ESTADOS INTERSEXUALES I. ALTERACIONES DE LA DETERMINACIÓN. ALTERACIONES PRENATALES DE LA DIFERENCIACIÓN. PSEUDOHERMAFRODITISMOS

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1 Capítulo 14 ESTADOS INTERSEXUALES I. ALTERACIONES DE LA DETERMINACIÓN. ALTERACIONES PRENATALES DE LA DIFERENCIACIÓN. PSEUDOHERMAFRODITISMOS Pérez-Cruz M, de Diego R, Almeida L Definición La diferenciación sexual tiene como objeto proveer al individuo de los órganos y funciones necesarias para llevar a cabo su función reproductora. A partir de unas estructuras indiferenciadas se debe llegar al desarrollo de un aparato genital femenino con el ovario como gónada en la mujer y de unos genitales masculinos con gónadas diferenciadas a testículo en el varón. Se definen estados intersexuales aquellos individuos con discordancia o ambigüedad respecto a los diferentes aspectos que determinan el sexo en sus distintos aspectos: el sexo genético (determinado según la dotación cromosómica), el gonadal (debido a la presencia de ovarios o testículos), el genital (según la morfología de los genitales externos), el hormonal (determinado por los niveles hormonales presentes), y el legal (asignado por la administración). Excluiremos las divergencias respecto al sexo psicológico, consideradas por otros autores como estados intersexo. Embriología y citogenética del aparato genital En el momento de la fecundación se establece el sexo cromosómico (XX o XY), aunque durante los dos primeros meses los dos sexos se desarrollan de forma idéntica. Alrededor de la octava semana de gestación se determina el sexo gonadal: la gónada indiferenciada se desarrolla hacia ovario o testículo. El desarrollo del fenotipo sexual, dependiente de las gónadas, hacia estructuras femeninas o masculinas ocurre hacia la semana 12 de gestación en el hombre (una vez ya formado el testículo) y un poco más tarde en la mujer (a partir de la presencia del ovario o ausencia de gónada). En las mujeres la gónada indiferenciada se desarrolla hacia ovario, los conductos de Müller o paramesonéfricos se diferencian hacia trompas de Falopio, útero y el tercio superior de la vagina. Los conductos de Wolf regresan debido a la ausencia de testosterona. En el hombre las gónadas se diferencian hacia testículos y los conductos de Wolf o mesonéfricos (debido al estímulo de la testosterona) hacia epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores. Los conductos de Müller regresan debido a la acción del MIF (factor antimulleriano). DIFERENCIACIÓN GONADAL: La diferenciación testicular es debida a la presencia del gen SRY (región determinante del sexo del cromosoma Y). El gen SRY, presente en el brazo corto del cromosoma Y, se considera actualmente el primer eslabón de una cascada de fenómenos que conducen a la diferenciación testicular, pues activa una sucesión de genes (Sox9, Sox8, Fgf9, Dmrt1 y Dax1) que estimulan el desarrollo de las células de Leydig y los túbulos espermáticos; y mediante el factor determinante testicular (TDF) que regula la producción del antígeno HY (regulador de la histocompatibilidad entre sexos), estimula la diferenciación de la gónada primaria hacia testículo. Diferenciación ovárica: los genes que controlan el proceso de diferenciación ovárica en la mujer son menos conocidos que en el hombre. El factor, que podría estar alojado en el gen wnt4 suprime la diferenciación sexual masculina y la producción de andrógenos por el ovario. En los hombres, este factor estaría suprimido por el gen SRY. [ 183 ]

2 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) GÓNADA INDIFERENCIADA XX OVARIO XY TESTÍCULO Ausencia MIF Ausencia dihidrotestosterona Testosterona Dihidrotestosterona Desarrollo Mülleriano Feminización genitales externos Desarrollo Wolf Masculinización genitales externos Trompas Falopio, útero, 1/3 superior vagina Clítoris, labios menores y mayores Epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales, conductos eyaculadores Glande, pene, escroto, próstata Ausencia testosterona MIF Regreso WOLF Regreso Müller Figura 1: Esquema de la diferenciación sexual normal. GENITALES INTERNOS: Los genitales internos se diferencian a partir de estructuras distintas y cada gónada influye de forma selectiva en el desarrollo del aparato genital de su lado correspondiente (lo que explica la posibilidad de hallar anomalías unilaterales o asimétricas). El desarrollo del fenotipo masculino es debido a la secreción hormonal de los testículos fetales. Estas hormonas son básicamente tres: - El factor antimulleriano (MIF) segregado hacia la sexta semana de gestación por las células de Sertoli de los testículos fetales, es una glicoproteína que causa la regresión de los conductos de Müller. - La testosterona segregada por los testículos fetales hacia la semana octava de gestación y que estimula directamente la diferenciación de los conductos de Wolf hacia epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores. - La dihidrotestosterona formada mediante la 5 alfa reducción de la testosterona y que determina el desarrollo de los genitales externos masculinos. El desarrollo del fenotipo femenino es a partir de los conductos de Müller, estos se diferencian hacia las trompas de Falopio, útero y porción superior de vagina. El desarrollo femenino es independiente de las hormonas segregadas por el ovario fetal, y depende de la ausencia de las hormonas masculinas anteriormente descritas (como podemos observar en la figura 1). GENITALES EXTERNOS: Los genitales externos se diferencian a partir de un solo tipo de estructuras indiferenciadas, y el estímulo diferenciador llega por vía hematógena. Las alteraciones de éstos serán bilaterales. Gracias a la difusión hematógena de la testosterona que se transforma en dihidrotestosterona por la 5- reductasa; en los hombres el tubérculo genital se diferencia hacia el glande, los surcos genitales hacia pene y su uretra, los engrosamientos genitales hacia escroto y el seno urogenital hacia próstata. En las mujeres (debido a la ausencia de dihidrotestosterona) el tubérculo genital se diferencia hacia clítoris, los surcos genitales hacia labios menores y los engrosamientos genitales hacia labios mayores. Clasificación La incidencia de los estados intersexuales es baja, aproximadamente 1/20000 recién nacidos, con etiología y manifestaciones muy diversas. [ 184 ]

