Trastornos de la diferenciación

Transcripción

1 Luis Fernando Gómez Uribe Trastornos de la diferenciación T r a s t o r n o s d e l a d i f e r e n c i a c i ó n sexual: enfoque práctico s e x u a l : e n f o q u e p r á c t i c o Camila Céspedes S., MD Endocrinóloga pediatra Hospital Universitario San Ignacio Profesora asistente de pediatría Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana Silvia Chahin F., MD Endocrinóloga pediatra Fundación Cardio-Infantil IC Docente Universidad del Rosario Mauricio Coll B., MD Endocrinólogo pediatra Fundación Hospital de la Misericordia Profesor de pediatría Facultad de Medicina Universidad Nacional de Colombia La diferenciación sexual va paralelamente con la identificación sexual. La primera no asegura la segunda pero en general están íntimamente relacionadas. Tener en cuenta esto es importante porque amplía el horizonte hacia la sexualidad más allá de las consideraciones meramente anatómicas. 1 La diferenciación sexual y su control genético La diferenciación sexual fenotípica es un proceso mediante el cual en un embrión sus gónadas indiferenciadas se le diferenciarán en testículos u ovarios. Esto sucederá por una cadena de procesos de activación y bloqueo de trascripción de múltiples genes y primeramente por el hecho de tener un genotipo XY o XX. Entonces un embrión XY hacia la séptima semana de gestación tendrá un testículo en formación que empezará a producir hormona antimülleriana (HAM) en la octava semana a partir de las células de Sértoli. La HAM se encargará que involucionen los conductos de Müller. Más adelante las células de Leydig producirán testosterona. 2 En condiciones normales la única fuente de testosterona en el feto 46 XY es el testículo. Esta hormona se encargará de desarrollar los conductos de Wolff. Una enzima clave en el desarrollo sexual masculino es la 5-alfa-reductasa, que al transformar la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) producirá la masculinización de los genitales externos. Es importante mencionar que la acción de la testosterona y de la HAM está limitada en tiempo y espacio. En tiempo porque la receptividad tisular solo está presente durante algunos días, y en espacio porque la acción de estas CCAP Volumen 7 Número 2 45

