayores de 85 años, pero que no serían captados por los criterios clásicos de Demencia. Abanico Clínico de la Degeneración Lobar Frontotemporal Seguiremos la clasificación que hacen Neary y Snowden 12 4, a la que haremos algunas modificaciones didácticas: Tenemos 3 formas principales de presentación clínica secundaria a la ubicación topográfica de los cambios anatomopatológicos descritos: - Formas Conductuales: son el 70% de todas las DFT. Son las que vamos a describir con más detalles. - Alteraciones en el Lenguaje: aparecen en 2 formas: o Afasia Primaria Progresiva o Demencia Semántica - Formas Apráxicas: son las formas menos frecuentes, englobando a la Degeneración Córtico-basal y las raras Apraxias Primarias. Estas dos últimas categorías se pueden agrupar dentro de las formas o fenotipos no conductuales. Existen forma de presentación senil 13. Otros autores, como López-Pousa 14 clasifica subtipos por la localización topográfica: a predominio frontal y a predominio temporal Dr. Luis Fontan 6

7 1 Formas No conductuales Describiremos brevemente las formas no conductuales (Lenguaje y Apraxias), para dedicarnos luego a las Formas Conductuales Demencia semántica 15 % de los casos de DLFT según Snowden. Algunos autores la llaman variante temporal de la DFT (tvftd en su sigla en inglés). Está dada inicialmente por una Afasia Fluente, de comienzo insidioso y evolución progresiva, sin trastornos articulatorios ni sintáctico-gramaticales. El paciente no demuestra dificultades en la búsqueda lexical. A pesar del flujo aumentado, es poca la información que el paciente logra comunicar ( discurso vacío ), por la carencia de utilización de nombres precisos, y el abuso en las muletillas o palabras inespecíficas ( cosa, asunto ). Se hace evidente luego una pérdida progresiva de los conceptos, afectando la capacidad para entender el significado de las palabras, objetos, caras, sonidos no verbales del medio, olores, gustos, sabores y estímulos táctiles. La alerta de una Demencia Semántica debe aparecer frente a preguntas del tipo Qué es un XXX? No sé lo que es un XXX.... La comprensión puede estar comprometida de forma categoría-específica. Pueden aparecer parafasias semánticas. No hay errores de tipo fonémicofonológico en el discurso. La repetición está globalmente conservada. Puede observarse el uso idiosincrático de palabras y términos, por ejemplo al lado, en relación a un ubicación espacial, pero sin importar si está lejos o cerca. Más adelante se hará evidente una Agnosia Asociativa de Objetos, tanto por el canal visual como táctil, dando la idea de alteración del Sistema Semántico y no de sus ramas aferentes. Pueden asociar Prosopagnosia. Las funciones visuo-espaciales, exploradas mediante el reconocimiento, apareamiento y copia de figuras están conservadas. Si bien el trastorno del Lenguaje es central y dominante, los trastornos conductuales están presentes casi desde el inicio y pueden ser muy notorios. o o o o Pueden desarrollar conductas estereotipadas y compulsivas Disminución del abanico de intereses. Combinado con lo anterior, puden pasar todo el día dedicados a una actividad fútil (hacer puzzles, jugar con la computadora), descuidando las tareas laborales o de la casa. Pueden demostrar preocupación excesiva por el dinero y temas económicos. Pierden el interés por su familia y por las necesidades de los demás; son vistos como egoístas y con aplanamiento afectivo. Desde el punto de vista fisiopatológico, hay una desestructuración progresiva del Lexicón (unión entre la representación fonémica/articulatoria, visuo-pereceptiva y semántica de los objetos). Los cambios patológicos son notables en las cortezas temporales, especialmente en la inferior y media. Afasia Primaria Progresiva 10 % según Snowden Dr. Luis Fontan 7