3 ESTADOS INTERSEXUALES I Existe una dificultad para abordar este tema, existiendo varias clasificaciones en función de las manifestaciones, origen genético o funcional. Nosotros, a efectos didácticos utilizaremos una clasificación basada en las características estructurales de las gónadas que se expone a continuación (tabla 1). Analizaremos cada una de estas entidades por separado. AUSENCIA DE GÓNADA Se produce una alteración embrionaria que condiciona la falta de desarrollo testicular en fetos cromosómicamente 46XY. Según el momento en que se produzca la acción de la noxa y la consecuente destrucción de los testículos encontraremos diferentes formas clínicas: Agenesia gonadal: destrucción antes de la semana 8. La destrucción se produce antes de iniciarse la diferenciación de los conductos de Wolf, por lo que al faltar el estímulo gonadal, se produce diferenciación pasiva femenina (efecto Jost). Puede ser debido a una falta de TDF. En la pubertad se producirá infantilismo sexual y amenorrea. Agonadia: destrucción entre semana 8 y 12. La destrucción tiene lugar cuando ya se ha producido cierto desarrollo tanto de los conductos de Wolf como de los de Müller, por lo que el niño tendrá genitales ambiguos al nacer. Anorquia congénita: destrucción después de la semana Se produce la destrucción gonadal después de la fase crítica de la diferenciación masculina, cuando se ha completado la diferenciación de los genitales externos, por lo que el individuo tendrá genitales externos masculinos normales (pene y escroto), pero ausencia de testículos. El motivo de consulta suele ser la criptorquidia y la falta de virilización puberal. En general, todos ellos presentan infantilismo sexual y en ocasiones cierto grado de ambigüedad sexual. El diagnóstico se realiza evidenciando, por métodos de imagen y/o quirúrgicos, la ausencia de gónadas en individuos 46XY. Los esteroides sexuales serán bajos y las gonadotrofinas elevadas. El tratamiento será la terapia hormonal, para conseguir una correcta diferenciación sexual, en función del sexo asumido. GÓNADA DISGENÉTICA Consiste en la defectuosa formación de los ovarios, que son sustituidos por dos cintillas fibrosas con ausencia de folículos ováricos. En este grupo se incluyen: Síndrome de Turner: Se cree que ocurre en 150/10000 concepciones, pero en la mayoría de los casos se produce aborto. La incidencia al nacer es de 1-5/10000 recién nacidas vivas. El 60% de Tabla 1. Clasificación de los estados intersexuales (según la gónada) AUSENCIA DE GÓNADA: Agenesia gonadal Agonadia Anorquia congénita GÓNADA DISGENÉTICA: Síndrome de Turner Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta DOBLE GÓNDADA: Hermafroditismo verdadero GÓNADA NORMAL FEMENINA Y GENITALES EXTERNOS CON CARACTERÍSTICAS MASCULINAS: Seudohermafroditismo femenino Sin hiperplasia adrenal: Masculinización por hormonas exógenas en la gestación. Masculinización por tumores virilizantes durante la gestación. Masculinización idiopática. Con hiperplasia adrenal Por déficit 21-hidroxilasa. Por déficit 11-hidroxilasa. Por déficit 3- -ol- deshidrogenasa. GÓNADA NORMAL MASCULINA Y GENITALES EXTERNOS DE CARACTERÍSTICAS FEMENINAS: Seudohermafroditismo masculino Anomalías gonadotróficas: Déficit LH. LH estructuralmente anómala. Recepetor de LH anómalo. Déficits enzimáticos (hiperplasia adrenal): De 20-OH/22-OH/20,22 desmolasa. De 3- -ol-deshidrogensa. De 17-hidroxilasa De 17,20- desmolasa De 17-ceto- reductasa Anomalías en la célula diana androgénica: Déficit 5- -reductasa. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Déficit aislado MIF. OTROS TRANSTORNOS DEL CARIOTIPO: Síndrome de linefelter Síndrome de adicción de cromosoma/s X Síndrome de adicción de cromosoma/s Y los casos presentan una pérdida total de un cromosoma X, con cariotipo 45X0. El resto presentan una anomalía estructural en uno de los cromosomas o un mosaicismo con diferentes combinaciones, siendo la falta de disyunción durante la meiosis la causa más frecuente. [ 185 ]

4 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) CARIOTIPO 46 XX 46 XY PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Determinación de 17 (OH)-progesteron MOSAICO que contiene Y Exploración ecográfica elevada normal Hiperplasia suprarrenal congénita Ecografía Alteración de genitales internos Ausencia de genitales internos y vagina normal anormal Laparoscopia o Laparotomía + biopsia gonadal bilateral Déficit de receptores Exposición a andrógenos Tejido Feminización testicular Ovotestes Ovárico testicular Hermafroditismo verdadero Figura 2: Algoritmo diagnóstico en presencia de genitales externos no diferenciados. Actualmente, se consideran los individuos con fenotipo femenino, infantilismo sexual, talla baja y gónada disgenética independientemente del cariotipo. Se describe como fenotipo Turner : talla baja, infantilismo sexual, pterigium colli y habitualmente cúbito valgo. Son frecuentes las malformaciones extragenitales como paladar ojival, cúbito valgo, alteraciones renales o cardíacas, No existe un correcto desarrollo gonadal, encontrando cintillas fibrosas con hiperplasia de células hiliares y ausencia de oocitos (que sí pueden estar presentes en las etapas iniciales de la vida). Los genitales internos (vagina, útero y trompas) existen, aunque son totalmente infantiles. El endometrio suele ser atrófico por completo. Los genitales externos tienen también aspecto infantil, con hipertorfia de clítoris en ocasiones (de origen andrógeno que puede residir en la hipertrofia de células hiliares del ovario o la glándula suprarrenal). Por lo que se refiere a los caracteres sexuales secundarios, observamos vello púbico y axilar en menor cantidad, con ausencia característica completa del desarrollo de mamas. Suele haber implantación baja del pelo en la nuca. Estas pacientes suelen presentar amenorrea primaria, pero se ha descrito pubertad y menstruación espontánea en el 10% de estas niñas y de gestaciones en el 2-5% (todos corresponden a mosaicos). El fallo gonadal produce una importante elevación de los niveles de gonadotrofinas, con niveles de esteroides normales o bajos. Sin tratamiento puede producirse un importante nivel de osteoporosis. El diagnóstico se realiza por el cariotipo y la evidencia de una gónada disgenética. Se recomienda gonadectomía profiláctica del gonadoblastoma y disgerminoma en las pacientes que presenten virilización y se encuentre material del cromosoma Y o en los casos en los que se identifique en el cariotipo un fragmento cromosómico de origen incierto. El tratamiento con terapia hormonal sustitutiva permite una correcta diferenciación secundaria y la prevención de la osteoporosis. Puede ser necesaria la cirugía correctora. Se describe un síndrome de Turner masculino, y el síndrome de Noonan en el que existe un fenotipo Turner con cariotipo normal. [ 186 ]