2 Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico hormonas es autocrina y paracrina, es decir, que su efecto en el desarrollo o regresión de las vías genitales indiferenciadas es homolateral. Bien lo demostraron las experiencias de Jost en las que castraba embriones de animales XY antes de la diferenciación sexual. Del lado castrado la diferenciación era en sentido femenino, mientras que la del lado indemne era en el masculino. 2 Por otro lado, un embrión XX hacia el día 60 de gestación tendrá unos ovarios en formación. Ante la ausencia de células de Sértoli no habrá hormona antimülleriana y los derivados del conducto de Müller darán lugar al útero, las trompas y el tercio superior de la vagina. Igualmente no habrá testosterona ni DHT por lo que los genitales externos no se virilizarán. Como se mencionó arriba, la diferenciación sexual exitosa depende de un fino control genético, donde participan no solo genes ubicados en los cromosomas sexuales, sino también en los autosomas, encargados de la diferenciación tisular de los órganos que en ella participan (gónadas, hipotálamo, hipófisis, suprarrenales, tejidos blancos de los esteroides sexuales) y de la adecuada producción y funcionamiento de las enzimas de la esteroidogénesis. 3 Cualquier alteración en cualquiera de estos actores redundará en una inadecuada formación de los órganos genitales internos y/o externos. Con el advenimiento de la biología molecular y sus técnicas de secuenciación del ADN, se descubrió a comienzos de la década de los 90, por parte de McElreavey y colaboradores, un gen en el brazo corto del cromosoma Y que se denominó el SRY. Este gen es el responsable de la diferenciación a testículo de la gónada indiferenciada. Nuevamente los experimentos en embriones de ratones dieron razón a los investigadores: la inyección de un fragmento de ADN que contiene SRY a un embrión XX antes de la diferenciación sexual llevaba a la formación de testículo. Inversamente retirar el SRY en el XY antes de la diferenciación conlleva a un fenotipo femenino. Posteriormente se ha demostrado la existencia de mutaciones en el SRY en mujeres XY. Aunque este es tal vez el principal gen incriminado en la diferenciación sexual masculina, existen muchos en otros cromosomas, como ya se anotó, que pueden también alterar el desarrollo gonadal. 3 En 1993, Bardoni, Camerino y colaboradores descubrieron un locus en Xp21 que al duplicarse producía fenotipo femenino en individuos XY a pesar de SRY indemne. Lo llamaron DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal). En el mismo locus localizaron el gen DAX-1, cuyas mutaciones producen hipoplasia suprarrenal precoz con hipogonadismo hipogonadotrópico. La sobreexpresión de este gen inhibiría el SRY. 3 De los otros genes solo mencionaremos aquellos que son importantes porque asocian algunas características que nos hacen sospechar el diagnóstico clínicamente, sin embargo, son muchos más los que juegan algún papel en este proceso: SOX 9. Sus mutaciones producen reversión sexual en el XY y displasia campomélica. Su sobreexpresión conlleva a formación de testículos en el ratón XX. SF-1 (steroidogenic factor 1). De expresión en suprarrenales, cresta genital, hipófisis e hipotálamo. Las mutaciones producen insuficiencia suprarrenal y reversión sexual en los XY. 3,4 WT1. Las mutaciones asocian disgenesias gonádicas XY a tumor de Wilms y a alteraciones renales. WnT4. Es posiblemente responsable en cierta forma de la diferenciación ovárica. En efecto, su supresión en los ratones XX produce ausencia de estructuras müllerianas y aparición de células con actividades enzimáticas similares a las de las células de Leydig. Esto dejaría sin piso la hipótesis de que la diferenciación sexual femenina es pasiva Precop SCP

3 Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F., Luis MD Fernando - Mauricio Gómez Coll B., Uribe MD Clasificación de los trastornos de la diferenciación sexual En el año 2006 se propuso una nueva clasificación de estos desórdenes, la cual se presenta a continuación: 5 Clasificación antigua Intersexual Pseudohermafroditismo masculino: subvirilización, submasculinización XY hombre Pseudohermafroditismo femenino: sobrevirilización, masculinización XX mujer Hermafroditismo verdadero Hombre XX o reversión sexual XX Reversión sexo XY Nueva clasificación Desorden desarrollo sexual 46,XY DSD 46,XX DSD Ovotesticular DSD 46,XX testicular DSD 46,XY completa disgenesia gonadal También se presenta un listado de etiologías según donde se clasifique a cada paciente: Desde el punto de vista de la identificación sexual, esta se refiere al sexo social con el que un individuo se relaciona con otros. En ella intervienen no solo factores genéticos y de exposición androgénica, sino también estructuras cerebrales (sistema límbico/hipotálamo), circunstancias sociales y dinámicas familiares que resultarán en una identificación de género (masculino y/o femenino), con un comportamiento típico del sexo y una dirección de interés erótico determinada. Por lo tanto serán diferentes las consideraciones que se deben tener dependiendo de en qué momento de la vida se inicie el manejo de estas alteraciones. Para efectos de este artículo nos centraremos en aquellas que se diagnostican en el período neonatal. Enfoque clínico a los desórdenes de la diferenciación sexual En el momento en el que se recibe a un recién nacido con genitales ambiguos, se debe consultar con un grupo de expertos en el tema y posponer Desorden del desarrollo sexual cromosómico 45,X (síndrome de Turner y variantes) 47,XXY (Klinefelter y variantes) 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta, DSD ovotesticular) 46,XX/46,XY (quimerismo, DSD ovotesticular) DSD 46,XY Desórdenes del desarrollo gonadal (testicular): disgenesia gonadal completa (Swyer); disgenesia gonadal parcial; regresión gonadal y DSD ovotesticular. Desórdenes en la síntesis/acción androgénica: defecto en biosíntesis de andrógenos (déficit 17 hidroxiesteroide-deshidrogenasa, 5 alfa RD2, StAR); defecto en acción androgénica (SIAC y SIAP); defecto en el receptor LH (hipoplasia células de Leydig, aplasia) y desorden en el receptor de hormona antimülleriana. DSD 46,XX Desorden del desarrollo gonadal (ovárico): DSD ovotesticular; DSD testicular (SRY +), duplicación de SOX9) y disgenesia gonadal. Exceso de andrógenos: fetal (déficit 21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa); fetoplacentaria (déficit de aromatasa, p450 oxidoreductasa) y materno (luteoma, exógenos). Otros (extrofia cloacal, atresia vaginal, anormalidad somita cervicotorácica, renal, mülleriana). CCAP Volumen 7 Número 2 47