8 Clínicamente se presenta por una afasia no fluente, de comienzo insidioso y evolución progresiva, con anomias, parafasias fonémicas y agramatismo. El flujo verbal es de flujo bajo. Solo en etapas muy avanzadas son notorios los trastornos conductuales. Hay atrofia asimétrica marcada afectando hemisferio izquierdo, particularmente el valle silviano. Desde el punto de vista fisiopatólógico hay un compromiso progresivo de niveles articulatorios del Lenguaje. Apraxia Primaria 2 % según Snowden de las DLFT Se presentan como Apraxia progresiva, en relación a atrofia parietal unilateral circunscrita, ocasionalmente en asociación con atrofia de regiones Frontoparietales. El cuadro más típico es la combinación de apraxia unilateral y Síndrome de la mano ajena. Si asocia elementos parkinsonianos, conforma el cuadro típico de Degeneración Córtico-basal. Estos síndromes son menos comunes que los conductuales 10 En distinto grado, los pacientes cursan con un cambio progresivo de la personalidad, pérdida de la capacidad de juicio y disfunción ejecutiva. Estas manifestaciones, en ocasiones, se justifican por otras patologías, lo que conduce a un retraso en el diagnóstico, o bien éste se realiza tras un largo peregrinaje del paciente por consultas de psiquiatras, psicólogos u otros especialistas 14. El inicio ocurre habitualmente entre los 45 y 65 años, pero puede ocurrir entre los 30 y mayores de 65. La duración media de la enfermedad es 8 años, con un rango entre 2 a 20. En la mitad de los casos hay antecedentes de historia familiar. 2 - Formas conductuales Seguiremos los lineamientos de la revisión del consenso de diagnóstico de la DLFT, dirigido por Neary y Snowden. La manifestación mas común de la DFT es una profunda alteración de la personalidad y de las conductas sociales, con inercia, pérdida de la iniciativa o desinhibición social y distractibilidad, con relativa preservación de la memoria. Hay un aplanamiento afectivo asociado pérdida de la autocrítica (insight). Las conductas pueden ser estereotipadas y perseverativas. El lenguaje puede estar afectado en distinta medida. Demencia Fronto - Temporal (variante frontal) Criterios Centrales (core features) Comienzo insidioso y evolución progresiva de al menos 6 meses de duración. La presencia de un evento traumático agudo pone en duda el diagnóstico. El genio evolutivo varía mucho, demostrando progresividad severa en meses para algunos paciente, mientras que en otros lleva años. Deben descartarse situaciones personales dramáticas de entidad que lleven a cambios conductuales, así como eventos ictales neurológicos o psiquiátricos. Dr. Luis Fontan 8

9 Alteracion precoz en conductas sociales intepersonales pérdida de parámetros de relaciones interpersonales, resultando en un claro cambio con relación a la conducta pre-mórbida del paciente. Hay pérdida del tacto social, modales y delicadeza en el trato (discurso y gestos desinhibidos, ausencia de respeto por el espacio interpersonal), así como conductas antisociales activas, ya sea verbales, sexuales y físicas desinhibidas (actos criminales, alteración de conductas esfinterianas, exposición sexual, tendencia a la ofensa). Alteración precoz de la regulación de conducta personal Esto se refiere a un concepto cuantitativo, que va desde la pasividad, inercia e inactividad, hasta la hiperactividad manifiesta, con pacing, wandering, y actividad motora aumentada de cualquier tipo en cualquier actividad (risa, habla, sexualidad, agresión). Aplanamiento afectivo precoz Se refiere a una superficialidad emocional con indiferencia hacia los demás, pérdida de capacidad de demostrar emociones primarias (felicidad, tristeza, miedo) y emociones sociales (vergüenza, simpatía, empatía). Criterios de soporte Pérdida precoz del insight (autocrítica) En este contexto se define Insight como una falla en reconocimiento de los síntomas mentales, que puede ir desde la negación hasta indiferencia cuando confrontado a fallas, con ausencia de preocupación sobre las consecuencias sociales, ocupacionales o financieras. Descuido del aspecto personal El paciente tiende a no bañarse ni a realizar ningún tipo de higiene ni mantenimiento del aspecto personal ni se viste de manera apropiadas a la ocasión, a pesar de que se lo señale. Se puede colocar maquillaje excesivo y vestir combinaciones incongruentes, ropa sucia o manchada. Rigidez mental e inflexibilidad Hay egocentrismo y falta de capacidad para adaptarse a nuevas circunstancias. Los familiares pueden referir que está muy cabezadura, o que no puede entender el punto de vista de otra persona. Distractibilidad e impersistencia No logra completar tareas. Presenta disgreciones inapropiadas y su