5 ESTADOS INTERSEXUALES I Disgenesia gonadal pura: También llamado Síndrome de Swyer o disgenesia gonadal XY con fenotipo femenino, se caracteriza por un cariotipo 46XY, sin mosaicismos, y la ausencia total de determinación testicular: la gónada fetal no se diferencia en absoluto en sentido masculino, teniendo cintillas fibrosas en vez de gónadas, genitales internos y externos femeninos y el fenotipo igualmente femenino normal (por lo que a veces estas pacientes son nombradas mujeres XY ). Se cree que el Sd. de Swyer es debido a una delección del brazo corto del cromosoma Y que afecta al gen SRY, una mutación del SRY o en otros genes que provoca la inhibición de éste. Genéticamente es heterogénea, existiendo formas familiares descritas (con muy baja frecuencia) y esporádicas. Clásicamente se describe que la gónada está compuesta por una banda de tejido fibroso sin folículos primarios ni estructuras testiculares y sin actividad endocrina. En general las pacientes tienen fenotipo femenino normal, sin estigmas turnerianos ni malformaciones graves. La talla es normal o moderadamente elevada con proporciones eunucoides, por lo que es extraño hacer el diagnóstico antes de la pubertad. La talla alta se debe al cierre tardío de los cartílagos por falta de esteroides y a la presencia de un gen promotor del crecimiento en el cromosoma Y. Al llegar a la pubertad se desarrolla la ausencia de caracteres sexuales secundarios, por lo que esto y la amenorrea primaria suelen ser la causa más frecuente de consulta. Suele haber niveles elevados de gonadotrofinas y bajos de estrógenos. La exploración clínica confirma la presencia de vagina y útero, con palpación de anejos normalmente negativa. Existe un gran riesgo de aparición de tumores gonadales (gonadoblastomas, disgerminomas, coriocarcinomas, teratomas), especialmente después de la pubertad, por lo que el tratamiento consiste en la extirpación de las gónadas rudimentarias, seguido de terapia hormonal sustitutiva. Si desea embarazo, se le recomendará reproducción asistida con donación de ovocitos. Disgenesia gonadal mixta: Presentan una gónada acintada en un lado y un testículo disgenético o de aspecto normal en el otro. Suelen tener características somáticas parecidas al síndrome de Turner. El cariotipo suele corresponder a mosaicos 45X/46XY y más raramente 46XY, aunque aproximadamente en un 50% de los mosaicos encontramos un cromosoma Y anormal. La cantidad de cada tipo de tejido gonadal dependerá de la proporción del mosaico y ésta condicionará asimismo el grado de virilización puberal. Al nacimiento suelen presentar ambigüedad sexual. En más del 50% de los casos se describen estructuras mullerianas, aunque en el lado del testículo es frecuente encontrar conducto deferente y tejido epididimal. Asimismo, es frecuente la asimetría en el descenso de la gónada, por lo que se producen hernias inguinales que contienen el testículo. Hasta un 25% de pacientes pueden desarrollar gonadoblastomas, un tercio de los cuales pueden degenerar a disgerminomas, por lo que se aconseja la exéresis precoz de las gónadas disgenéticas. El tratamiento será sustitutivo, potenciando el sexo asumido. DOBLE GÓNADA: Hermafroditismo verdadero Es la forma más paradigmática de estado intersexo. Se caracteriza por la presencia de tejido ovárico y testicular, que puede estar contenido en la misma gónada (ovoteste) o, menos frecuente, en un lado puede ser un testículo y el otro un ovario Los conductos genitales se desarrollan ipsilateralmente a la gónada, por lo que podemos encontrar conducto deferente en el lado testicular, y trompa y útero en el ovárico. Normalmente los genitales externos son ambiguos. El 70% tiene cariotipo 46XX, el 20% 46 XY y el resto son mosaicismos con almenos una línea celular 46XX. Los niveles hormonales son variables dependiendo de la proporción de tejido gonadal presente. Son posibles las menstruaciones (50% después de la pubertad) y la espermatogénesis. La mayor parte presentarán ginecomastia. El diagnóstico será siempre la demostración histológica de tejido testicular y ovárico maduro. El tratamiento será la cirugía correctora de las posibles malformaciones, y la hormonoterapia de apoyo del sexo asumido, con extirpación de la gónada antagónica. GÓNADA NORMAL FEMENINA Y GENITALES EXTERNOS CON CARACTERÍSTICAS MASCULINAS: Seudohermafroditismo femenino 1. Sin hiperplasia adrenal Definimos el pseudohermafroditismo femenino sin hiperplasia adrenal como la masculinización prenatal de un feto con genotipo 46 XX con gónadas bien diferenciadas y masculinización de genitales externos de causa no adrenal. Esta situación aparece en el hiperandrogenismo gestacional y son diversas las causas que lo producen. Debe sospecharse siempre que exista una virilazación de la gestante que puede traducirse en hirsutismo, acné, clavície temporal, cliteromegalia y cambios en la voz. [ 187 ]

6 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) En todos los casos se trata de un proceso autolimitado a desarrollo fetal por lo que la diferenciación sexual secundaria y la funcionalidad de las gónadas está conservada. Los niveles hormonales serán los propios del sexo femenino. El tratamiento también es común en los casos que haya irreversibilidad de los cambios producidos: corrección estética de las alteraciones presentes lo más precoz posible. Siempre debe descartarse un proceso maligno Masculinización por hormonas exógenas a la gestación La virilización fetal se produce por acción de los metabolitos androgénicos o gestágenos administrados a la madre durante la gestación. Los grados de virilización dependerán de los metabolitos, la dosis, el tiempo de exposición y el momento de administración. De esta manera, si se ingieren antes de las 12 semanas de gestación pueden producir una fusión labio-escrotal y clitoromegalia (que puede ser irreversible y precisar de corrección quirúrgica si se