4 Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico la asignación del sexo hasta que no se tenga un acercamiento mayor a su etiología. El grupo de expertos debe contar con pediatra, endocrinólogo pediatra, urólogo pediatra, genetista, psiquiatra o psicólogo especialista en estas patologías y un trabajador social. A la familia se le debe explicar claramente que se trata de un proceso que requiere de un estudio serio y concienzudo de cada caso y por esta razón no se pueden obtener diagnósticos de un día para otro. Entre tanto el pediatra solicitará un cariotipo, electrolitos séricos, glucemia e interconsulta con el endocrinólogo pediatra. Tener en cuenta que, aun en los casos de alteración suprarrenal con pérdida salina, el sodio y el potasio pueden ser normales durante la primera semana de vida. Se deberá realizar la toma de muestras sanguíneas y urinarias para establecer el diagnóstico etiológico, antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento. El examen genital puede orientar hacia la etiología, sobre todo si se palpan gónadas, ya que, si se encuentran, muy probablemente se trate de testículos y de un cariotipo XY. La aproximación diagnóstica al problema debe incluir la historia familiar, la del embarazo, el examen físico, el estudio de imágenes, las determinaciones hormonales y bioquímicas y los exámenes genéticos.6 Indagar si la madre sufrió algún grado de virilización. El examen físico Rasgos dismórficos (diversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos presentan anomalías genitales entre sus características). Hiperpigmentación de la piel (en especial de genitales y aréolas mamarias). Estado de hidratación. Genitales externos: Simetría. Forma y tamaño del falo. Posición del meato urinario. Presencia y posición de las gónadas (por lo anotado arriba). Rugosidad de los pliegues labio-escrotales. En recién nacidos normales, el pene mide como promedio 4,0 cm, con un mínimo de 2,5 cm y su diámetro es superior a 0,9 cm. El tamaño del clítoris no debe superar 1,0 cm, con un diámetro inferior a 0,6 cm. La clasificación de Prader puede ser de utilidad en la descripción de los hallazgos al examen físico de los genitales: Hiperplasia suprarrenal congénita. Manifestaciones clínicas. Escala de Prader Historia familiar Consanguinidad de los padres. Antecedentes de familiares afectados o recién nacidos fallecidos en las primeras semanas de vida por causas no claras. Existencia de mujeres con amenorrea primaria o virilización. Historia gestacional Exposición a medicamentos (antiabortivos o efecto androgenizante). Exposición a contaminantes ambientales. 48 Precop SCP Tomado de Orjuela C. (director Sección Urología Pediátrica, Sociedad Colombiana de Urología). Clasificación XX, XY.