atención es capturada por estímulos no relevantes. Hiperoralidad y cambios en la dieta: Hay hiperfagia y preferencia por lo dulce. También puede existir consumo excesivo de líquidos y especialmente alcohol (un alcoholismo de reciente comienzo debe ser una nota de alerte en este sentido), y cigarrillos. Puede haber conductas exploratorias orales (llevarse cosas a la boca). Conductas perseverativas y estereotipadas Pueden ir desde conductas repetitivas simples, como frotarse las manos, golpear con el pie, contar en voz alta preocupación con números y llevar la cuenta, mirar el reloj, utilización de frases hechas, balbuceo, hasta Dr. Luis Fontan 9

10 rutinas complejas o ritualísticas (golpear 2 veces en cada pared de una habitación donde se entra, vagabundeo por rutas fijas, coleccionismo); no se acompaña de la típica ansiedad del trastorno obsesivo-compulsivo, ni hay sensación de alivio una vez que se cumple. Puede haber conductas de utilización, muchas veces disparada por un objeto, que lo toma y utiliza en el campo visual, a pesar de que sea inapropiado (p.ej: beber de vaso vacío). Flujo verbal Toma 2 posibles formas: Flujo disminuido, con falta de espontaneidad y economía del habla: no inicia una conversación; sus respuestas se limitan a frases muy cortas, monosílabos, o producciones estereotipadas, poco elaboradas del tipo no sé. Presión para hablar: el flujo verbal está aumentado, casi incoercible, monopolizando la conversación. En algunos pacientes se pueden observar: Estereotipias verbales: palabras únicas, frases, o temas enteros que el paciente produce reiterada y habitualmente, ya sea espontáneamente o en respuesta a preguntas, reemplazando contenidos apropiados. Ecolalia: se refiere a la repetición de producciones de otros, completamente o en parte. Ocasionamente pueden variar la sintaxis. Perseveración: el paciente reitera sus propias producciones. Palilalia: repetición inmediata de una palabra o frase. Pueden llegar al mutismo en etapas avanzadas. Signos físicos - Examen Neurológico o Las alteraciones en general están ausentes o pueden constatarse reflejos primitivos o signos Extrapiramidales (aquinesia, rigidez): pueden ser marcados en un porcentaje de pacientes o Una minoría desarrollan signos de enfermedad de la MN o Incontinencia: en realidad no existe como tal. Se refiere a un trastorno conductual en donde el paciente no tiene ningún problema en evacuar los emuntorios en donde sea. Trastornos cognitivos Son del tipo Disejecutivos, revelando el compromiso de lóbulo frontal. Hay trastornos en la modulación de la matriz atencional, pobre abstracción, dificultades en el shifting (alternancia), imposibilidad de inhibir respuestas automáticas o sobre-aprendidas y tendencias perseverativas, evidentes en pruebas de Función Ejecutiva. Otras funciones están conservadas, pero pueden parecer comprometidas (especialmente la Memoria) por la inatención, pobre organización del material a ser aprendido, estrategias de recuperación Dr. Luis Fontan 10

11 ineficientes, falta de auto-monitoreo y falta de interés por buen rendimiento. Dentro de esta descripción global y muy abarcativa del fenotipo de la variante frontal o conductual de la Demencia Fronto-temporal se pueden encontrar algunos subtipos, que se identifican bastante bien en la clínica 15. Subtipo Desinhibido Predomina el comportamiento desinhibido, con o inquietud motora y o reducción de la necesidad de sueño. o Afectivamente hay jocosidad inadecuada y elación de humor o Asocia dificultades en el control de impolsos y conductuas instintivas, con hiperfagia, hipersexualidad, agresividad puede ser confundido con estado hipomaníaco de bipolares y moria de neurosífilis patología: frontal orbito-medial y temporal anterior SPECT: Hipoperfusión orbito-frontal Subtipo Apático Presenta un patrón más o menos opuesto. Estas dos formas podrían marcar los 2 polos en donde se encuentran los pacientes diagnóstico más tardío y difícil: mucha mayor tolerancia al comportamiento apático que al desinhibido. Pérdida progresiva de intereses premórbidos aislados, económicos en sus manifestaciones verbales y emocionales (aplanamiento afectivo). enlentecimiento psicomotor este grupo presenta más perseveraciones: verbales o