ha elegido sexo femenino). Ahora bien, administrados después de las 12 semanas sólo provoca hipertrofia clitoroidea. Debemos tener en cuenta, a la hora del diagnóstico, que estas mujeres tienen los niveles séricos de concentración de andrógenos (testosterona y androstendiona) disminuidos ya que los fármacos ingeridos contienen esteroides sintéticos no detectados en los análisis básicos y que inhiben los andrógenos propios. No hay ninguna evidencia que la determinación de andrógenos y porgesterona en sangre de cordón sea útil para el cálculo del riesgo de virilización fetal Tumores virilizantes de la gestación Se trata de tumores productores de andrógenos. Existe una amplia variedad de estos tumores que pueden aparecer durante la gestación, la mayor parte benignos y que no precisan tratamiento quirúrgico (siempre debemos descartar malignidad, presente en un 7% de ellos). Los tumores virilizantes hay que sospecharlos frente a masas abdominales palpables acompañados de signos de virilización materna. La ecografía nos permitirá identificarlos, presentando las masas unilaterales y sólidas más riesgo de malignidad. Los tumores virilizantes más importantes son: - Luteoma: Es el más frecuente. Debe ser sospechado en aquellas mujeres con masas ováricas sólidas bilaterales (46%). Siempre debe descartarse el tumor de Krukenberg. Aproximadamente el 35% de las mujeres con luteomas tienen hirsutismo o virilización; entre ellas, el 80% de sus fetos sufren diferentes grados de virilización. En contraste, la virilización fetal es muy rara si la madre no tiene síntomas del exceso androgénico. - Quistes ováricos teca-luteínicos: El 96% de ellos son bilaterales. No producen riesgo de virilización fetal a pesar de producir niveles altos de andrógenos. Estos quistes remiten espontáneamente tras el parto y no requieren cirugía. - Otros tumores: se incluye el tumor de células de Sertolli-Leyding, Tumor de Krukenberg, tumores suprarrenales, metástasis ováricas de tumores gastrointestinales. 1.. Causa idiopática Se denomina idiopática cando no existe evidencia de ingesta materna de andrógenos ni tumores productores de ellos demostrables. Parece ser que la principal causa podría ser un déficit de la aromatasa placentaria, que actuaría como un protector frente al exceso de andrógenos, metabolizándolos. 2. Con hiperplasia adrenal La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba un grupo de alteraciones parciales o completas en los procesos enzimáticos necesarios para la síntesis del cortisol a partir del colesterol que tiene lugar en las glándulas suprarrenales. Todas ellas se caracterizan por producir un incremento de los niveles de ACTH para intentar mantener los niveles de cortisol, por lo que se activan vías de producción paralelas aumentando, a su vez, diferentes metabolitos esteroideos. De esta manera, el cuadro clínico está causado por el déficit de cortisol (el producto final) y el acúmulo de los metabolitos intermedios. La figura 3 muestra el esquema de la esteroidogenesis, en el que pueden localizarse los diferentes enzimas que pueden verse afectados para producir tanto pseudohermafroditismo masculino como femenino. Todas las formas de hiperplasia suprarrenal congénita en la mujer se heredan con carácter autosómico recesivo. 2.1 Hiperplasia suprarrenal congénita clásica o déficit 21-Hidroxilasa Es la forma más frecuente (entre el 90-95%). Está producida por un defecto en la conversión suprarrenal de la 17-hidroxiprogesterona a 11-deoxicortisol por alteración del enzima 21-hidroxilasa (también denominado CYP21A2) produciendo un déficit en la producción de cortisol y aldosterona (en las formas más graves) y un incremento de los metabolitos previos. La enzima 21-hidroxilasa forma parte del complejo citocromo P450 y está codificada por el brazo corto del cromosoma 6. Afecta tanto al sexo femenino como al masculino y aparece en 1 de cada o niños de las poblaciones europeas y norteamericanas (1/300 en los esquimales Yupik de Alaska). Tiene varias formas de presentación: [ 188 ]

7 ESTADOS INTERSEXUALES I Figura 3: Estereidogénesis - Forma clásica con alteraciones hidroeléctricas: se trata de aquellas formas en las que se altera también la producción de aldosterona (60%). Es la más grave, pudiendo incluso producir la muerte. Cuanto más importante es el déficit enzimático, más tempranas son sus manifestaciones. Clínica: - Por déficit de aldosterona: en las formas más graves, la clínica aparece a los días de vida con vómitos y diarreas que progresan rápidamente a un cuadro de deshidratación con choque hipovolémico, hiperpotasemia y acidosis metabólica. En las formas menos graves este cuadro se instaura mucho más lentamente y es susceptible de ser compensado. - Por exceso de andrógenos: en las niñas produce una virilización severa de los genitales externos con aparición de hipertrofia del clítoris o genitales ambiguos y normalidad en genitales internos. En ambos sexos existe un crecimiento anómalo de los cuerpos cavernosos de los genitales externos (hipertrofia peneana y cliteroidea), aparición precoz de acné, aceleración del crecimiento del paciente y de la maduración ósea con osificación precoz de los cartílagos de crecimiento y talla final baja. - Forma virilizante simple: únicamente existe virilización precoz sin alteraciones hidroelectrolíticas. - Forma no clásica o tardía: aquí el déficit de 21-hidroxilasa es tan leve que no suele provocar virilización intra utero. Se caracteriza por: Nunca se acompaña de déficit de aldosterona. El déficit de colesterol es muy leve y normalmente está compensado por el incremento de ACTH. Los síntomas suelen ser leves (incluso hay personas asintomáticas) y pueden aparecer durante la infancia (pubarquia precoz, aceleración del crecimiento lineal del paciente, aceleración del proceso de maduración ósea y, en algunos casos, hipertrofia de clítoris en las niñas), a partir de la pubertad o en la mujer adulta joven provocando acné, hirsutismo, amenorrea primaria o secundaria e infertilidad. Diagnóstico: A excepción de algunas formas no clásicas muy leves, todas estas pacientes tienen diversos grados de virilización en los genitales externos con genitales internos normales. Se requiere, además de la clínica, de estudios genéticos, bioquímicos, radiológicos y moleculares. Ante todo recién nacido con genitales externos ambiguos, se debe hacer un cariotipo. Ante cariotipo 46 XX sin palpación de gónadas y grados diversos de virilización genital, lo más probable es que nos encontremos ante la entidad descrita. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante la determinación de metabolitos androgénicos: También se realizan test dinámicos con la ACTH (test estímulo con 1,24 ACTH sintética) y test de diagnóstico molecular para la determinación de las mutaciones genéticas. Cabe recordar que al ser una enfermedad autosómica recesiva, los pacientes deben presentar los 2 alelos afectados y que un mismo cromosoma puede presentar varias mutaciones a la vez, dando lugar a un fenotipo más grave. Diagnóstico prenatal: Estaría plenamente justificado en los casos de familias con antecedentes de afectos con la forma clásica y grave de la enfermedad. Se realiza a partir de biopsia corial realizada entre las 10 y 12 semanas de gestación. [ 189 ]