5 Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F., Luis MD Fernando - Mauricio Gómez Coll B., Uribe MD Conclusión Las ambigüedades sexuales deben ser consideradas como una urgencia médica y social. Médica porque algunas de sus etiologías, como las hiperplasias congénitas de suprarrenales, pueden causar la muerte si el diagnóstico y tratamiento no se hacen de forma temprana, y social porque definitivamente el sexo del neonato hace parte de las expectativas de todos quienes lo esperan. Desde esta perspectiva, el acercamiento a estas patologías debe ser dinámico y sumamente respetuoso de la familia y contar con la participación de un grupo interdisciplinario especialista en el tema. Bibliografía 1. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004;350(4): Hawkins JR. Sex determination. Hum Mol Genet 1994;3 Spec Nº: Ion R, Telvi L. Determinism et differentiation du sexe: loci portes par le chromosome X et les autosomes. Pathologie gonadique et pubertaire. Publi-fusion-. J Lallemand; p Parker KL. The roles of steroidogenic factor 1 in endocrine development and function. Mol Cell Endocrinol 1998;140(1-2): Lecturas recomendadas 1. Maharaj NR, Dhai A, Wiersma R, Moodley J. Intersex conditions in children and adolescents: surgical, ethical, and legal considerations. J Pediatr Adolesc Gynecol 2005;18(6): Orjuela C. (director Sección Urología Pediátrica, Sociedad Colombiana de Urología). Clasificación XX, XY. 3. http: 4. Chid Adolesc Psychiatric Clin N Am 2004;13:xv-xvii. 5. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management or intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e Evaluation of the newborn with developmental anomalies of the external genitalia. American Academy of Pediatrics. Comittee on Genetics. Pediatrics 2000;106(1 Pt 1): Rey RA, Belville C, Nihoul-Fékété C, Michel-Calemard L, Forest MG, Lahlou N, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum antimüllerian hormone measurement. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2): Kuttenn F, D Acremont MF, Mowszowicz I. Anomalies de la différenciation sexuelle. Encycl Méd Chir. Endocrinologie- Nutrition, A-10; 2003, 26 p CCAP Volumen 7 Número 2 49

6 Trastornos de la diferenciación sexual: enfoque práctico examen consultado 27. La agenesia de células de Sértoli producirá: 28. La castración unilateral antes de la diferenciación sexual en un individuo XX conlleva a: 29. Las mutaciones del SRY pueden conducir a: A. micropene sin otras alteraciones genitales B. micropene y criptorquidia C. presencia de útero y trompas D. crecimiento mamario en la pubertad E. testículos disgenéticos A. formación de hemiútero B. formación de hemiútero y trompa del lado no castrado C. genitales internos y externos normales D. asimetría de los genitales externos E. moderada clitoromegalia A. hipoplasia suprarrenal B. mujeres XY C. hipogonadismo hipogonadotrófico D. hipoplasia suprarrenal e hipogonadismo hipogonadotrófico E. resistencia a los andrógenos y alteraciones renales 30. La presencia de anomalías de los genitales externos con proteinuria nos hace pensar en: A. mutaciones del SRY B. mutaciones del gen SOX C. duplicación del SOX D. mutación en el SF-1 E. mutaciones de WT1 50 Precop SCP

7 Camila Céspedes S., MD - Silvia Chahin F., Luis MD Fernando - Mauricio Gómez Coll B., Uribe MD examen consultado 31. En la nueva clasificación de los desórdenes del desarrollo genital, en los individuos 46,XX encontramos con mucha frecuencia: 32. Cuando nace un bebé con ambigüedad sexual, qué conducta se debe adoptar: A. exposición a contaminantes en el ambiente B. tumores virilizantes maternos C. rasgos dismórficos D. consanguinidad de los padres E. hipotiroidismo en al menos uno de los padres A. solicitar cariotipo e iniciar tratamiento con un mineralocorticoide B. solicitar cariotipo e iniciar cualquier glucocorticoide C. solicitar cariotipo, Na, K, glucemia e iniciar tratamiento adecuado D. contactar a un endocrinólogo pediatra y entre tanto solicitar Na, K, cariotipo E. iniciar tratamiento con gluco y mineralocorticoides y contactar a un endocrinólogo pediatra CCAP Volumen 7 Número 2 51