motoras DD: depresión pero: Apatía no tiene elementos psicopatológicos de la depresión: tono negativista, culpa, sentimiento de carga ideación suicidad, irritabilidad, patología: compromiso global del LF, con extensión dorso-lateral. El SPECT muestra una hipoperfusión dorso-lateral Subtipo estereotípico comportamiento repetitivo Sintomas EP aún en estadios iniciales: relación con comporomiso estriatal y temporal más que con lo frontal. Patología: marcados cambios estriatales y compromiso cortical variable, s/t temporal más que frontal. Estos subtipos nunca son puros: siempre hay sobreposición de sintomatología en un mismo paciente. Según Snowden 10, los alteraciones iniciales se centran en perdida de convenciones sociales y desinhibición Dr. Luis Fontan 11

12 cambios conductas alimentarias, hiperoralidad conductas estereotipadas y perseverativas, a veces de tipo compulsivo. reducción del flujo verbal con preservación de la orientación espacial Otros estudios más recientes, además de los anotados, jerarquizan el aplanamiento afectivo como clave para diferenciar la Demencia Fronto-Temporal de la Enfermedad de Alzheimer y la Demencia Vascular. La indiferencia emocional puede ser precedida, en etapas muy iniciales, por síntomas de ansiedad, depresión e hipocondría. Estos síntoma son típicamente transitorios, y menos específicos que el aplanamiento afectivo 10. En relación a las conductas estereotipadas, si bien fenomenológicamente puede ser similar a las conductas del trastorno obsesivo-compulsivo, no existe en los pacientes con DFT la ansiedad y sentimientos de liberación de la ansiedad al cumplir las conductas, tal como se ve en el TOC. El testado Neuropsicológico y la neuroimagen estructural y funcional pueden ser normales al inicio, y permanecer así mucho tiempo, siendo únicamente evidentes los trastornos conductuales. Más adelante se alteran. Desafío para el diagnóstico 16. Desde la perspectiva clínica, la característica fundamental es un cambio dramático en el carácter (forma de ser) del paciente y sus hábitos y conductas sociales. Se debe buscar una noción de quiebre o cambio en sus conductas, elemento fundamental para diferenciar estas entidades de enfermedades psiquiátricas crónicas. Diagnóstico Diferencial El Diagnóstico Diferencial se resuelve jerarquizando los elementos clínicos. De acuerdo a estudios bien conducidos, la DFT se diferencia de la EA especialmente en la presencia de conductas estereotipadas, alteraciones de conductas alimentarias, pérdida de convenciones sociales y tacto social, sin importar la severidad de la enfermedad 17. Las alteraciones disejecutivas, si bien son típicas de la enfermedad, también pueden verse en otras entidades, y pueden no diferenciar entre ambas (como en la EA) 17, y mucho mas en la DV, demencia entidad donde las alteraciones disejecutivas son notorias. Si bien los estudios sobre la Demencia Semántiva (variante temporal de la DLFT) se han centrado sobre aspectos cognitivos y lingüísticos, es claro que son muy comunes cambios en las conductas y personalidad La depresión es infrecuente en estos pacientes 17. Algunos autores vinculan este hecho a la falta de insight 19. No hay sentimientos de culpa ni ideas de autoeliminación. Del mismo modo, no hay asociado a las conductas estereotipadas y ritualísticas sensación de ansiedad o alivio al cumplirlas. La falta de insight y autocrítica hace que los pacientes desestimen cualquier crítica cuando se confrontan a sus trastornos. La enfermedad cerebrovascular subcortical extendida de los lóbulos frontales puede entrar en el Diagnóstico Diferencial del Complejo de Pick 2. Dr. Luis Fontan 12