8 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Tabla 2. Niveles de metabolitos androgénicos en HSC F. Clásica F. Virilizante F. no clásica simple o tardía 17-cetoesteroides urinarios Aldosterona N N Renina plasmática N N ACTH Progesterona/17-OH-Progesterona Cortisol Androstendiona/Testosterona Tratamiento: - El tratamiento inicial de la forma clásica y grave requiere hidratación endovenosa con corrección del equilibrio hidroelectrolítico y acidobase, acompañada de la admnistración de hidrocortisona y mineralcorticoides. U na vez conseguida la rehidratación y en cuanto se logre pasar a vía oral, se instaura un tratamiento de mantenimiento con hidrocortisona y mineralcorticoides sintéticos, normalmente fraccionando las dosis en 2 tomas diarias y con monitorización bioquímica (con determinaciones plasmáticas de androstenodiona y testosterona) periódica. Es imprescindible la normalización de la actividad de la renina plasmática. - Las formas clásicas sin pérdida de sal y las no clásicas, sólo requieren hidrocortisona. Tanto en estas formas como las anteriores es muy importante, durante la infancia y pubertad, el control de la talla, la velocidad de crecimiento y la maduración ósea. - Las formas no clásicas requieren tratamiento sustitutivo con glucocorticoides (para disminuir la producción de ACTH) durante la infancia si existen signos de virilización, crecimiento excesivo y/o maduración ósea. Debe mantenerse el tratamiento en la mujer adulta con signos de virilización e infertilidad. El tratamiento del hirsutismo también se puede realizar con antiandrógenos como la flutamida o inhibidores de la aromatización de andrógenos a estrógenos como la testolactona. Tratamiento prenatal: U na vez realizado el diagnóstico prenatal, con feto femenino afecto, la pauta de mayor éxito es la instauración precoz de dexametasona a dosis de 0,5 mg/12h hasta el fin de la gestación. Tratamiento quirúrgico: a realizar en caso de virilización de genitales externos. Se puede realizar en 1 ó 2 tiempos y suele llevarse a cabo antes del 1er año de vida. Se practica una reducción del clítoris con reconstrucción de labios y abocamiento vaginal (vulvovaginoplastia). Adrenalectomía: En algunos pacientes con déficit severo de CYP21A2 se han realizado adrenalectomías radicales bilaterales observándose una mejora a los signos y síntomas de hiperandrogenismo Déficit de -Hidroxilasa El déficit de 11- -hidroxilasa o CYP11B1, es la segunda causa más importante de hiperplasia adrenal congénita. La incidencia es de 1/ nacidos vivos (aunque hay mayor incidencia entre la población de judíos marroquíes) y engloba al 5-8% de los defectos de la esteroidogénesis. Al igual que el déficit de 21-hidroxilasa, también puede evidenciarse tanto en recién nacidos como en el adulto. El déficit de CYP11B1 conlleva un descenso del cortisol y un aumento de ACTH, 11-deoxicortisol y 11-deoxicorticoesterona (11-DOCA). Este déficit se produce por mutaciones en un gen del cromosoma 8 y se transmite por herencia autosómica recesiva. Clínica: El aumento de metabolitos androgénicos provoca síntomas similares a los explicados anteriormente con el déficit de 21-hidroxilasa, con una virilización prenatal con pseudohermafroditismo en los fetos femeninos y hirsutismo e irregularidades menstruales en chicas adolescentes; así mismo, se observa un aumento del tamaño del pene en los recién nacidos masculinos y una pubertad precoz en adolescentes chicos. El aumento de 11-DOCA provoca retención de sal con hipocaliemia y HTA (básico para el diagnóstico diferencial con el déficit de 21-hidroxilasa); sin embargo, esto sólo afecta a 2/3 partes de los pacientes. Al igual que el déficit de 21-hidroxilasa, también existe una forma clásica o grave y una tardía o leve. El tratamiento es igual que en el déficit de 21-hidroxilasa a excepción que nunca se debe administrar mineralcorticoides. 2.. Déficit de -Hidroxiesteroide-Deshidrogenasa Este poco frecuente déficit afecta a la síntesis de todas las hormonas esteroideas, produciendo una disminución cortisol, aldosterona, andrógenos y estrógenos. Todo ello conlleva un aumento de ACTH y de precursores esteroideos como deshidroepiandrostendiona (DHEA), DHEA sulfato y 17-hidroxipregnelonona. El déficit de este enzima se produce por mutaciones en 2 genes localizados en el cromosoma 1. Clínicamente también existen 2 formas: - Clásica o grave: sus manifestaciones clínicas son muy diferentes según el sexo. Así, en el feto masculino, este déficit también afecta la biosíntesis testicular de testosterona provocando un pseudohermafroditismo [ 190 ]