13 Localización de lesiones en la Demencia Fronto-temporal Correlación estructura-función Existe una relativa correlación entre los fenotipos clínicos y la topografía de las lesiones fvftd (variante frontal de las DFT) Forma desinhibida compromiso Órbito - Frontal bilateral Forma apática compromiso de todo el Lóbulo frontal con particular extensión dorso-lateral Forma estereotipada cambios estriatales marcados y compromiso cortical variable, sobretodo temporal bilateral. Pudiera existir un mayor compromiso de conductas sociales en compromiso hemisférico derecho. Demencia semántica El compromiso predominante es del neocortex temporal, el gyrus temporal inferior y temporal medio (Temporal polar y lateral bilateral) Afasia primaria progresiva no fluente La atrofia es temporal (perisilviana izquierda) izquierda Apraxia Progresiva - Degeneración córtico basal La atrofia es fronto-parietal, en general unilateral. Asociación con Enfermedad de la Motoneurona Muchos autores establecen un deterioro cognitivo de tipo fronto-temporal asociada a enfermedad de la Motoneurona 20, llegando un 2 5 % de los pacientes a desarrollar una Demencia Fronto-temporal 21. Si bien resta por definir acabadamente el cuadro clínico, las manifestaciones iniciales serían con trastornos conductuales de comienzo insidioso y evolución progresiva, sumado a síntoma afectivos y alteraciones en el Lenguaje (flujo verbal disminuido, dificultades en la búsqueda lexical y desorganización lexical, con estereotipias, pobres performances en el WCST) Los pacientes con enfermedad de la motoneurona asociada a Demencia Fronto-temporal tienen espongiosis laminar cortical en el neocortex frontal y temporal También se ha demostrado una pérdida neuronal marcada con presencia de inclusiones ubiquitina + en el sector anterior del gyurs cingular 27. Se ha vinculado a la corteza frontal ventromedial en la toma de decisiones 28, evaluación del riesgo 29 y en fisiopatología del trastorno obsesivo-compulsivo 30. Las alteraciones conductuales observadas en el la Demencia Fronto-temporal se debería a lesión de una Red de gran escala (red límbica) 31, donde participarían el sector frontal ventromedial, el polo temporal, la amígdala y sectores llamados límbicos de los ganglios basales (cabeza del caudado, sectores mediales del pálido). Una lesión de cualquier punto de esta red puede dar Dr. Luis Fontan 13

14 síntomas conductuales similares. Habría un compromiso social más importante con compromiso asimétrico frontal derecho. La Demencia fronto-temporal y la enfermedad de Pick son solo dos de los subtipos, fenotipos o sindrome clínicos de las Degeneración Lobar Fronto-Temporal (DLFT) (Fronto- Temporal Lobe Degeneration - FTLD) El lóbulo temporal, conjuntamente con el estriado, puede jugar un papel importante en las conductas compulsivas. Hay una alta frecuencia de este tipo de conductas en la Demencia Semántica, donde la patología es predominantemente temporal. Se ha relacionado al sector órbito-frontal de larga data con control de impulsos y conductas agresivas. Distintos autores explican de manera diferente su falla: Plaisted y Sahakian: no se pueden inhibir conductas inapropiadas Damasio: no se pueden activar estados del cuerpo asociados con castigo y recompensa. Estos estados serían activados en conexión con la anticipación de los resultados de las distintas opciones de respuesta. Teoría de la Mente: estos pacientes pierden la capacidad de ponerse en el lugar del otro. Este postura la apoyaría el hecho que estos pacientes pierden la empatía con otros, el interés general por los demás, y que sus temas se vuelven autorreferenciales. Método de Estudio El diagnóstico es clínico; los Criterios de Lund y Manchester 32 son los hasta ahora utilizados. Se les critica que no establece categorías posible/probable. Estos criterios tienen una sensibilidad de 85% y una especificidad del 97 % en relación a neuropatología 33. La neuropsicología inicialmente puede ser poco demostrativa. El Testado neuropsicológico puede ser al comienzo normal u orientador a un compromiso ejecutivo, con relativa preservación de la Memoria y otras funciones. La Neuroimagen estructural podrá mostrar alteraciones Frontales y Temporales, bilaterales, a veces asimétricas, aunque también pueden no ser evidentes en etapas precoces 10. La Neuroimagen funcional es más sensible, y es un estudio fundamental en etapas inciales cuando se sospecha el diangóstico. El EEG es invariablemente normal. Tratamiento Diversos neurotransmisores están involucrados en la función del Lóbulo Frontal (serotonina, acetil-colina, etc.). Ha sido demostrado que en la DLFT están disminuidos los sitios de unión para serotonina 34. Es posible que los síntomas de disfunción frontal de estos pacientes estén vinculados a cambios en el sistema serotoninérgico 35. Hay evidencia que sugiere que la serotonina, más allá de estar disminuida en pacientes deprimidos o apáticos, también está descendida en pacientes con conductas violentas o impulsivas 36. Las drogas inhibidoras de la recaptación de serotonina pueden dar alivio sintomático, al menos transitorio, en pacientes con DLFT. Hay reportes de beneficios de casos clínicos aislados y de un ensayo abierto con el uso de fluvoxamina, fluoxetina, sertralina y paroxetina, mejorando la hiperfagia, agitación, trastornos conductuales, e incluso la deshinhibición Dr. Luis Fontan 14