9 ESTADOS INTERSEXUALES I masculino (que veremos más adelante). En el caso del feto femenino, se produce un pseudohermafroditismo femenino como en los casos anteriores. - No clásica o leve o tardía: androgenización a partir de la infancia y pubertad. El diagnóstico se basa en la determinación bioquímica del incremento de DHEA, DHEA=sulfato y 17-hidroxipregnelonona, ya sea en condiciones basales en las formas clásicas o tras estímulo con ACTH en las formas no clásicas (cabe recordar que en estos casos la respuesta varía con la edad del paciente). El tratamiento médico de la forma clásica es similar al del déficit de 21-hidroxilasa, con administración de estrógenos en el momento de la pubertad. Las formas leves deben tratarse con glucocorticoides sólo cuando se provoquen manifestaciones clínicas indeseadas. GÓNADA NORMAL MASCULINA Y GENITALES EXTERNOS DE CARACTERÍSTICAS FEMENINAS: Seudohermafroditismo masculino En este apartado se incluyen una serie de entidades clínicopatológicas cuya característica común es la de presentar sexo genético y gonadal masculino mientras que el sexo genital puede abarcar des de características femeninas completas a diversos grados de ambigüedad. 1. Anomalías Gonadotróficas 1.1. Déficit de LH Se trata un tipo especial de hipogonadismo hipogonadotropo que consite en un déficit aislado de gonadotropina, concretamente de LH. Estos déficits son más frecuentes en el varón. Cuando se asocian a anosmia constituyen una entidad conocida como síndorme de Kallman. Esta entidad se caracteriza por agenesia o hipoplasia de los lóbulos olfactorios asociado a un fallo en la migración de las neuronas secretoras de LHRH y olfactorias hacia el hipotálamo. Es causado por mutaciones en el gen KAL1, que está ligado al cromosoma X. Se caracteriza por infantilismo sexual masculino y, en algunos casos, diversos grados de ambigüedad sexual. No se produce desarrollo puberal. Los testículos son macroscópicamente normales pero presentan inmadurez tubular por falta de estímulo sobre las células de Leyding. Presentan hábito eunucoide y pueden asociarse a anomalías craneofaciales de la línea media. Tabla 3. Resumen de las principales formas de Hiperplasia Suprarenal Congénita Déficit 21-OH Déficit 11- -OH Déficit 1 - -OH Déficit - -OH- deshidrogenasa Defecto genético CYP21A2 CYP11B1 CYP17 HSD3B2 Pseudoherma- froditismo Femenino Femenino Masculino Masculino Crisi adrenal + Rara No + Incidencia 1/ / Rara Rara (población general) Glucocorticoides Normal Mineralcorticoides Andrógenos en hombres Estrógenos Relativamente Relativamente en mujeres en mujeres TA Balance de sodio Balance de potasio en mujeres Acido/base Acidosis Alcalosis Alcalosis Acidosis Metabolitos 17-OHP DOC, 11-deoxycortisol DOC DHEA, 17-delta-5- hidroxipregnelonona OHP: Hidroxiprogesterona,DOC: Deoxicorticoesterona,DHEA: dehidroepiandrosterona [ 191 ]

10 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) El tratamiento es la sustitución hormonal con testosterona; se aconseja la administración de tandas cortas de enantato de testosterona a partir de los 14 años vía intramuscular conjuntamente con apoyo psicológico. Se debe realizar reevaluación períodica del tratamiento con control del crecimiento y los niveles hormonales. La administración de HCG (gonadotropina coriónica humana) que aporta LH, y gonadotropina menopáusica humana (HMG) que aporta FSH o FSH recombinante, se utiliza para inducir la espermatogénesis del varón LH anómala Está producida por una anomalía en la cadena de la LH, lo que impide su actuación sobre las células de Leydig e inmadurez tubular. Los esteroides sexuales son bajos y las gonadotrofinas elevadas. Se trata de mujeres que presentan falta de desarrollo puberal. Los genitales externos son femeninos con infantilismo sexual y los genitales internos son normales masculinos. El tratamiento es la sustitución hormonal, según el sexo asumido. 1..Receptor de LH anómalo o agenesia de las células de Leydig Se denomina también agenesia de células de Leydig porque es ésta la localización del receptor anómalo. Su etiopatogenia consiste en una secreción nula o insuficiente de testosterona por aplasia o hipoplasia de las células de Leydig del intersticio testicular. Se produce por mutación del gen del receptor de LH/HCG. El sexo genético es 46 XY, las gónadas son testículos en cuyo intersticio se hayan células fibroblásticas indiferenciadas y escasas de células de Leydig, y los túbulos presentan una disminución o ausencia de células germinales a causa del déficit de testosterona. El epidídimo y los conductos deferentes están presentes y los testículos suelen estar a nivel intraabdominal. Los genitales externos pueden ser completamente femeninos en los casos de aplasia total de células de Leydig (en estos casos es preciso un correcto diagnóstico diferencial con la feminización testicular completa). El diagnóstico bioquímico se basa en ausencia o disminución de testosterona tanto en condiciones basales como tras estímulo de HCG, por lo que existe ausencia de diferenciación puberal. Des del punto de vista histológico se comprueba ausencia o disminución de las células de Leydig en el instersticio, sin otro tipo de disgenesia. El tratamiento depende de la edad y la intensidad del déficit de testosterona. La mayor parte de casos tienen sexo civil femenino, con extirpación de las gónadas y cirurgía estética de los genitales externos y tratamiento hormonal feminizante. 2. Déficits enzimáticos (Hiperplasia adrenal) Pseudohermafroditismo masculino por hiperplasia suprarrenal congénita La hiperplasia suprarrenal congénita ha sido definida en relación al pseudohermafroditismo femenino. En el caso del pseudohermafroditismo masculino, encontramos diferentes enzimas implicadas, así como alteraciones variables de la diferenciación sexual. La feminización de los órganos genitales externos vendrá dada por el déficit y el grado del mismo. Nos apoyaremos en la figura 2 de la estereidogénesis. 2.1.Déficit de 20-OH/22-OH/20,22 desmolasa: el complejo desmolasa interviene en la etapas iniciales de la vía de formación de cortisol por lo que su déficit conlleva una importante carencia de cortisol, esteroides y aldosterona. Se transmite por herencia autosómica recesiva. Se trata de recién nacidos con genitales externos femeninos y genitales internos masculinos, que presentan insuficiencia adrenal severa con acumulación de lípidos en las suprarrenales y gónadas (congenital lipoid adrenal hiperplasia) y crisis addisonianas. Suele ser mortal en la infancia y el pronóstico depende fundamentalmente del control hidroelectrolítico. El diagnóstico se basa en la valoración de la ausencia de útero, la identificación del cúmulo de lípidos en la biopsia de la gónada y la glándula suprarrenal y, naturalmente, la determinación de un cariotipo 46XY. También El tratamiento debe ser sustitutivo con andrógenos y corticoides, de inicio muy precoz. A veces es necesaria la cirugía plástica de genitales externos Déficit de 3- -ol-deshidrogenasa: Déficit enzimático que bloquea la formación de progesterona y metabolitos androgénicos. Se transmite por herencia autosómica recesiva. Presentan genitales externos femeninos ambiguos, con estructuras internas masculinas y testículos normales. El cuadro clínico es semejante al déficit de desmolasa, aunque suele ser menos severo. Existen formas parciales más benignas. El tratamiento es también con andrógenos y corticoterapia, de instauración lo más precoz posible Déficit de 17-hidroxilasa: En este caso se produce un déficit de cortisol, pero también está afectada la producción de andrógenos testiculares. Herencia autosómica recesiva. Se trata de mujeres con genitales externos ambiguos y genitales internos masculinos que presentan infantilismo sexual, con amenorrea y signos de hiperplasia suprarrenal congénita. El tratamiento es sustitutivo con andrógenos y corticoides Déficit de 17,20-desmolasa: En este caso se produce un déficit parcial de producción de andrógenos y estrógenos. La herencia está ligada al cromosoma X (a [ 192 ]

11 ESTADOS INTERSEXUALES I diferencia de otros déficits causantes de HSC). Los genitales externos son masculinos aunque suelen presentar defectos de masculinización, los genitales internos son masculinos con testículos normales, y los testículos normales, pero existe un desarrollo incompleto de los caracteres sexuales secundarios. El tratamiento es sustitutivo con andrógenos Déficit de 17-ceto-reductasa: Existe un déficit en la transformación de androstendiona a testosterona. Herencia autosómica recesiva. Presentan genitales femeninos al nacimiento (en ocasiones ambiguos), con virilización durante la pubertad. Existen testículos con hiperplasia de las células de Leydig y desarrollo de estructuras wolfianas. Los andrógenos están elevados tratándose de una mujer. El tratamiento será la terapia hormonal sustitutiva potenciando el sexo asumido. En algunos casos puede ser necesaria la cirugía plástica. 3. Anomalias en la célula diana androgénica 3.1. Déficit de 5- -reductasa: por el déficit de esta enzima se produce un bloqueo en el paso de testosterona a dihidrotestosterona, que es el metabolito activo en la célula diana. Presenta una herencia autosómica recesiva. Se produce una correcta diferenciación de los genitales internos (los conductos de Wolf son dependientes de testosterona) pero no de los genitales externos (dependientes de la dihidrotestosterona). Se caracteriza por presentarse con ambigüedad importante en el momento del nacimiento y con grado variable de virilización en la pubertad. A pesar de la discreta clitoromegalia, normalmente se les asigna el sexo femenino en el nacimiento, pero el desarrollo puberal se dará en sentido masculino. No habrá desarrollo mamario, escaso vello corporal y facial, ausencia de acné y un importante desarrollo muscular. Los metabolitos masculinos serán muy elevados para una mujer, con un cociente de testosterona/dihidrotestosterona elevado (sobretodo después de la estimulación con hcg). Las gonadotropinas serán normales o con un nivel de LH ligeramente elevado. El diagnóstico definitivo será mediante la evidencia directa de la baja actividad de la 5- reductasa en los cultivos de fibroblastos tras la biopsia en piel genital, incubados en medio de testosterona. El tratamiento será siempre potenciando el sexo asumido (recomendando la orquiectomía si es el femenino) y la cirugía plástica Síndrome de insensibilidad a los andrógenos ( Sd. de feminización testicular): Existe un trastorno en el receptor androgénico, por lo que causará la ausencia total o parcial de la virilización en el individuo con sexo cromosómico y gonadal masculino normal. Su herencia es recesiva ligada al cromosoma X (existen más de 200 mutaciones del gen que codifica el receptor androgénico, localizado en el cromosoma X). El fenotipo dependerá de las diferentes formas clínicas: - Feminización testicular completa o Síndrome de Morris: Presentan fenotipo femenino, con genitales externos femeninos pero vagina corta-ciega, con disminución o ausencia de pilosidad pubiana y axilar. No habrá desarrollo de genitales internos ni de estructuras Wolfianas ni Mullerianas. En la época fetal, los testículos serán normales pero posteriormente podrán hialinizarse y la espermatogénesis será nula. Éstos pueden hallarse intraabdominales, a lo largo del canal inguinal o en los labios, lo que facilitará la aparición de hernias inguinales. La clínica suele ser amenorrea primaria (3ª causa más frecuente de amenorrea primaria tras la disgenesia gonadal y la ausencia congénita de vagina), con niveles androgénicos muy elevados y niveles de LH a veces elevados ((la FSH será normal). El cariotipo será 46XY. Está indicada la gonadectomía bilateral antes de los 20 años, por el riesgo de degeneración y de virilización. - Feminización testicular parcial o Síndrome de Reinfenstein: consiste en un déficit parcial del receptor androgénico. Presentan fenotipo masculino con ginecomastia, aspecto eunucoide, virilización incompleta puberal y esterilidad. El tratamiento podrá ser hormonal sustitutivo, experimentando un aumento en la virilización. - Síndrome del hombre infértil: déficit parcial que se manifestará sólo por oligospermia y esterilidad en varones con fenotipo normal. - Insensibilidad andrógeno-receptor positiva: el cuadro clínico es variable, pero se demuestra un receptor androgénico indemne, por lo que se supone que el defecto es post-receptor Déficit aislado de MIF o hernia uterina inguinal: son individuos con fenotipo masculino y correcto desarrollo puberal que clínicamente se caracterizan por las hernias inguinales, por presentar un desarrollo variable de estructuras derivadas de los conductos de Müller contenidas en un saco herniario inguinal junto a los testículos no descendidos. En algunos casos existe esterilidad. El tratamiento es la extirpación quirúrgica de las estructuras anómalas. Consejo genético El consejo genético en el caso de los estados intersexuales es complejo, puesto que en la mayoría de casos la aparición es de novo y, además, en algunos de ellos no se conoce actualmente la etiología. [ 193 ]