15 A diferencia de la enfermedad de Alzheimer, no se ha demostrado en la DLFT déficit colinérgico, por lo que no tendrían aplicación los inhibidores de la colinesterasa central 35. El uso de dopamina es controversial en estos pacientes. Si bien algunos síntomas conductuales pueden manejarse bien con drogas con acción bloqueante dopaminérgica, probablemente se beneficien más del uso de agonistas dopaminérgicos. Hay reportes de mejoría de perseveración y elementos disejecutivos en pacientes con traumatismo de cráneo con bromocriptina, un agonista D1 y D2 40. Bibliografía 1 The Lund and Manchester groups. Clinical and Neuropatological criteria for frontotemporal dementia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57: Kertesz, A, Munoz, D. Pick's Disease, Frontotemporal Dementia, and Pick Complex: Emerging Concepts. Arch Neurol 1998; 55: Mann DM, McDonagh AM, Snowden JS et al. Molecular classification of the dementias. Lancet, 2000; 355: Neary D, Snowden JS, Mann DM. Classification and description of frontotemporal dementias. Ann N Y Acad Sci. 2000; 920: Kertesz A, Munoz DG. Primary progressive aphasia and Pick complex. J Neurol Sci. 2003; 206: Rebeiz JJ, Kolodny EH, Richardson EP Jr. Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia. Arch Neurol. 1968;18: Kertesz A, Martinez-Lage P; Davidson W, Munoz D. The corticobasal degeneration syndrome overlaps progressive aphasia and frontotemporal dementia. Neurology 2000; 55: Mitsuyama Y, Takamiya S. Presenile dementia with motor neuron disease in Japan: a new entity?. Arch Neurol. 1979;36: Neary D, Snowden JS, Mann DM. Classification and description of frontotemporal dementias. Ann N Y Acad Sci. 2000; 920: Snowden J, Neary D, Mann DM. Frontotemporal dementia. British Journal of Psychiatry 2002, 180: Ikeda M, Ishikawa T, Tanabe H. Epidemiology of frontotemporal lobar degeneration.ikeda M, Ishikawa T, Tanabe H. Dement Geriatr Cogn Disord. 2004;17(4): Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: Gislason TB, Sjögren M, Larsson L y Skoog I. The prevalence of frontal variant frontotemporal dementia and the frontal lobe syndrome in a population based sample of 85 year olds. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: Lopez-Pousa S, Garré-Olmo J, Turrón-Estrada A, y cols. Incidencia clínica de la Demencia Frontal Rev Neurol (Esp) 2002, 34: Caixeta L, Nitrini R. Subtipos clinicos da Demencia fronto-temporal. Arquivos de Neuropsiquiatría, 2001, 59: Gregory CA, Serra-Mestres J, Hodges JR. Early diagnosis of the frontal variant of frontotemporal dementia: how sensitive are standard neuroimaging and neuropsychologic tests? Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol Apr;12(2): Bozeat S, Gregory CA, Lambon Ralph MA, Hodges JR. Which neuropsychiatric and behavioural features distinguish frontal and temporal variants of frontotemporal dementia from Alzheimer s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69: Edwards LT, Miller B, Cummings J, et al. The temporal lobe variant of frontotemporal dementia. Neurology 1996; 46: Gregory CA, McKenna PJM, Hodges JR. Dementia of frontal type and simple schizophrenia: two sides of the same coin? Neurocase 1998;4: Portet F, Cadilhac C, Touchon J, Camu W. Cognitive impairment in motor neuron disease with bulbar onset. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord Mar;2(1): Floel A, Lohmann H, Knecht S. Neuropsychological disorders in amyotrophic lateral sclerosis. Nervenarzt Dec;73(12): Strong MJ, Grace G M, Orange JB, Leeper HA, Menon RS, Aere C. A prospective study of cognitive impairment in ALS. Neurology, 1999; 53(8): Dr. Luis Fontan 15

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