12 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Ante un neonato con ambigüedad genital, el diagnóstico a priori es la hiperplasia suprarrenal congénita, mientras no se demuestre lo contrario, ya que ésta puede tener alteraciones orgánicas asociadas peligrosas. En el momento de la evaluación se debe realizar una anamnesis cuidadosa, sobre todo en lo referente en la historia familiar, ya que nos podría ayudar a conocer el modo de transmisión, y una exploración física detallada, pues la ambigüedad sexual podría ser un componente más de una enfermedad sindrómica. En muchas ocasiones, no es fácil la interpretación genética, pues incluso cuando la alteración anatómica es evidente, puede asociarse a un cariotipo normal o encontrarnos ante una alteración citogenética. Los patrones de herencia que podemos encontrar son los siguientes: - Herencia autosómica recesiva: varios sujetos afectos en la misma familia, a veces en asocia-herencia recesiva ligada al cromosoma X: sospecharemos este tipo de herencia cuando encontremos en la misma familia varios sujetos con cariotipo XY y genitales ambiguos. Los ejemplos clásicos son los síndromes de insensibilidad a los andrógenos. - Heterogeneidad: en algunos casos es de aparición esporádica, aunque en otros casos, evoca una herencia autosómica recesiva o incluso dominante. Como ejemplo podemos destacar el hermafroditismo verdadero. Normalmente el motivo de consulta será la evaluación del riesgo de recurrencia en posteriores embarazos. Más rara será la consulta acerca de la posibilidad de tener hijos afectos, puesto que la mayoría de los casos son estériles. Riesgo de recurrencia en los hermanos de sujetos afectos: es del 25% sea cual sea el sexo en herencias autosómicas recesivas y del 50% entre los varones en las afectaciones recesivas ligadas al X. Cuando se trata de un primer caso en la familia, puede darse el caso de que la madre sea heterocigota para el gen o tratarse de un caso esporádico. Riesgo de recurrencia en la descendencia de los sujetos afectos: en los casos en los que la fertilidad está conservada, la posibilidad de tener un hijo afecto es baja, aunque ésta aumenta si existe consanguinidad. Diagnóstico prenatal El diagnóstico prenatal se recurre habitualmente cuando ya existe algún caso de un niño afecto en la familia. Es indispensable la determinación del sexo genético por estudio citogenético. La posibilidad de diagnóstico precoz del sexo a partir del análisis de ADN, obtenido de vellosidades coriales o mediante amniocentesis es particularmente interesante aquí. Los déficits enzimáticos en la hiperplasia suprarrenal congénita que ocasionan problemas fetales y maternos durante el embarazo son los descritos a continuación, el resto se asocian a esterilidad. - Hiperplasia suprarrenal congénita debida a déficit de 21-hidroxilasa: es una enfermedad autosómica recesiva que se produce por defectos en el gen que codifica la enzima p450c21 (CYP21B), localizado en brazo corto del cromosoma 6 y está asociado al locus HLA. - Hiperplasia suprarrenal congénita debida a déficit de 11-hidroxilasa: los genes para la enzima p450c11 están localizados en el brazo largo del cromosoma 8 y, por lo tanto, no se hallan ligados al HLA. - Hiperplasia suprarrenal congénita debida a déficit de 3-beta-HSD: el gen que codifica esta alteración está localizado en el cromosoma 1. No es un enzima p450 y no está tampoco ligado al HLA. En estas entidades, así como en el síndrome de insensibilidad a la testosterona, el déficit de 5-alfa-reductasa y las cromosomopatías el diagnóstico genético molecular es fundamental, habiéndose quedado otras técnicas obsoletas. Para otras etiologías de ambigüedad sexual no hay diagnóstico prenatal posible. Se puede plantear intentar poner en evidencia discordancias entre el sexo cromosómico y el fenotipo mediante estudio ecográfico de los genitales externos, aunque es dificultoso y no debería considerarse un diagnóstico de certeza. Tratamiento A pesar de haber ido desarrollando el tratamiento para cada identidad por separado, hay una serie de consideraciones generales que son válidas para la mayor parte de los estados intersexuales. La actitud en estos casos debe ser muy personalizada, teniendo en cuenta el grado de diferenciación masculina que se ha producido, la edad en el momento del diagnóstico y la integración del paciente con el sexo social que se le haya atribuido. De ahí la importancia de realizar dicho diagnóstico lo más precozmente posible, a fin de instaurar el tratamiento corrector en función siempre el sexo asumido, y potenciarlo, para no producir mayores trastornos de personalidad. Como normas generales, debemos señalar que todo testículo disgenético o localizado intraabdominalmente debería ser extirpado a causa del riesgo de malignización. [ 194 ]

13 ESTADOS INTERSEXUALES I Tener en cuenta que la reconstrucción plástica del aparato genital externo es más sencilla y factible cuando se pretende feminizar unas estructuras masculinizadas que en caso contrario. La información al paciente y a sus familiares debe ser transmitida de manera inteligible, y en algunas ocasiones será aconsejable acompañarla de alguna técnica de apoyo psicológico. Lecturas recomendadas - Botella Lluisa J, Fernández de Molina A. Ediciones Díaz de Santos. La evolución de la sexualidad y los estados intersexuales González-Merlo J, González Bosquet J, González Bosquet E. Masson. Estados intersexuales. Ginecología 8ª edición James E Griffin, MD; Jean D Wilson MD. Normal sexual differentiation Martínez-Mora J. Doyma. Texbook Intersexual states, disorders of Sex Differentation McClamrock, H. Diagnosis and management of gestacional hyperandrogenism. UpToDate, May McClamrock, H. Adashi, HD. Gestational hyperandrogenism. Fertil Steril. 57: Merke D. Diagnosis of classic adrenal hyperplasia due to CYP21A2 (21-hydroxylase) deficiency. UpToDate, May Merke D. Genetics and clinical presentation of classic congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 (21-hydroxylase) deficiency. UpToDate, May Merke D. Treatment of classic congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 (21-hydroxylase) deficiency in infants and children. UpToDate, May Nieman L. Congenital adrenal hyperplasia due to CYP11B1 (11-beta-hydrxylase) deficiency. UpToDate, May Nieman L. Uncommon causes of congenital adrenal hyperplasia. UpToDate, May Pralong F, Crowley W. Congenital gonadotropin-releasing hormone deficiency (idiopathic hypogonadotropic hypogonadism). UpToDate May Speroff L, M.A. Fritz. Lippincott Williams & Wilkins. Desarrollo sexual normal y anormal. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad Vanrell J.A., Iglesias X, Cabero Ll. Masson-Salvat Medicina. Estados intersexuales. Manual de Obstetricia y Ginecología para pregraduados [ 195 ]